Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein which stimulates the erythropoiesis (production of hemaceas) and is clinically used for the treatment of renal anemia. EPO formulations present usually elevated contamination by aluminum. Aluminum is known to participate in the pathogenesis of osteodystrophy and encephalopathy associated with chronic hemodialysis, and has been proposed to be involved in central nervous system degeneration diseases such as Alzheimer s diseases. In the present work, the presence of Al as contaminant in erythropoietin formulations consumed by chronic renal patients, was investigated by developing and optimizing a chromatographic method for separation and determination of proteins, with subsequent collection of fractions and measured of the Al present by graphite furnace atomic absorption spectrometry (GF AAS). As the commercialization of pharmaceutical forms of EPO are in glass containers with rubber cap (bottle, vial or syringe), it was investigated the ability of the constituents of EPO formulations (salts, amino acids, urea, and mannitol among others) to promote the extraction of aluminum present in both glass and rubber. The tests were performed considering the process of sterilization and the contact of the solutions during storage. The results demonstrated that the interaction of EPO with aluminum is higher than that of albumin (the other proteic constituent). Among the other constituents, citric acid and citrate presented the highest interaction. For each constituent there is probably a different mechanism for the release of aluminum from glass and rubber, but all constituent of EPO formulations interacted with glass and rubber packaging, leading to their contamination by aluminum. As the level of contamination by aluminum in commercial formulations of erythropoietin was determined, and it was observed that the lyophilized powder presented the lowest contamination by aluminum, this form must be the choice for renal patients, due to the susceptibility of these patients to aluminum toxicity. / A eritropoetina (EPO) é uma glicoproteína que estimula a eritropoiese (produção das hemáceas) e é usada clinicamente para o tratamento de anemias associadas à insuficiência renal crônica. Formulações de eritropoetina apresentam geralmente uma elevada contaminação por alumínio, que é um metal extremamente tóxico para pacientes com insuficiência renal. Este metal é relacionado a doenças neurológicas e ao comprometimento da estrutura óssea dos pacientes, podendo causar a morte se administrado cronicamente ou em concentrações elevadas aos pacientes. Alguns autores também relacionam o desenvolvimento de doenças degenerativas como a doença de Alzheimer com intoxicação por alumínio. A presença do alumínio em formulações farmacêuticas destinadas ao tratamento da insuficiência renal e nutrição parenteral é um problema sério devido a toxicidade do alumínio e ao contato direto com o sangue do paciente. Em nosso laboratório, nos dedicamos a estudar a origem do aluminio nestas soluções e de que modo ele interage com os seus constituintes. No presente trabalho, investigou-se a presença de Al como contaminante em formulações farmacêuticas de eritropoetina consumida por pacientes renais crônicos através do desenvolvimento e otimização de um método cromatográfico para separação e determinação de proteínas, com posterior coleta de frações e medidas do Al presente por espectrometria de absorção atômica com forno de grafite (GF AAS). Como as formas farmacêuticas de comercialização da EPO são em recipientes de vidro com tampa de borracha (frasco-ampola ou seringas), investigou-se a capacidade dos constituintes das formulações de EPO (sais, aminoácidos, uréia e manitol entre outros) em promover a extração do alumínio presente tanto no vidro quanto na borracha. Os ensaios foram realizados considerando o processo de esterilização e o contato das soluções durante o período de armazenamento. Os resultados encontrados demonstraram que a EPO apresenta maior interação com o alumínio que a albumina (o outro constituinte proteico das formulações). Entre os outros constituintes, o ácido cítrico e o citrato apresentaram a maior interação. Para cada constituinte há provavelmente um mecanismo diferenciado de liberação de Al do vidro e da borracha, porém todos os constituintes das formulações de EPO interagiram com o vidro e a borracha, levando a contaminação destas por alumínio. Como foi determinado o nível de contaminação por alumínio das formulações de eritropoetina comerciais, observou-se que a forma farmacêutica de pó liofilizado apresentou menor contaminação por alumínio devendo, portanto, ser a forma de escolha para os pacientes renais, tão sucetíveis a toxicidade do alumínio.

