INTRODUÇÃO: Transtornos psiquiátricos com sintomas psicóticos trazem prejuízos ocupacionais e sociais significativos aos seus portadores, com aumento da mortalidade e morbidade. Estes transtornos têm sido estudados como alterações do padrão de conectividade funcional nas redes cerebrais do estado de repouso. Entretanto, tais relatos são mais frequentes em pacientes crônicos, com literatura escassa sobre pacientes em primeiro episódio psicótico, principalmente não realizando comparações entre as redes. OBJETIVO: Este foi um estudo exploratório com objetivo de caracterizar a conectividade funcional cerebral das redes do estado de repouso em pacientes de primeiro episódio psicótico através da ressonância nuclear magnética funcional comparando-os a irmãos e a controles de base populacional. MÉTODOS: A amostra foi composta por por 38 pacientes em primeiro episódio psicótico, 13 irmãos e 41 controles de base populacional. Foram coletadas imagens por ressonância magnética funcional e a conectividade funcional foi obtida através do coeficiente de correlação de Pearson da série temporal do sinal BOLD de 264 regiões de interesse. A comparação da conectividade funcional entre os grupos de participantes foi feita pelo método Partial Least Square. Também foi utilizado o método Behavior Partial Least Square para buscar um padrão de conexões alteradas que estivesse associado a gravidade dos sintomas psicóticos, ao tempo de tratamento e a duração da psicose não tratada. A análise estatística contou com 10.000 permutações e um método de reamostragem e foram considerados significativos valores de p<0.05. RESULTADOS: As alterações nas redes, em sua maioria, foram devido à mudança de correlação positiva para correlação negativa nos pacientes em relação aos controles. As redes com maior número de conexões alteradas entre pacientes e controles foram a rede sensóriomotor mão, Default Mode Network (DMN) e rede visual. As conexões estiveram mais alteradas no lobo frontal direito. Não foi encontrada associação entre o padrão de conectividade funcional dos pacientes e a duração de psicose não tratada, o tempo de tratamento farmacológico e a gravidade da psicose. Na comparação entre pacientes e irmãos, foi encontrada uma tendência à significância de um padrão de conexões alteradas. Não foi encontrada diferença significativa entre o grupo de irmãos e o grupo controle. DISCUSSÃO: Pacientes em primeiro episódio psicótico apresentaram maior segregação das redes do estado de repouso comparados a controles de base populacional, corroborando a hipótese etiológica da Esquizofrenia de uma desconectividade funcional do cérebro. A rede sensório-motor mão surpreendentemente foi a rede com maior número de alterações, apontando a necessidade de mais estudos sobre a mesma. Os irmãos não apresentaram um padrão de conexões do repouso diferente dos controles, não corroborando as hipóteses de que tal grupo apresentaria um padrão intermediário entre pacientes e controles. CONCLUSÃO: Os achados apontam para um uma topologia cerebral amplamente prejudicada já no início da psicose, com uma maior segregação entre as redes do estado de repouso em pacientes de primeiro episódio psicótico. / INTRODUCTION: Psychiatric disorders with psychotic symptoms bring significant occupational and social harm to their patients, with increased mortality and morbidity. These disorders have been studies as changes in the functional connectivity patterns in resting state brain networks. However, reports are more frequently made in chronic patients, with a scarce literature from first episode psychosis patients, mostly not making intra-networks comparison. OBJECTIVE: This was an exploratory study that had the objective of characterize the brain functional connectivity of resting networks in first episode psychosis patients through functional magnetic resonance imaging compared to siblings and to population based controls. METHODS: Final sample consisted of 38 first episode psychosis, 13 siblings and 41 population-based controls. Functional magnetic resonance images were collected in first episode psychosis, siblings and population based controls. Functional connectivity was obtained through the Pearson Correlation Coefficient of 264 regions of interest BOLD signal time series´. Comparison of functional connectivity among groups of participants was made using Partial Least Square method. Behavior Partial Least Square was performed to seek for a pattern associated with illness severity, pharmacological treatment time and duration of untreated psychosis. The statistical analysis was conducted with 10,000 permutations and bootstrap considering significant values of p<0.05. RESULTS: Aberrant network connections were mostrly due to changes of positive correlation to negative correlation in patients compared to controle. The majority of altered connections were found in sensory-motor network, DMN and visual network. The areas most affected were right frontal lobe. It was not found a functional connectivity pattern associated with illness severity, treatment time and duration of untreated psychosis. A tendency difference was found in the connectivity pattern between siblings and patients. No different connectivity pattern was found between siblings and controls. DISCUSSION: First episode psychosis presented more segregated resting state networks than controls, reinforcing the disconnectivity etiology hypothesis for schizophrenia. An unexpected result was sensory-motor hand network being the network with more altered connections, pointing to the need of more studies to comprehend it. The sibling group did not differ from the control group, not corroborating the hypotheses that such a group would present an intermediate pattern between patients and controls. CONCLUSION: The findings point to a largely impaired brain topology already at the beginning of the psychosis, with greater segregation between resting state networks in patients with first episode psychosis.

