Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) stellt die häufigste erbliche periphere Polyneuropathie des Menschen dar. Betroffene leiden unter einer symmetrischen distal ausgeprägten Muskelatrophie, die mit motorischen und sensorischen Defiziten einhergeht. Bis heute existieren keine kurativen Therapieoptionen. Das liegt unter anderem daran, dass die Pathomechanismen der CMT und vor allem die Reaktion der Schwannzellen in chronischen Neuropathien noch nicht ausreichend verstanden sind. In einem Mausmodell der CMT1A, der häufigsten Subform der CMT, konnte gezeigt werden, dass die Ablation des Myelindicke-regulierenden Wachstumsfaktors Neuregulin 1 (Nrg1) eine Verbesserung der typischen Krankheitsmerkmale hervorruft. Dies zeigt, dass es in der CMT1A einen Zusammenhang zwischen der übermäßigen Expression des gialen Nrg1 und der pathologischen Schwannzell-Reaktion gibt. Die CMT1B ist der dritthäufigste CMT-Subtyp, welcher durch Mutationen im MPZ (Myelin Protein Zero) - Gen verursacht wird. Um zu untersuchen, ob ein Knockout von glialem Nrg1 auch in der CMT1B Erkrankung zu einer Verbesserung der Symptomatik führt, wurden in dieser Arbeit der Phänotyp, die Histopathologie und die Genexpression auf mRNA-Ebene in einem CMT1B Mausmodell analysiert: Nach Ablation von glialem Nrg1 zeigten die Versuchstiere eine herabgesetzte motorische Leistung im Griffstärke- und Rotarod-Test. Passend dazu ergab sich eine Verlängerung der M- und F-Wellendauer in den elektrophysiologischen Untersuchungen sowie eine erhöhte Anzahl a- und demyelinisierter Axone in den histologischen Untersuchungen. Interessanterweise war die Zahl der Schwannzellen und Zwiebelschalenformationen nach Ablation von glialem Nrg1 trotz Verschlechterung des Phänotyps stark rückgängig. Dies lässt den Schluss zu, dass diese für die CMT typischen histopathologischen Merkmale in der CMT1B – im Gegensatz zur CMT1A – nur eine geringe Rolle für die Krankheitsausprägung und -progression spielen. Vielmehr scheinen in der CMT1B Erkrankung de- und remyelinsierende Prozesse im Vordergrund zu stehen. Die Beobachtung, dass die Ablation der glialen Neuregulin 1 Signalwirkung die Anzahl der a- und demyelinsierten Axone signifikant erhöht, lässt die Vermutung zu, dass gliales Neuregulin 1 für die Remyelinisierung von Axonen in der CMT1B Erkrankung essentiell ist. Die Ergebnisse legen zudem nahe, dass Remyelinisierungsprozesse in chronischen Neuropathien einen wesentlichen Einfluss auf die Krankheitsausprägung und den klinischen Phänotyp haben. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass therapeutische Ansätze, die die Remyelinisierung fördern nicht nur im ZNS, sondern grundsätzlich auch im PNS erfolgreich sein könnten. Im Vergleich zu demyelinsierenden Erkrankungen des ZNS wird dem Prozess der Remyelinisierung in peripheren Neuropathien bis dato jedoch kaum Beachtung geschenkt. Des Weiteren wurden die Histopathologie und die Genexpression im longitudinalen Verlauf untersucht. Die proximal gelegenen Nerven, insbesondere die Vorderwurzeln, sind sowohl histopathologisch als auch auf Ebene der Schwannzell-Transdifferenzierungsfaktoren deutlich stärker betroffen als die distal gelegenen Nerven. Diesem Phänomen könnten unterschiedliche Ursachen zu Grunde liegen: Vorstellbar wäre eine Heterogenität in der Schwannzellpopulation entlang der peripheren Nerven, deren Folge verschiedene molekulare Charakteristika sowie eine divergierende Vulnerabilität für bestimmte pathologische und genetische Veränderungen sein könnte. Eine derartige Heterogenität könnte in der Entwicklung der Schwannzellen begründet sein. So entwickeln