Submitted by Priscila Nascimento (pnascimento@icict.fiocruz.br) on 2012-11-14T17:12:41Z No. of bitstreams: 1 luciana-carreiras-norte.pdf: 1395438 bytes, checksum: 31a432f41d7dee6ad0313c1c37736102 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-11-14T17:12:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 luciana-carreiras-norte.pdf: 1395438 bytes, checksum: 31a432f41d7dee6ad0313c1c37736102 (MD5) Previous issue date: 2007 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Nesta avaliação, realizaram-se ensaios cromatográficos de purificação de eritropoetina humana recombinante, a partir do sobrenadante de cultura de células de mamíferos da linhagem CHO (células de ovário de hamster chinês), produtoras deste biofármaco. Compararam-se as membranas comerciais de troca iônica Sartobind (MA) Q e D, com o objetivo de avaliar a sua aplicabilidade a processos de purificação de EPO. Ambas as membranas apresentaram-se capazes de adsorver EPO nas condições avaliadas. EPO foi detectada nas amostrasde eluído de ambas as membranas, tendo-se verificado que o imunoensaio dotipo dot-blotfoi aquele que forneceu as informações mais conclusivas. Já nas análises de eletroforese, verificou-se um perfil difuso das bandas do eluído das membranas, o que foi creditado à heterogeneidade glicídica da EPO, como anteriormente demonstrado na literatura. / In the present work, the purification of recombinant human erythropoietin (rhEPO) from CHO (Chinese hamster ovary) cell culture supernatant was investigated using anion-exchange chromatography. Commercial membrane adsorbers (Sartobind D and Q) were compared, with the aim of evaluating their aplicability to EPO purification processes. Both membranes were able to adsorb EPO under the conditions evaluated in this work. EPO was detected in the eluate of both membranes. The immunoassay dot-blot was the most interesting analytical tool, giving the most conclusive results. Electrophoretic analyses showeda diffuse band, probably due to glycan heterogeneity in the EPO molecules, as previously reported in the literature.

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / Entre os objetivos da Política Nacional de Medicamentos constam o acesso e o financiamento dos denominados medicamentos de dispensação em caráter excepcional (MDCE). Estes, conhecidos por representarem um gasto governamental relativamente alto, se destinam ao tratamento de doenças em sua maioria, crônicas , que atingem uma pequena parcela da população. Para respaldar sua utilização promovendo adequada alocação dos recursos e o uso racional, o Ministério da Saúde publica protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT), cujo cumprimento é pré-requisito para o acesso dos pacientes a esses medicamentos pelo programa governamental. A adesão dos prescritores aos protocolos é fator imprescindível ao sucesso desta estratégia. O presente estudo busca verificar, mediante critérios objetivos, o grau de cumprimento pelos prescritores dos procedimentos-chave eleitos a partir do PDCT selecionado. Realizado estudo transversal descritivo com prontuário como fonte de dados e sua revisão como estratégia. Tratamento da anemia em pacientes portadores de Insuficiência Renal Crônica (IRC) com o medicamento eritropoetina humana recombinante (EPO) foi eleita como situação traçadora. Escolhidas três unidades de saúde, sendo critérios o número de pacientes acompanhados e a natureza da organização. No banco de dados da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro, destinado ao acompanhamento da dispensação dos MDCE identificou-se universo de 411 pacientes com CID principal registrado para autorização de dispensação N18.0 e N18.8, que retiraram o medicamento em algum momento entre janeiro de 2004 a dezembro de 2005. Elegidos procedimentos chave do fluxograma de tratamento do PCDT para a condição traçadora como critérios de verificação. Foram revisados prontuários de 202 pacientes renais crônicos que receberam o medicamento por um período de até dois anos de acompanhamento. Quanto ao grau de adesão ao PDCT, 38,1% foram classificados como adequados, 48,5% como regular, 10,4% como insuficiente e 3% como inadequado. Os critérios mais seguidos foram: critério de inclusão valor do hematócrito ou da hemoglobina, realização inicial de hemograma completo e de contagem de plaquetas e exame de monitorização desses últimos. Os menos seguidos foram: dose inicial e suspensão temporária. No geral, há uma boa adesão, porém essa pode ser melhorada. A análise de possíveis barreiras a adesão faz-se mister. / One of the National Medicines Policy goals is to guarantee the access and funding of the group of drugs called medicines of dispensation in exceptional character (MDEC). These expensive drugs are intended for the treatment of diseases - most of them, chronic - that affect a small portion of the population. In this way, they are know to represent high cost to the public service in Brazil. To support the appropriate allocation of resources and rational use, the Health Ministry develops and public the Clinical protocols and standard treatment guidelines (CPSTG) which is essential for the patient access to the governmental program. To perceive this benefits physicians adherence is necessary. The study aims to evaluate, by objective criteria, the degree of physicians’ adherence to CPSTG. A descriptive cross-sectional study was conducted, using medical records review. CPSTG for the treatment of anemia in chronic renal patients with recombinant human erythropoietin (EPO) was chose to evaluation the adherence. Three units of health were chosen to participate due to number of patients and nature of the organization. The population was picked out from the database of the Secretary of State of Health of Rio de Janeiro, which monitor the distribution of MDEC. The universe was 411 patients with principal ICD registered N18.0 and N18.8, which withdrew the drug at some time between January 2004 to December 2005. To verify the adherence to statements from CPSTG was elected key procedures from CPSTG the treatment of anemia in patients with Chronic Renal Failure (CRF) using EPO flowchart. 202 chronic renal patients medical records were reviewed who received the drug for up to two years of monitoring. The characteristics of patients in the study were similar to the patients described in the 2008 Brazilian Census of Dialysis. Among the comorbidities presented by patients, 76.24% had hypertension and 7.42% ischemic heart disease or congestive heart failure. Regarding adherence, 38.1% were classified as adequate, 48.5% regular, 10.4% insufficient and 3% as inadequate. The most followed criterias were: criterion for inclusion of the value of hematocrit or hemoglobin, achieving initial complete blood platelet count monitoring and examination of these latter. The least followed were: initial dose and temporary. It follows that a good adherence was obtained from the study, but this can be improved. It is indispensable the analysis of possible barriers to adherence.

O estudo teve como objetivo avaliar a razão de custo-efetividade, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde SUS, do tratamento da anemia de pacientes em Terapia Renal Substitutiva. Duas alternativas foram comparadas: um novo medicamento recentemente registrado no Brasil, o Ativador Contínuo de Receptor de Eritropoetina (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), CERA, e outro, atualmente disponível no sistema de saúde brasileiro, a Eritropoetina Recombinante Humana - Epo-rHu. Métodos: Um modelo de Markov simulou o curso de uma coorte de pacientes em Terapia Renal Substitutiva tratados com CERA e Epo-rHu por quatro anos. A qualidade de vida associada ao uso dos medicamentos foi estimada de forma indireta, por meio de entrevista qualificada com os profissionais cuidadores, previamente submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foi realizada análise de sensibilidade no modelo proposto através da variação dos parâmetros: dose dos medicamentos, custo das estratégias, taxa de desconto e efetividade utilizados para sua construção. Resultados: A média da qualidade de vida atribuída aos pacientes tratados foi 6,3 para a Epo-rHu, 7,8 para o CERA e 9,3 para os pacientes transplantados. O modelo demonstrou que a estratégia mais custo-efetiva é a terapêutica com a Epo-rHu, com um custo por QALY de R$ 21.052,00. O custo incremental por QALY ganho associado ao CERA foi de R$ 72.974,00. Conclusão: A utilização mensal do medicamento CERA está associada à maior qualidade de vida quando comparada a Epo-rHu. No entanto, a terapia com o novo medicamento não se mostrou mais custo-efetiva frente ao tratamento com Epo-rHu / This study sought to determine the cost-effectiveness of anemia treatment in dialysis patients for Brazilian Public Health System. Two alternatives were compared: a new drug, the Continuous Erythropoietin Receptor Activator, CERA, recently registred in Brazil, and another one, provided nowadays by the National Health System, Epo-rHu (Recombinant Human Eythropoietin). Methods: A Markov cohort of dialysis patients treated with CERA and Epo-rHu for four years was used to perform the base case analysis. The model outputs were QALYs and costs. The quality of life associated with each drug was measured by interviews applied to health care professionals. These interviews were previously submitted and approved by the local ethics committee. A sensitivity analysis was applied to the model to test it, varying the values of drugs dosage, costs, discount rate and effectiveness. Results: The average quality of life assigned by health care professionals to the patients treated with Epo-rHu, CERA and to kidney transplant receptors were respectively 6,3, 7,8 and 9,3. The model showed that Epo-rHu treatment was more cost-effective than CERA treatment. The cost-effectiveness ratio of Epo-rHu therapy was R$ 21.052,00. In addition, the cost per QALY gained of CERA therapy was R$ 72.974,00. Conclusion: Anemia treatment with CERA is associated with improvement in quality of life compared to Epo-rHu therapy. However, the new drug is not more cost-effective than the drug provided by the Brazilian Public Health System

O estudo teve como objetivo avaliar a razão de custo-efetividade, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde SUS, do tratamento da anemia de pacientes em Terapia Renal Substitutiva. Duas alternativas foram comparadas: um novo medicamento recentemente registrado no Brasil, o Ativador Contínuo de Receptor de Eritropoetina (Continuous Erythropoietin Receptor Activator), CERA, e outro, atualmente disponível no sistema de saúde brasileiro, a Eritropoetina Recombinante Humana - Epo-rHu. Métodos: Um modelo de Markov simulou o curso de uma coorte de pacientes em Terapia Renal Substitutiva tratados com CERA e Epo-rHu por quatro anos. A qualidade de vida associada ao uso dos medicamentos foi estimada de forma indireta, por meio de entrevista qualificada com os profissionais cuidadores, previamente submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa local. Foi realizada análise de sensibilidade no modelo proposto através da variação dos parâmetros: dose dos medicamentos, custo das estratégias, taxa de desconto e efetividade utilizados para sua construção. Resultados: A média da qualidade de vida atribuída aos pacientes tratados foi 6,3 para a Epo-rHu, 7,8 para o CERA e 9,3 para os pacientes transplantados. O modelo demonstrou que a estratégia mais custo-efetiva é a terapêutica com a Epo-rHu, com um custo por QALY de R$ 21.052,00. O custo incremental por QALY ganho associado ao CERA foi de R$ 72.974,00. Conclusão: A utilização mensal do medicamento CERA está associada à maior qualidade de vida quando comparada a Epo-rHu. No entanto, a terapia com o novo medicamento não se mostrou mais custo-efetiva frente ao tratamento com Epo-rHu / This study sought to determine the cost-effectiveness of anemia treatment in dialysis patients for Brazilian Public Health System. Two alternatives were compared: a new drug, the Continuous Erythropoietin Receptor Activator, CERA, recently registred in Brazil, and another one, provided nowadays by the National Health System, Epo-rHu (Recombinant Human Eythropoietin). Methods: A Markov cohort of dialysis patients treated with CERA and Epo-rHu for four years was used to perform the base case analysis. The model outputs were QALYs and costs. The quality of life associated with each drug was measured by interviews applied to health care professionals. These interviews were previously submitted and approved by the local ethics committee. A sensitivity analysis was applied to the model to test it, varying the values of drugs dosage, costs, discount rate and effectiveness. Results: The average quality of life assigned by health care professionals to the patients treated with Epo-rHu, CERA and to kidney transplant receptors were respectively 6,3, 7,8 and 9,3. The model showed that Epo-rHu treatment was more cost-effective than CERA treatment. The cost-effectiveness ratio of Epo-rHu therapy was R$ 21.052,00. In addition, the cost per QALY gained of CERA therapy was R$ 72.974,00. Conclusion: Anemia treatment with CERA is associated with improvement in quality of life compared to Epo-rHu therapy. However, the new drug is not more cost-effective than the drug provided by the Brazilian Public Health System