Submitted by PPG Pediatria e Sa?de da Crian?a (pediatria-pg@pucrs.br) on 2018-01-02T10:55:20Z No. of bitstreams: 1 Dissertac?a?o final Ricardo Paganin.pdf: 1872920 bytes, checksum: 7d8831f2c8ed4551b8e0568cd2551272 (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Xavier (caroline.xavier@pucrs.br) on 2018-01-22T13:24:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertac?a?o final Ricardo Paganin.pdf: 1872920 bytes, checksum: 7d8831f2c8ed4551b8e0568cd2551272 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-22T13:34:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertac?a?o final Ricardo Paganin.pdf: 1872920 bytes, checksum: 7d8831f2c8ed4551b8e0568cd2551272 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Introduction: Obesity in childhood and adolescence represents a concerning healthcare issue, being considered a global epidemic by the World Health Organization and an important risk factor for adulthood obesity. The neurocognitive mechanisms that lead to obesity are still poorly understood, however new studies based on Functional Magnetic Resonance (FMR) including adult patients have revealed altered connectivities between obese and non-obese patients, which include reward related mechanisms and self control circuits. Nonetheless, these differences are not consistently studied in obese children and adolescents. Objective: To demonstrate possible differences of functional connectivity between obese adolescents and controls evaluated with Resting State FMR (RSFMR). Method: Data was obtained from 38 patients, aged between 15 and 18 years old, 16 in the obese group and 22 in the control group. The subjects underwent RSFMR, and also abdominal MR for the quantification of visceral adiposity. Body Mass Index (BMI data was also obtained. Using AFNI software, Z score maps of functional connectivity were obtained from regions of interest located in the amygdalae, posterior cingulate cortex and bilateral pre frontal cortex. These maps were correlated using t test and multiple regression analysis to the BMI and visceral adiposity data, considering a corrected p value of <0.05. Results: Group analysis showed no significant differences between obese and control patients. Multiple regressions analysis also showed no significant results with BMI data. However, multiple regression analysis with the visceral adiposity score showed decreasing functional connectivity between both amygdalae and both posterior insulae. Other reduced connectivities with this score were observed between right amygdala and cingulate cortex, the right prefrontal medial cortex and both parietal precuneus, the left prefrontal medial cortex and right precuneus and superior parietal lobule, as well as increased connectivity between the posterior cingulus and right precuneus. Conclusion: These findings suggest that adolescent obesity, specially associated with higher visceral adiposity, is also related with altered brain functional connectivity, possibly related with self-control and reward mechanisms. / Introdu??o: A obesidade na inf?ncia e adolesc?ncia representa um problema de sa?de preocupante, sendo considerada uma epidemia global pela Organiza??o Mundial de Sa?de e um importante fator para obesidade na vida adulta. Os mecanismos neurocognitivos que levam ? obesidade ainda s?o pobremente compreendidos, no entanto, novos estudos baseados em Resson?ncia Magn?tica Funcional (RMF), incluindo pacientes adultos, t?m revelado conectividades alteradas comparando pacientes obesos e n?o obesos, os quais incluem mecanismos relacionados a recompensa e circuitos de autocontrole. N?o obstante, estas diferen?as n?o s?o consistentemente estudadas em adolescentes e crian?as obesas. Objetivo: Demonstrar poss?veis diferen?as de conectividade funcional entre adolescentes obesos e controles, avaliados com RMF em Estado de Repouso (RMFER). M?todo: Dados foram obtidos de 38 pacientes, com idade entre 15 e 18 anos, sendo 16 no grupo obeso e 22 no grupo controle. Os sujeitos foram submetidos a RMFER, e tamb?m RM abdominal para a quantifica??o de adiposidade visceral. Dados de ?ndice de Massas Corporal (IMC) foram coletados. Usando o software AFNI, mapas de escore Z de conectividade funcional foram obtidos de regi?es de interesse localizadas nas am?gdalas, c?rtex do c?ngulo posterior e c?rtex pr?-frontal bilateral. Estes mapas foram analisados usando testes t e an?lise de regress?o m?ltipla com os dados de IMC e de adiposidade visceral, considerando significativo um valor p de < 0,05, corrigido atrav?s do software clustsim. Resultados: An?lise de grupo n?o demonstrou diferen?as em rela??o ao IMC entre os grupos obeso e n?o obeso. A an?lise de regress?o m?ltipla tamb?m n?o demonstrou diferen?as com os dados de IMC. No entanto, an?lise de regress?o com o coeficiente de adiposidade visceral demonstrou redu??o da conectividade entre ambas am?gdalas e as ?nsulas posteriores. Outras conectividades reduzidas com este coeficiente foram observadas entre a am?gdala direita e c?rtex do c?ngulo, entre o c?rtex pr?-frontal medial direito e ambos prec?neos parietais, entre o c?rtex pr?-frontal medial esquerdo e o prec?neo direito e l?bulo parietal superior direito, bem como conectividade aumentada entre o c?ngulo posterior e o prec?neo direito. Conclus?o: Estes achados sugerem que a obesidade na adolesc?ncia, especificamente associada a maior adiposidade visceral, ? tamb?m relacionada a altera??es da conectividade funcional cerebral, possivelmente devido a mecanismos de autocontrole e recompensa.

Esta dissertação desenvolve e aplica métodos para caracterizar regiões cerebrais durante o estado de repouso. Utilizam-se grafos para representar a inter-dependência temporal de sinais de ressonância magnética funcional provenientes de regiões cerebrais distintas. Vértices representam regiões cerebrais e arestas representam a conectividade funcional. Buscando superar os problemas de visualização e interpretação desta forma de representação, elaboram-se métodos quantitativos para caracterizar padrões de conectividade entre regiões cerebrais. Para cada sujeito analisado: 1) Faz-se a redução da dimensionalidade espacial das imagens de ressonância magnética funcional respeitando os limites anatômicos das regiões cerebrais. 2) Estima-se a rede de conectividade funcional pela coerência direcionada entre pares de regiões distintas. 3) Constrói-se um grafo direcionado e pesado pela medida de conectividade. 4) Quantificam-se os vértices por índices e faz-se o registro destes valores no espaço comum MNI. 5) Avalia-se a consistência de cada índice pelo teste não paramétrico de Friedman seguido de análises de múltiplas comparações. A análise de 198 imagens de sujeitos sadios produziu resultados consistentes e biologicamente plausíveis. Em sua maioria, revelou regiões associadas a conceitos anatômicos de conectividade e integração cerebral. Embora de implementação simples, o método proporciona informações de natureza dinâmica sobre as relações entre diferentes regiões cerebrais e pode ser utilizado futuramente para estudar e entender desordens psiquiátricas/neurológicas. / This dissertation develops and applies methods to characterize brain regions during resting state. Graphs are used to represent functional MRI connectivity from different brain regions. Vertices represent brain regions and edges represent connectivity. To overcome the visualization and interpretation problems of this form of representation, we developed quantitative methods to characterize its patterns. Methods: For each subject: 1) The reduction of spatial dimensionality of functional magnetic resonance imaging is carried out taking into account the anatomic limits of the brain regions. 2) The network is estimated by directed coherence between pairs of separate regions. 3) A directed graph with weights on its edges is constructed using the later connectivity measure. 4) The vertices are quantified by indexes that are registered in the MNI common space. 5) The consistency of each index is evaluated by the nonparametric Friedman followed by Post-Hoc analysis. Results: The analysis of 198 images of healthy subjects produced consistent and biologically plausible results. They revealed anatomical regions involved in brain integration. Conclusion: The method provides information about the dynamic nature of the relationships between different brain regions and can be used in future clinical studies to understand psychiatric and neurological disorders.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-07-06T20:38:09Z No. of bitstreams: 1 TiagoSiebertAltavini_TESE.pdf: 2131166 bytes, checksum: e6857312ffe2ac0d8a4cdc18238707e4 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-07-08T17:47:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TiagoSiebertAltavini_TESE.pdf: 2131166 bytes, checksum: e6857312ffe2ac0d8a4cdc18238707e4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-08T17:47:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TiagoSiebertAltavini_TESE.pdf: 2131166 bytes, checksum: e6857312ffe2ac0d8a4cdc18238707e4 (MD5) Previous issue date: 2016-01-29 / A atividade cerebral espont?nea exibe padr?es que lembram o de coativa??o de conjuntos neuronais em resposta a est?mulos ou tarefas. Estes padr?es tem sido atribu?dos a arquitetura funcional do c?rebro, e.g. conex?es de longo alcance em patches (manchas, fragmentos). N?s investigamos diretamente a contribui??o destas conex?es em patches entre hemisf?rios para mapas espont?neos e evocados na ?rea 18 pr?xima a borda 17/18 de gatos. Registramos mapas com imageamento por votage-sensitive dye (VSD) e atividade despiking enquanto manipulamos o input interhemisf?rico pela desativa??o revers?vel das ?reas correspondentes contralaterais. Durante a desativa??o os mapas espont?neos continuaram sendo gerados com frequ?ncia e qualidade semelhante ao da rede intacta, mas um vi?s de orienta??es cardinais desapareceu. Neur?nios com prefer?ncia por orienta??es horizontais (HN) ou verticais (VN), ao contr?rio dos de prefer?ncia obl?qua, diminuiram sua atividade de repouso, no entanto, HN tiveram a atividade diminu?da mesmo quando estimulados visualmente. Conclu?mos que mapas espont?neos estruturados s?o primariamente gerados por conex?es t?lamo- e/ou intracorticais. Entretanto, conex?es de longo alcance pelo corpo caloso - como um prolongamento da rede de longo alcance intracortical - contribui para um vi?s cardinal, possivelmente porque estas conex?es s?o mais fortes ou mais frequentes entre neur?nios preferindo orienta??es horizontais e/ou cardinais. Estes contornos s?o mais f?ceis de perceber e aparecem com mais frequ?ncia no ambiente natural, cone x?es de longo alcance podem prover o c?rtex visual com um grid de opera??es probabil?sticas de agrupamento em uma cena visual maior. / In the primary visual cortex, neurons with similar physiological features are clustered together in columns extending through all six cortical layers. These columns form modular orientation preference maps. Long-range lateral fibers are associated to the structure of orientation maps since they do not connect columns randomly; they rather cluster in regular intervals and interconnect predominantly columns of neurons responding to similar stimulus features. Single orientation preference maps ? the joint activation of domains preferring the same orientation - were observed to emerge spontaneously and it was speculated whether this structured ongoing activation could be caused by the underlying patchy lateral connectivity. Since long-range lateral connections share many features, i.e. clustering, orientation selectivity, with visual inter-hemispheric connections (VIC) through the corpus callosum we used the latter as a model for long-range lateral connectivity. In order to address the question of how the lateral connectivity contributes to spontaneously generated maps of one hemisphere we investigated how these maps react to the deactivation of VICs originating from the contralateral hemisphere. To this end, we performed experiments in eight adult cats. We recorded voltage-sensitive dye (VSD) imaging and electrophysiological spiking activity in one brain hemisphere while reversible deactivating the other hemisphere with a cooling technique. In order to compare ongoing activity with evoked activity patterns we first presented oriented gratings as visual stimuli. Gratings had 8 different orientations distributed equally between 0? and 180?. VSD imaged frames obtained during ongoing activity conditions were then compared to the averaged evoked single orientation maps in three different states: baseline, cooling and recovery. Kohonen self-organizing maps were also used as a means of analysis without prior assumption (like the averaged single condition maps) on ongoing activity. We also evaluated if cooling had a differential effect on evoked and ongoing spiking activity of single units. We found that deactivating VICs caused no spatial disruption on the structure of either evoked or ongoing activity maps. The frequency with which a cardinally preferring (0? or 90?) map would emerge, however, decreased significantly for ongoing but not for evoked activity. The same result was found by training self-organizing maps with recorded data as input. Spiking activity of cardinally preferring units also decreased significantly for ongoing when compared to evoked activity. Based on our results we came to the following conclusions: 1) VICs are not a determinant factor of ongoing map structure. Maps continued to be spontaneously generated with the same quality, probably by a combination of ongoing activity from local recurrent connections, thalamocortical loop and feedback connections. 2) VICs account for a cardinal bias in the temporal sequence of ongoing activity patterns, i.e. deactivating VIC decreases the probability of cardinal maps to emerge spontaneously. 3) Inter- and intrahemispheric long-range connections might serve as a grid preparing primary visual cortex for likely junctions in a larger visual environment encompassing the two hemifields.

Esta dissertação desenvolve e aplica métodos para caracterizar regiões cerebrais durante o estado de repouso. Utilizam-se grafos para representar a inter-dependência temporal de sinais de ressonância magnética funcional provenientes de regiões cerebrais distintas. Vértices representam regiões cerebrais e arestas representam a conectividade funcional. Buscando superar os problemas de visualização e interpretação desta forma de representação, elaboram-se métodos quantitativos para caracterizar padrões de conectividade entre regiões cerebrais. Para cada sujeito analisado: 1) Faz-se a redução da dimensionalidade espacial das imagens de ressonância magnética funcional respeitando os limites anatômicos das regiões cerebrais. 2) Estima-se a rede de conectividade funcional pela coerência direcionada entre pares de regiões distintas. 3) Constrói-se um grafo direcionado e pesado pela medida de conectividade. 4) Quantificam-se os vértices por índices e faz-se o registro destes valores no espaço comum MNI. 5) Avalia-se a consistência de cada índice pelo teste não paramétrico de Friedman seguido de análises de múltiplas comparações. A análise de 198 imagens de sujeitos sadios produziu resultados consistentes e biologicamente plausíveis. Em sua maioria, revelou regiões associadas a conceitos anatômicos de conectividade e integração cerebral. Embora de implementação simples, o método proporciona informações de natureza dinâmica sobre as relações entre diferentes regiões cerebrais e pode ser utilizado futuramente para estudar e entender desordens psiquiátricas/neurológicas. / This dissertation develops and applies methods to characterize brain regions during resting state. Graphs are used to represent functional MRI connectivity from different brain regions. Vertices represent brain regions and edges represent connectivity. To overcome the visualization and interpretation problems of this form of representation, we developed quantitative methods to characterize its patterns. Methods: For each subject: 1) The reduction of spatial dimensionality of functional magnetic resonance imaging is carried out taking into account the anatomic limits of the brain regions. 2) The network is estimated by directed coherence between pairs of separate regions. 3) A directed graph with weights on its edges is constructed using the later connectivity measure. 4) The vertices are quantified by indexes that are registered in the MNI common space. 5) The consistency of each index is evaluated by the nonparametric Friedman followed by Post-Hoc analysis. Results: The analysis of 198 images of healthy subjects produced consistent and biologically plausible results. They revealed anatomical regions involved in brain integration. Conclusion: The method provides information about the dynamic nature of the relationships between different brain regions and can be used in future clinical studies to understand psychiatric and neurological disorders.

Esta tese apresenta um novo método para analisar dados de ressonância magnética funcional (FMRI) durante o estado de repouso denominado Análise de Componentes Esparsos Locais (LSCA). A LSCA é uma especialização da Análise de Componentes Esparsos (SCA) que leva em consideração a informação espacial dos dados para reconstruir a informação temporal de fontes bem localizadas, ou seja, fontes que representam a atividade de regiões corticais conectadas. Este estudo contém dados de simulação e dados reais. Os dados simulados foram preparados para avaliar a LSCA em diferentes cenários. Em um primeiro cenário, a LSCA é comparada com a Análise de Componentes Principais (PCA) em relação a capacidade de detectar fontes locais sob ruído branco e gaussiano. Em seguida, a LSCA é comparada com o algoritmo de Maximização da Expectativa (EM) no quesito detecção de fontes dinâmicas locais. Os dados reais foram coletados para fins comparativos e ilustrativos. Imagens de FMRI de onze voluntários sadios foram adquiridas utilizando um equipamento de ressonância magnética de 3T durante um protocolo de estado de repouso. As imagens foram pré-processadas e analisadas por dois métodos: a LSCA e a Análise de Componentes Independentes (ICA). Os componentes identificados pela LSCA foram comparados com componentes comumente reportados na literatura utilizando a ICA. Além da comparação direta com a ICA, a LSCA foi aplicada com o propósito único de caracterizar a dinâmica das redes de estado de repouso. Resultados simulados mostram que a LSCA é apropriada para identificar fontes esparsas locais. Em dados de FMRI no estado de repouso, a LSCA é capaz de identificar as mesmas fontes que são identificadas pela ICA, permitindo uma análise mais detalhada das relações entre regiões dentro de e entre componentes e sugerindo que muitos componentes identificados pela ICA em FMRI durante o estado de repouso representam um conjunto de componentes esparsos locais. Utilizando a LSCA, grande parte das fontes identificadas pela ICA podem ser decompostas em um conjunto de fontes esparsas locais que não são necessariamente independentes entre si. Além disso, as fontes identificadas pela LSCA aproximam muito melhor o sinal temporal observado nas regiões representadas por seus componentes do que as fontes identificadas pela ICA. Finalmente, uma análise mais elaborada utilizando a LSCA permite estimar também relações dinâmicas entre os componentes previamente identificados. Assim, a LSCA permite identificar relações clássicas bem como relações causais entre componentes do estado de repouso. As principais implicações desse resultado são que diferentes premissas permitem decomposições aproximadamente equivalentes, entretanto, critérios menos restritivos tais como esparsidade e localização permitem construir modelos mais compactos e biologicamente mais plausíveis. / This thesis presents Local Sparse Component Analysis (LSCA), a new method for analyzing resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) datasets. LSCA, a extension of Sparse Component Analysis (SCA), takes into account data spatial information to reconstruct temporal sources representing connected regions of significant activity. This study contains simulation data and real data. The simulated data were prepared to evaluate the LSCA in different scenarios. In the first scenario, the LSCA is compared with Principal Component Analysis (PCA) for detecting local sources under Gaussian white noise. Then, LSCA is compared with the expectation maximization algorithm (EM) for detecting the dynamics of local sources. Real data were collected for comparative and illustrative purposes. FMRI images from eleven healthy volunteers were acquired using a 3T MRI scanner during a resting state protocol. Images were preprocessed and analyzed using LSCA and Independent Components Analysis (ICA). LSCA components were compared with commonly reported ICA components. In addition, LSCA was applied for characterizing the dynamics of resting state networks. Simulated results have shown that LSCA is suitable for identifying local sparse sources.For real resting state FMRI data, LSCA is able to identify the same sources that are identified using ICA, allowing detailed functional connectivity analysis of the identified regions within and between components. This suggests that ICA resting state networks can be further decomposed into local sparse components that are not necessarily independent from each other. Moreover, LSCA sources better represent local FMRI signal oscillations than ISCA sources. Finally, brain connectivity analysis shows that LSCA can identify both instantaneous and causal relationships between resting state components. The main implication of this study is that independence and sparsity are equivalent assumptions in resting state FMRI. However, less restrictive criteria such as sparsity and source localization allow building much more compact and biologically plausible brain connectivity models.

Esta tese apresenta um novo método para analisar dados de ressonância magnética funcional (FMRI) durante o estado de repouso denominado Análise de Componentes Esparsos Locais (LSCA). A LSCA é uma especialização da Análise de Componentes Esparsos (SCA) que leva em consideração a informação espacial dos dados para reconstruir a informação temporal de fontes bem localizadas, ou seja, fontes que representam a atividade de regiões corticais conectadas. Este estudo contém dados de simulação e dados reais. