Le carisbamate est la 1ère molécule à avoir un effet modificateur de l’épileptogenèse, dont environ 50% des animaux traités développent des crises d’absence, au lieu des crises limbiques normalement observées dans le modèle de la pilocarpine. Le principal objectif de cette thèse a été celui d’étudier les altérations qui se produisent par le traitement par le carisbamate. Pour cela nous avons effectué une cartographie de l’activité cérébrale, avec un immunomarquage de la protéine c-Fos, et nous avons vérifié les concentrations des monoamines et acides aminés dans l’hippocampe, le thalamus et dans le cortex piriforme par HPLC, 4h après le début du status epilepticus (SE). Enfin, nous avons vérifié le profil d’expression protéique dans l’hippocampe, 2 mois après le SE par électrophorèse bidimensionnelle.Les résultats indiquent que le carisbamate augmente l’activité des noyaux MD et LD du thalamus. Les résultats suggèrent aussi que la dopamine, la noradrenaline, le GABA et la sérotonine peuvent participer à la significative neuroprotection et à l’effet modificateur de l’épileptogenèse du carisbamate. L’étude de protéomique suggère également une réduction globale du métabolisme énergétique cellulaire chez les rats traité par le carisbamate qui développent des crises d’absence. / The carisbamate is the 1st molecule showing an epileptogenesis modifying effect, that about 50% of treated animals develops absence instead limbic seizures, commonly seen in the pilocarpine model. The aim of this thesis was to study the changes that follows carisbamate treatment. Therefore, we made a brain activity cartography, by labelling c-Fos protein, and we quantified the concentrations of amino acids and monoamines in hippocampus, thalamus and piriform cortex, 4h after the status epilepticus (SE). Moreover, we studied the protein expression profile in the hippocampus, 2 month after SE, by two-dimensional electrophoresis.The results points towards an increased activity of MD and LD thalamic nuclei in carisbamate treated rats. Furthermore, dopamine, noradrenaline, GABA and serotonin appears to play a role in neuroprotection and in the epileptogenesis modifying effect of carisbamate. The proteomic study revealed a global reduction of cellular energetic metabolism of carisbamate treated rats that develops absence seizures.

Ce travail de thèse explore la mémoire de stimuli émotionnels au cours de quatre études en adoptant une approche pluridisciplinaire chez l’enfant sain et consécutivement à une chirurgie de l’épilepsie du lobe temporal (ELT). Nos objectifs étaient (1) de comparer l’influence des émotions sur la mémoire verbale et non verbale au cours du développement sain et en cas d’ELT, (2) de décrire les bases cérébrales des processus de la mémoire de visages exprimant la peur au cours du développement au moyen de l’IRMf, (3) de s’intéresser à l'impact de l’ELT droit sur ce réseau (4) d’illustrer l’impact d’une chirurgie de l’ELT droite sur la mémoire émotionnelle et les caractéristiques cognitivo-émotionnelles en phase pré- puis post-opératoire. Nos résultats montrent que La reconnaissance mnésique de stimuli émotionnels est perturbée chez les jeunes patients présentant un dysfonctionnement du LTM, sauf pour les visages exprimant la peur. Chez les sujets sains, l’activation de l’amygdale basolatérale qui se met en place au moment de l’adolescence, serait notamment la signature cérébrale du phénomène de modulation émotionnelle des souvenirs associée à la recollection, et la maturation fonctionnelle des structures de la mémoire au sein du lobe temporal médian (LTM) suivrait un gradient caudo-rostral. Des capacités de réorganisation controlatérale sont néanmoins observées chez les patients avec ELT droite, au niveau de l’amygdale et des structures mnésiques du LTM, avec une sur-compensation au niveau du cortex parahippocampique. Ces adaptations permettraient de soutenir la mémoire de visage exprimant la peur sur la base d’un sentiment de familiarité, notamment après le contrôle des crises. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence des résultats novateurs à propos de l’implication du LTM du développement du lien entre mémoire et émotion. / In this multidisciplinary work, four studies were conducted to examine the memory for emotional stimuli in healthy children and post-surgery for temporal lobe epilepsy (TLE). The aims were (1) to compare emotional influences on memory for faces and words in healthy and TLE children, (2) to explore age-related neural networks of fear faces memory with fMRI, (3) to elicit the effect of childhood right-TLE on these developing networks and (4) to illustrate the impact of right-TLE surgery on emotional memory and cognitive-emotional features in a pre- vs. post-surgery case study. Our results show that patients suffering from a MTL dysfunction are impaired in emotional memory, except for fear faces. In heathly participants, emotional modulation of recollected memories is associated with an activation of basolateral amygdala in adolescents and that functional maturation through the mesial temporal lobe (MTL) is characterized by a caudo-rostral gradient. In right-TLE patients, controlateral recovery abilities are nonetheless observed, in amygdala and memory structures in MTL, with an over-activation in parahippocampal cortex. This reorganization would allow sustaining memory for fear faces supported with familiarity process. This thesis highlights new results about MTL involvement in memory-emotions interactions during development.

Chez les patients souffrants d’épilepsie du lobe temporal (ELT), des troubles cognitifs sont fréquemment décrits. Toutefois, certaines capacités cognitives restent à ce jour peu explorées dans le domaine de la recherche en épileptologie et non évaluées en pratique clinique, telles que les capacités de cognition sociale. Pourtant, des difficultés psychosociales et psychocomportementales ainsi qu’une altération de la qualité de vie (notamment dans sa dimension sociale) sont relevées chez les patients ELT et elles pourraient être en relation avec des perturbations de la cognition sociale. Par ailleurs, les anomalies cérébrales retrouvées chez ces patients, situées à proximité mais également plus à distance du foyer épileptique, comprenent des structures sous-tendant les capacités de cognition sociale. Dans ce contexte, l’objectif général de cette thèse était la caractérisation des capacités de cognition sociale des patients ELT d’un point de vue comportemental et en neuroimagerie. Les études comportementales menées ont permis de préciser l’impact d’une ELT unilatérale sur les capacités de cognition sociale. Il est notamment mis en évidence chez les patients ELT : (i) des troubles de reconnaissance émotionnelle en modalité visuelle et auditive associés à la présence de biais émotionnels, (ii) une modification de l’expérience émotionnelle, et (iii) des déficits de théorie de l’esprit (TdE) plus particulièrement prononcés sur le versant affectif de cette capacité. Certaines caractéristiques cliniques (âge de début, durée, latéralité de l’épilepsie, présence d’une sclérose hippocampique) peuvent moduler la sévérité de ces troubles. Par ailleurs, ces troubles sont associés à certaines perturbations psychocomportementales (anhédonie, apathie, modifications de l’affectivité et de l’empathie) et à une altération de la qualité de vie des patients. Sur base de ces études comportementales, nous avons identifié que les troubles de TdE apparaissent fréquents, affectant plus de 80% des patients ELT. Une étude en neuroimagerie fonctionnelle et l’analyse de données d’imagerie structurelle préliminaires ont permis de préciser l’impact d’une ELT sur le réseau cérébral sous-tendant les capacités de TdE. Nous relevons notamment que chez les patients ELT mésial avec sclérose hippocampique, les troubles de TdE semblent liées à des anomalies cérébrales situées principalement à distance du foyer épileptique, dépendantes de la latéralité de l’ELT et modulées par l’âge de début et la durée de l’épilepsie. En conclusion, dans une perspective de compréhension et de prise en charge globale des patients ELT, il convient de ne pas négliger l’étude des troubles de cognition sociale chez ces patients, et leur évaluation en pratique clinique devrait être plus systématique. / In patients suffering from temporal lobe epilepsy (TLE), cognitive disorders are frequently described. However, until now some cognitive capacities remain poorly explored in the field of epileptology research and not evaluated in clinical practice, such as social cognition capacities. However, psychosocial and psychobehavioral difficulties and an impaired quality of life (particularly in its social dimension) are raised in TLE patients and could be related to social cognition disorders. Furthermore, the cerebral abnormalities found in TLE patients, located close to the epileptic focus and also in more distant regions, include structures that support social cognition capacities. In this context, the general objective of this thesis was the characterization of social cognition capacities in TLE patients from a behavioral and neuroimaging point of view. Behavioral studies have allowed to specify the impact of unilateral TLE on social cognition capacities. It is notably identified in TLE patients: (i) emotion recognition disorders in both visual and auditory modality associated with emotional biases, (ii) changes in emotional experience, and (iii) theory of mind (ToM) disorders especially affecting the affective dimension of this capacity. Some clinical characteristics (age at onset, duration, laterality of epilepsy and presence of hippocampal sclerosis) can modulate the severity of these disorders. Furthermore, these disorders are associated with several psychobehavioral disorders (anhedonia, apathy, modified affectivity and empathy) and a worse quality of life for patients. On the basis of behavioral studies, it is identified that ToM impairments appear common, affecting more than 80% of TLE patients. A functional neuroimaging study and preliminary structural imaging data analysis have allowed to specify the TLE impact on the cerebral network underlying the ToM capacities. It is notably identified that in mesial TLE patients with hippocampal sclerosis, ToM disorders mainly reflect cerebral abnormalities located in distant cerebral regions from the epileptic focus, dependent of the laterality of epilepsy and modulated by the age at onset and the duration of epilepsy. In conclusion, in order to improve the understanding and the overall care of TLE patients, the investigation of social cognition disorders in these patients should not be neglected, and their assessment in clinical practice should be more regular.

L’objectif général de ce travail de thèse a été de caractériser in vivo, chez l’Homme, les réorganisations mnésiques retrouvées dans l’épilepsie temporo-mésiale pharmaco-résistante.Nous nous sommes appuyés sur une approche multimodale d’imagerie combinant étude de la connectivité et des réseaux d’activations mnésiques en IRMf, et étude de la consommation métabolique régionale inter-critique de glucose en TEP. Il s’agissait, notamment, de mieux comprendre la relative préservation mnésique retrouvée chez certains de ces patients, malgré l’implication du cortex temporal interne au sein de leurs réseaux épileptiques.Nos résultats, obtenus pour l’encodage d’items uniques non matériel-spécifiques, apportent des connaissances nouvelles sur l’adaptation fonctionnelle des réseaux cognitifs au sein et en dehors de la zone épileptogène, expliquant les différences de performance mnésique en reconnaissance, et leur lien possible avec les réseaux épileptiques.Ces travaux suggèrent, notamment, l’existence de ressources fonctionnelles additionnelles efficaces, à la fois locales et à distance, impliquant la voie visuelle ventrale bilatérale. Ces processus de compensation pourraient être conditionnés par les caractéristiques propres de l’atteinte primitive, et en particulier une implication différente des structures temporales internes au sein de la zone épileptogène. L’altération fonctionnelle de ce système perceptivo-mnésique pourrait induire une réorganisation inefficace plus large, sollicitant l’activation alternative des réseaux de l’attention, au niveau des régions fronto-cingulaires et pariétales. / The overall objective of this thesis was to characterize in vivo the human memory reorganization observed in medial temporal lobe epilepsy, in particular for recognition memory.We conducted a multimodal neuroimaging approach, combining the study of connectivity and memory activation networks with fMRI, and the study of inter-ictal cerebral metabolic rate of glucose with PET. We aimed to better understand the relative preservation of memory found in some patients, despite the involvement of the medial temporal lobe within their epileptic networks. Our findings, obtained for the encoding of non material-specific single items, provide new insights into the functional adaptation of cognitive networks, within and outside the epileptogenic zone, and help to explain the differences in recognition performance, and their possible relationship with epileptic networks. These studies suggest, in particular, the existence of local and remote compensatory mechanisms which are functionally effective and involve the ventral visual stream bilaterally. These could be influenced by the exact involvement of medial temporal structures within the epileptogenic zone. The impairment of this perceptive-memory system may lead to a more large-scale reorganization with the alternative activation of an inefficient network of attention-related areas involving fronto-cingulate and parietal cortices.

L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est une pathologie neurologique sévère dont le fort taux de pharmacorésistance nécessite de nouveaux traitements. Le modèle lithium-pilocarpine modélise les caractéristiques et le développement de l’ELT. L’administration du carisbamate au début de l’épileptogenèse empêche l’apparition de l’ELT dans une sous-population de rats et la remplace par une épilepsie de type absence (ETA). L’évaluation cognitive effectuée durant la phase chronique a permis de distinguer les deux sous-populations : le groupe épilepsie de type absence ne développe pas le déficit cognitif sévère observé dans le modèle lithium pilocarpine. La spectroscopie du 13C n’a pas révélé de différence métabolique majeure entre les deux sous populations traitées, qu’elles développent une ELT ou une ETA. Ce travail souligne que l’administration précoce de carisbamate peut transformer l’ELT en une épilepsie moins sévère et fortement améliorer les comorbidités cognitives qui accompagnent l’ELT. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is a severe neurological disease with a high refractory rate, which requires new treatments. The lithium-pilocarpine model allows reproducing human TLE features and development. Carisbamate administration at epileptogenesis onset prevents TLE incidence in a rats’ subpopulation, which is substituted by absence-like epilepsy (ALE). Behavioral and cognitive assessment performed during chronic period allowed differentiating the two subpopulations: ALE group did not develop the severe cognitive impairment shown in the lithium-pilocarpine model. 13C spectroscopy did not show major metabolism difference between the two treated subpopulations, whatever they develop TLE or ALE. This work demonstrates that early carisbamate administration can induce a shift from TLE in a less severe epilepsy form, and can strikingly improve TLE-related cognitive comorbidities.

L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d’épilepsie partielle la plus fréquente chez l’adulte. Elle se caractérise par une période de latence pendant laquelle l’ELT se met en place. Cette période est appelée épileptogenèse. L’épileptogenèse reste une période inaccessible chez l’Homme. Cependant, les modèles animaux présentent l’avantage de pouvoir l’étudier, dans le but de prévenir l’ELT. Ainsi, mon travail de thèse a consisté à mettre en évidence des marqueurs prédictifs de l’épileptogenèse, sur le plan cognitif et électrophysiologique in vivo, à partir du modèle pilocarpine. Les résultats ont montré que dès le stade précoce de l’épileptogenèse, des déficits de mémoire spatiale corrélaient avec une diminution de la puissance des oscillations thêta chez les animaux pilocarpine, sans modification jusqu’au stade chronique. Au même stade, une diminution de la puissance et de la fréquence des oscillations thêta lors du comportement d’exploration a été observée. L’activité interictale, activité paroxystique présente chez les patients entre leurs crises et caractéristique du stade épileptogène dans les modèles animaux, ne corrèle pas directement avec les déficits cognitifs mais diminue la puissance des oscillations thêta dans l’onde après la pointe au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, ce qui suggère une importante modification du réseau avant le stade chronique. On a également décrit deux types d’activité interictale dont les propriétés (amplitude, nombre) et la dynamique au cours du temps sont modifiées juste avant la première crise spontanée, ce qui pourrait constituer, comme les déficits spatiaux et l’altération du rythme thêta, un marqueur prédictif de l’épileptogenèse. De plus, une augmentation du couplage entre l’hippocampe et le CE est observée au cours de l’épileptogenèse mais plus au stade chronique, alors qu’une modification du flux de l’information entre ces deux structures au stade épileptogène précoce persiste jusqu’au stade chronique, indépendamment de la présence ou non d’activité interictale. Ces résultats mettent en évidence la construction d’un réseau épileptogène, un changement majeur du réseau avant la première crise spontanée, et des marqueurs qui pourraient être prédictifs de l’épileptogenèse. L’ELT, les oscillations et les fonctions cognitives faisant intervenir des propriétés de réseau, tels les processus de synchronisation, l’enregistrement de 15 structures au sein du lobe temporal a montré, à partir du modèle pilocarpine, un réseau doté de caractéristiques plus « small-world » (SW) qui tendrait à se synchroniser plus localement, avec une perte des connexions longue distance. Ces résultats pourraient expliquer les altérations de réseau observées précédemment au cours de l’épileptogenèse. L’analyse SW et de cohérence, à l’échelle de ce réseau de structures, lors de différents états (comportementaux, processus cognitifs), mettent en évidence des changements de la dynamique lors de ces états, en conditions normales et pathologiques. Toutes ces modifications de réseau doivent être sûrement recrutées dans la mise en place d’un cerveau épileptique et des altérations cognitives associées. / Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common form of partial epilepsy in adults. TLE is characterized by a latent period during which TLE takes place. This period is called epileptogenesis. In TLE patients, epileptogenesis is unexplored. However, the use of animal models, like pilocarpine model, allows the study of epileptogenic processes, in order to try to prevent TLE. Thus, my PhD work tries to yield some predictive markers of epileptogenesis, in the pilocarpine model. We studied cognitive and electrophysiological in vivo alterations in this model. We showed that there are early and persistent spatial deficits that correlate with a decrease of the power of theta oscillations, i.e. during the early stage of epileptogenesis and the chronic stage. At the same time, there is also a decrease of power and frequency of theta rhythm during exploratory behaviors. Interictal-like activity (ILA) is a pathological activity present during epileptogenesis in experimental models. ILA does not correlate with cognitive deficits, but decreases theta power after the spike, i.e. in its wave, during epileptogenesis but not during the chronic stage anymore. This suggests an important network alteration before the chronic stage. Indeed, we described two types of ILA, whose properties (number, amplitude) and dynamics evolved during epileptogenesis with a major switch just before the first spontaneous seizure. All together, these results may constitute, with spatial deficits and theta rhythm alterations, predictive markers of epileptogenesis. Moreover, we showed an increase in the coupling, ILA-dependent, between the hippocampus and the entorhinal cortex, during epileptogenesis but not during the chronic stage, whereas a reversal of the information flow between these two structures occurs at the early stage of epileptogenesis and persists without any modification till the chronic stage. These results suggest the build-up of an epileptogenic network, a major switch of network properties just before the first spontaneous seizure, and some markers that could be predictive of epileptogenesis. TLE, oscillations and cognition involved processes at the network level, in particular synchronization processes. These processes could be possible via oscillations, which allow information transfer between structures of the network, in order to provide behavioral and cognitive processing. Recordings performed in 15 different structures of the temporal lobe showed, in pilocarpine animals, a network with more “small-world” (SW) features, with a higher local clustering and a loss of long-range connections. These results could explain cognitive and oscillatory alterations observed previously during epileptogenesis. SW and coherence analysis, at the network level, between signals during different brain-states (behaviors and cognitive processes) showed changes in dynamics occurring during these states, in normal and epileptogenic conditions. All these modifications in network activities may be involved in the construction of an epileptic brain and in associated cognitive deficits.

Dans l'épilepsie du lobe temporal (ELT), l'hyperexcitabilité est attribuée à la mort neuronale, la gliose et la plasticité synaptique. Un remodelage vasculaire n'a jamais été recherché dans le tissu épileptique, bien que des données récentes suggèrent que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est épileptogène.<br />Nous avons observé dans l'hippocampe de patients atteints d'ELT réfractaire une dégradation de la BHE, une néo-vascularisation et la surexpression du vascular endothelial growth factor (VEGF) et de son récepteur VEGFR-2. <br />Pour comprendre cette angiogenèse, nous avons modélisé l'épilepsie in vivo et in vitro chez le rat. In vivo, la néo-vascularisation, la surexpression de VEGF/VEGFR-2 et la rupture de BHE sont présentes dans un modèle avec lésions et gliose, mais transitoires dans un modèle non lésionnel. <br />In vitro, nous avons observé que des crises déclenchées sur des cultures organotypiques d'hippocampe (COHs) induisent une angiogenèse et une dégradation de BHE qui ne persiste qu'en présence de lésions.<br /> Nous avons étudié le rôle du VEGF in vitro, en le neutralisant ou en inhibant des voies de signalisation de VEGFR-2 dans les COHs, confirmant l'importance de PKC et src dans l'angiogenèse et la dégradation de la BHE. De plus, nous avons montré un déséquilibre des angiopoiétines en faveur d'Ang2 qui potentialise les effets du VEGF.<br />Chez l'homme et l'animal, la rupture de la BHE persiste dans les foyers chroniques entretenant l'induction des crises. En ciblant des facteurs angiogéniques pour réparer la BHE, nous espérons réduire l'épileptogenèse et donc proposer de nouvelles stratégies pour les épilepsies réfractaires.

Le but de ce travail de thèse a été de caractériser in vivo chez l’Homme, la connectivité cérébrale sur son versant fonctionnel, par le biais de deux techniques: la stéréoélectroencéphalographie (SEEG) et l’IRM fonctionnelle (IRMf) de repos. Ces travaux se sont intégrés dans le cadre du bilan préchirurgical des épilepsies du lobe temporal pharmacorésistantes, dont le but est de déterminer la zone épileptogène à réséquer pour traiter ces patients. Alors que plusieurs études en électrophysiologie ont montré que durant les crises, il existait une synchronisation anormalement élevée entre les structures impliquées dans les processus épileptogènes, aucune donnée de connectivité n’était disponible en période intercritique. Pourtant, la période intercritique est le siège d’anomalies interictales enregistrées en EEG, de profonds remaniements morphologiques, et est associée à des troubles cognitifs. Nous apportons avec ce travail, grâce au recueil et au traitement de signaux SEEG et IRMf enregistrés durant la période intercritique, de nouvelles connaissances i) sur l’organisation de la connectivité fonctionnelle basale (CFB) chez les sujets sains ; ii) sur les altérations de la CFB chez des groupes de patients mais également au niveau individuel ; iii) sur le rapport entre ces anomalies de CFB et les troubles cognitifs observés chez ces patients ; iv) enfin, sur les différences et les similitudes de la CFB évaluée par SEEG et IRMf chez les mêmes sujets, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans la compréhension des relations entre le signal BOLD et le signal EEG. / The aim of this thesis was to characterize the Human brain functional connectivity in vivo based on signals recorded using stereoelectroencephalography (SEEG) and resting-state functional MRI (fMRI). This work was conducted during the presurgical assessment of drug resistant temporal lobe epilepsy, which aims at determining the epileptogenic zone to be removed to treat these patients. While several electrophysiological studies have shown high synchronization between structures involved in the epileptogenic process during seizure, no similar connectivity data was available during inter-critical period. However, the interictal period is characterized by spikes recorded on EEG, morphological alterations and cognitive impairment. By analyzing fMRI and SEEG signals recorded during the interictal period, this work provides new insights into, i) basal functional connectivity (BFC) organization in healthy subjects, ii) BFC alterations in patients groups but also at the individual level, iii) the relationship between these BFC abnormalities and cognitive impairment observed in these patients; iv) the differences and similarities of BFC evaluated by SEEG and fMRI in the same subjects, thus opening up new perspectives in better understanding of relationships between BOLD and SEEG signal coupling.

L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme la plus fréquente de l'épilepsie chez l'adulte. Elle se traduit par des crises spontanées et récurrentes, qui sont résistantes à tout traitement dans 90% des cas. Une agression initiale du cerveau (traumatisme crânien, méningite, convulsions fébriles etc.), est souvent à l'origine de la transformation d'un cerveau « sain » en cerveau épileptique. L'ensemble des processus responsables de cette transition s'appelle l'épileptogenèse. Pouvoir bloquer et/ou retarder l'épileptogenèse chez les patients à risque est une question de santé majeure. En plus des crises, l'ELT soulève d'autres questions. Elle est souvent associée à des déficits cognitifs, qui sont la conséquence de la réorganisation des circuits neuronaux. Ces déficits pourraient être traités de façon indépendante de l'épilepsie elle-même. Le projet de recherche de cette thèse s'inscrit dans ce cadre général. / Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common form of epilepsy in adults. It translates into spontaneous and recurrent seizures, which are resistant to any treatment in 90% of cases. An initial brain insult (head injury, meningitis, febrile seizures etc.), is often the cause of the transformation of a "healthy" brain into an epileptic one. The process responsible for this transition is called epileptogenesis. Blocking and/or delaying epileptogenesis in at-risk patients is a key issue for public health. In addition to the seizures, TLE raises other problems. It is often associated with cognitive deficits, which are the result of the reorganization of neuronal circuits. These deficits may be treated independently of epilepsy itself. The work presented here fits into this general framework.