sich zwar alle Schwannzellvorläufer aus Zellen der Neuralleiste, die Schwannzellen der spinalen Nervenwurzeln entstammen jedoch speziellen Derivaten der Neuralleistenzellen, den sogenannten Boundary-Cap-Zellen. Neben unterschiedlichen Schwannzellpopulationen im proximalen und distalen Nerv - also primär intrinsischen Faktoren - könnte auch die Interaktion der Gliazellen mit anderen zellulären Komponenten im peripheren Nerv für den beobachteten Gradienten in der histologischen Krankheitsausprägung verantwortlich sein. Interessant erscheint hier insbesondere die Rolle der Axon-Glia-Interaktion und die Funktion axonaler Signale für die Integrität und Vulnerabilität der Schwannzelle. Zusammenfassend scheint es sehr vielversprechend die beobachteten Unterschiede im longitudinalen Verlauf weiter zu untersuchen, um die Pathogenese der CMT besser zu verstehen und somit die Grundlage für die Entwicklung suffizienter Therapieansätze zu schaffen.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis I 1. Einführung 1 1.1 Das Nervensystem 1 1.2 Schwannzell-Entwicklung und Myelinisierung 3 1.3 Neuregulin 1 6 1.4 Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 9 1.4.1 Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 1B 13 1.4.2 Verbesserung der klinischen und histopathologischen Erkrankungssymptomatik im CMT1A Tiermodell nach Ablation von Nrg1 in Schwannzellen 15 2. Aufgabenstellung 17 3. Material und Methoden 18 3.1 Material 18 3.1.1 Chemikalien und Reagenzien 18 3.1.2 Verbrauchsmaterialien 19 3.1.3 Enzyme, Nukleinsäuren und Reaktionssysteme (Kits) 20 3.1.4 Puffer und Lösungen 20 3.1.5 Oligonukleotide 22 3.1.6 Geräte 24 3.1.7 Software 25 3.2 Methoden 26 3.2.1 Versuchstiere 26 3.2.2 Rotarod- und Griffstärke-Test 28 3.2.3 Elektrophysiologische Untersuchung 28 3.2.4 Histologische Methoden 30 3.2.5 Molekularbiologische Methoden 33 3.2.6 Statistik 41 4. Ergebnisse 42 4.1 Verschlechterung des Phänotyps im CMT1B Mausmodell nach konditionaler Ablation von glialem Neuregulin 1 42 4.2 Zunahme der Demyelinisierung sowie Abnahme der Zellkerne und Zwiebelschalenformationen in peripheren Nerven nach Nrg1-Ablation in Schwannzellen 47 4.3 Die Schwannzell-Transdifferenzierung ist nach Deletion von glialem Neuregulin 1 in proximalen Nerven rückläufig 55 4.4 Proximale Anteile in der longitudinalen Analyse peripherer Nerven von CMT1B Mäusen deutlich stärker betroffen 58 5. Diskussion 62 5.1 Im Gegensatz zum CMT1A Modell führt die Ablation von glialem Neuregulin 1 im CMT1B Modell zu einer Verschlechterung des Phänotyps 62 5.2 Die Expression von Transdifferenzierungsmarkern wird durch Ablation von Schwannzell Nrg1 reduziert 64 5.3 Proximale Anteile peripherer Nerven sind in der CMT1B stärker betroffen als weiter distal gelegene Anteile 67 6. Zusammenfassung 69 Abbildungsverzeichnis 71 Literaturverzeichnis 72 Anlagen 79

Erdheim-Chester disease (ECD) represents a clonal non-Langerhans histiocytosis, which manifests under an extensive variety of clinical symptoms. This creates a challenge for the physician, who is required to recognize and diagnose the disease in the early stages. Despite this considerable challenge, in the last decade there has been a dramatic increase in ECD diagnoses, in most part due to an increasing awareness of this rare disorder. Involvement of the axial skeleton is exclusively uncommon with no official recommendations for the treatment of the bone lesions. Here, we present a case report of a young male patient with isolated lesions of the spine, ribs, and pelvis, who was successfully treated with a combination therapy of alfa-interferon and zoledronic acid.

Auf landwirtschaftlichen Betrieben werden zunehmend automatisierte Systeme eingesetzt. Das Problem der automatischen Gesundheitsüberwachung der Milchkühe ist dabei noch nicht vollständig gelöst. Da Mastitiden, Klauenerkrankungen und Fieber symptomatische Veränderungen der Temperatur hervorrufen, stellt die präzise Messung der Oberflächentemperatur mittels Infrarot-Thermographie einen vielversprechenden Ansatz zur Erkennung dieser dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten in drei Betrieben folgende Einflussfaktoren auf die Messung der Oberflächentemperatur identifiziert werden: Umgebungstemperatur, Alter, Laktationsstadium, Tageszeitpunkt der Messung. Hinsichtlich der Eutergesundheit konnte festgestellt werden, dass es keine korrelativen Zusammenhänge zwischen Oberflächentemperatur der Euterviertel und viertelspezifischer elektrischer Leitfähigkeit im Vorgemelk sowie zwischen Oberflächentemperatur und somatischer Zellzahl gibt. Es konnten signifikante Unterschiede zwischen Eutervierteln mit normaler Sekretion und unspezifischer Mastitis nachgewiesen werden. Tiere mit Eutererkrankungen können mit einer Sensitivität von 30 bis 60% bei Spezifität von 40 bis 70% detektiert werden. Bei den Klauenerkrankungen wurden signifikante Unterschiede zwischen Klauen ohne Befund und Klauen mit Rusterholzschem Sohlengeschwür sowie zwischen Klauen ohne Befund und Klauen mit Mortellaro festgestellt werden. Die Identifikation von klauenkranken Tiere kann mit einer Sensitivität von fast 50% bei einer Spezifität von 70% erfolgen. Zwischen der Rektaltemperatur und der Oberflächentemperatur an der Schenkelfläche konnte kein korrelativer Zusammenhang gefunden werden. Dennoch sind Tiere mit Fieber mit einer Sensitivität 40 bis 50% bei einer Spezifität von 50% identifizierbar. Durch die IR-Thermographie ist Erkennung von euter- und klauenkranken Tieren sowie von Tieren mit Fieber möglich. / More and more automatic systems are used on the farms. Until now there is no solution for automatic health monitoring of dairy cows. Mastitis, claw diseases and fever cause symptomatic changes in temperature. Therefore they should be detected by precise temperature measurement with the help of infrared -thermography. For this thesis measurements on three different farms were realized. As influencing factors on the measurement of surface temperature the ambient temperature, the age and stage of lactation of cows and the daytime of measurement were identified. There was no correlation between udder surface temperature and quarter specific electrical conductivity found. Furthermore there was no correlation between udder surface temperature and somatic cell count. But udder quarters with specific mastitis showed significantly different surface temperature then udder quarters with normal secretion. Cows with udder diseases could be detected by ir-thermography with sensitivity of 30 to 60% and specificity of 40 to 70%. Claws with sole ulcers showed significantly higher surface temperature than claws without any disease. Also claws with digital dermatitis or claws with several diseases also showed significantly higher surface temperatures than claws without disease. The identification of cows with claw diseases was possible with sensitivity of 50% and specificity of 70%. There was no correlation between rectal temperature and surface temperature on the lower leg found. But animals with fever could be identified by ir-thermography with sensitivity of 40 to 50% and specificity of 50%. By ir-thermography the detection of cows with udder or claw diseases as well the identification of cows with fever is possible.

Alzheimer’s disease (AD) is a degenerative disorder where the distribution of pathology throughout the brain is not random but follows a predictive pattern used for pathological staging. While the involvement of defined functional systems is fairly well established for more advanced stages, the initial sites of degeneration are still ill defined. The prevailing concept suggests an origin within the transentorhinal and entorhinal cortex (EC) from where pathology spreads to other areas. Still, this concept has been challenged recently suggesting a potential origin of degeneration in nonthalamic subcortical nuclei giving rise to cortical innervation such as locus coeruleus (LC) and nucleus basalis of Meynert (NbM). To contribute to the identification of the early site of degeneration, here, we address the question whether cortical or subcortical degeneration occurs more early and develops more quickly during progression of AD. To this end, we stereologically assesses neurone counts in the NbM, LC and EC layer-II in the same AD patients ranging from preclinical stages to severe dementia. In all three areas, neurone loss becomes detectable already at preclinical stages and is clearly manifest at prodromal AD/MCI. At more advanced AD, cell loss is most pronounced in the NbM > LC > layer-II EC. During early AD, however, the extent of cell loss is fairly balanced between all three areas without clear indications for a preference of one area. We can thus not rule out that there is more than one way of spreading from its site of origin or that degeneration even occurs independently at several sites in parallel.

Clinical findings have linked multiple risk factors and associated pathologies to Alzheimer\'s disease (AD). Amongst them are vascular risk factors such as hypertension and pathologies such as stroke. Coexistence of AD and these associated pathologies worsenes dementia, the clinical hallmark of the disease, as compared to pure AD. One general common denominator of these associated pathologies is the presence of hypoxic tissue conditions. It was asked the question, whether there exists a mutual, causal interaction between hypoxia and AD pathology, that could explain the clinical observations. Alternatively, the worsened clinical state of multiple brain pathologies could \"simply\" be the consequence of multimorbidity, i.e. accumulated disease load, without any causal interaction between the constituents. To approach this question whether hypoxia influences AD progression, use was made of a murine animal model of AD (transgenic mice: APPswe, PSEN1dE). Animals of two ages (8 and 14 months, \"young\" and \"old\" respectively) and two genotypes (transgenic and wild- type) were either treated under hypoxia or normoxia, corresponding to 8% and 21% oxygen, for 20 consecutive days. The resulting changes in the brain were assessed with a variety of techniques, namely by histology, ELISA, dot and Western blotting. Additional experiments in primary cell cultures were performed. Animals exposed to hypoxia showed an increased hematocrit (HCT), weight loss, reactive angiogenesis, but no infarctions. This illustrates that our hypoxic treatment put significant stress on the animals, without causing major pathologies. A large number of variables exists that could potentially be measured to assess the effect of hypoxia on AD. The focus was put on three of them: First, there is the Abeta1-42- protein, known to be the Abeta- isoform associated with the most detrimental disease progression. In AD, the self-combinatory Amyloid- beta peptide (Abeta) accumulates in the brain in so- called plaques, which is a main histologic finding of the disease. Its quantity was determined through histology and ELISA. Secondly, it was attempted to estimate the structural quality of the Abeta- protein by assessing the amount of A!- oligomers present. Abeta- protein does self- accumulate in various grades of complexity, i.e. as monomer, oligomer or fibril. Since oligomers are known to be the most neurotoxic \"species\" of the Abeta- protein, it was hypothesized that under hypoxic treatment their quantity could increase. And third, the organism\'s response to the Abeta- protein stimulus was investigated. Microglial cells have been described as the first cells to encounter the Abeta- protein \"threat\" in the shape of plaques, i.e. Abeta- protein aggregates. They then try to encapsulate and subsequently degrade them. Therefore, the attention was put on this cellular population. It was asked whether hypoxia could change the Abeta- protein quantity in the brain. This was assessed in two ways: First histologically, by staining for Abeta- protein depositions and quantifying them. Second, an ELISA was performed. Our findings state that hypoxic treatment does not alter the Abeta1-42 protein load in the brain, neither in young nor old animals, as assessed by histology and by total ELISA quantification of Abeta1-42 protein. Since hypoxia did not alter the quantity of the Abeta- protein, it was asked whether it influenced it qualitatively? If hypoxia increased oligomer formation, this change in the spectrum of the Abeta- species could, without any change in total Abeta- protein load, lead to increased neurotoxicity in animals under hypoxia. Initial experiments showed that oligomer formation in the brain seems to increase. However, this was not statistically significant and future experiments are necessary to evaluate this hypothesis further. It was then asked, whether hypoxia alters the cellular response to the protein. The total number of microglia in the hippocampal dentate gyrus, our structure of interest for practical purposes, and, it can be argued, by extension the brain, changes dynamically with various factors. First, transgenic animals present an increase in microglia. Second, microglia increase with age. Third, microglia decrease under hypoxia, but only do so significantly in old animals. Next, a parameter called \"plaque occupancy\" was coined to assess the microglia function to confront Abeta- plaques. Plaque occupancy is defined as the number of microglia in spatial proximity to one square millimeter of Abeta- plaque. This means, that microglia restricting one plaque are counted, and then normalized to this plaque\'s area. It was hypothesized that hypoxia would decrease plaque occupancy. Indeed, plaque occupancy roughly halved under hypoxia. Summarizing, our results demonstrate that long- term exposure to hypoxia significantly reduces the number of microglia. The reduced number results in significantly reduced plaque occupancy and compromizes the function of microglia to confront Abeta- plaques. The Abeta1-42 load, however, is not affected. On the other hand, Abeta shows an increased trend towards oligomer formation. A variety of possible explanations to these phenomena have been presented, that in our opinion deserve further investigation.

Immunotherapy for Alzheimer\''s disease has emerged as a promising approach for clearing pathological tau protein conformers. To explore this kind of treatment we tested an active immunization with pseudo-phosphorylated tau fragments in P301L tangle model mice that develop neuronal tau aggregates as observed in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease. We found that an immunization reduces neurodegeneration in α-motor neurons in the spinal cord and slows progression of the tangle-related behavioral phenotype. Performance on behavioral assays correlated with tau pathology at the corresponding spinal cord level. Interestingly, a slowed progression of these tauopathy related characteristics were only seen in mice that received a specific immunization with pseudo-phosphorylated tau fragments, not in animals that received a non-specific activation of the immune system. An immunization witch pseudo-phosphorylated tau fragments may be a valuable therapeutic option in targeting one of the major hallmarks of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia.

Ein lebendes System kann man in seiner Vielfalt und Vitalität nicht verbessern, indem man nur vereinzelte sichtbare Defekte beseitigt. Es kommt vielmehr darauf an, die Struktur des gesamten Systems, also seine Gesamtkonstellation zu verbessern, zu stabilisieren, dafür zu sorgen, dass das System nicht überlastet und starr wird, sondern auf Störungen reagieren, sie auffangen und mit Ihnen fertig werden kann. (aus dem Vorwort):Vorwort 3 BIOKYBERNETISCHE DIAGNOSTIK UND THERAPIE 3 Einleitung 3 Wie entstehen chronische Erkrankungen 4 Was ist normal 5 Was ist normale Temperatur 5 Was ist normale Ernährung 5 Die Bewegung oder Unterforderung 6 Lexikon 7 Was ist Kybernetik 7 Was will Biokybernetik 7 Kybernetische Medizin ist keine Alternativmedizin. 7 Wie wirken Regelkreise im Organismus 8 Biokybernetische Diagnostik und Therapie 9 Was ist (alt)bekannt, was ist neu? 9 Diagnose und Therapie bilden eine Einheit 10 Der Organismus ist das Vorbild des Computers 10 Wo ist der Bildschirm und wo die Tastatur 10 Wie geschieht Diagnostik und Therapie 11 Wiederherstellung der physiologisch richtigen normalen Haltung 11 stellt auch das gestörte Selbstheilungssystem wieder her 11 W a s i s t R o l f i n g 12 Was brauchen wir zur Entstörung? 13 - Die Mikropunktur 14 Wie entstören wir uns selbst? 16 Was ist gegenüber bekannten Therapien - Akupunktur, Physiotherapie anders 17 Akupunktur und Biokybernetische Diagnostik und Therapie 20 Chinesische Diagnose in Stichpunkten 21 Die unbedingt notwendige Diagnostik in der Akupunktur 21 Biokybernetische Diagnostik und Therapie und Schulmedizin 30 QUELLEN

Zielstellung: Die optimale Ernährung kritisch kranker internistischer Patienten ist noch immer Gegenstand von Diskussionen. Es ist unklar, welche Energiemenge in Bezug auf den Krankheitsverlauf und den klinischen Ausgang günstig ist. Das Anliegen der vorliegenden Arbeit bestand darin, während der ersten sieben Tage der akuten Krankheitsphase eine normokalorische mit einer nur 50% des ermittelten Energiebedarfes abdeckenden künstlichen Ernährung bezüglich klinischer und metabolischer Parameter zu vergleichen. Methode: Es wurden kritisch kranke internistische Patienten, die länger als drei Tage eine künstliche Ernährung benötigten, innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation in die Studie eingeschlossen und in zwei Studienarme randomisiert. Die Patienten der Gruppe 1 erhielten 100%; Patienten der Gruppe 2 nur 50% des ermittelten täglichen Energiebedarfes. Ergebnisse: Insgesamt wurden 100 Patienten eingeschlossen (54 in Gruppe 1 und 46 in Gruppe 2). Es waren 66 Männer und 34 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 65,8±11,6 Jahren. In der hypokalorisch ernährten Gruppe befanden sich signifikant mehr Diabetiker, jedoch war der Insulinbedarf in der normokalorisch ernährten Gruppe signifikant höher. Die gastrointestinale Toleranz war in der hypokalorisch ernährten Gruppe signifikant besser als in der normokalorischen Gruppe. In der hypokalorischen Gruppe wurden nosokomiale Infektionen häufiger beobachtet als in der normokalorischen Gruppe. Bezüglich des Überlebens auf der Intensivstation, im Krankenhaus und am Tag 28 ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ernährungsregimen. Es gab keine Korrelation zwischen Energie- und Proteinzufuhr und klinischem Ausgang. Schlussfolgerungen: Während der ersten sieben Tage ist eine hypokalorische Ernährung bei kritisch kranken internistischen Patienten mit einem geringeren Insulinbedarf und einer besseren gastrointestinalen Verträglichkeit verbunden. Die Rate an nosokomialen Infektionen war allerdings unter hypokalorischer Ernährung höher, wobei in Bezug auf den klinischen Ausgang kein Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet wurde. Die vorliegende Studie sollte allerdings aufgrund der relativ geringen Fallzahl als eine Pilotstudie angesehen werden.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den klinischen Nutzen der Sonographie und der Magnetresonanztomographie bei intraokulären und orbitalen Erkrankungen bei Hunden und Katzen einzuschätzen und die diagnostische Wertigkeit der bildgebenden Verfahren zu analysieren. Weiterhin wurden charakteristische Befunde einzelner intraokulärer und retrobulbärer Erkrankungen in den bildgebenden Verfahren dargestellt. Die nach der Bildgebung gestellte Diagnose konnte in 67,2% der Fälle durch eine zytologische Untersuchung bestätigt werden. In den restlichen 19,7% der Fälle fand die Diagnose durch die Bildgebung im Zusammenhang mit der Anamnese, Symptomatologie und Therapie statt.

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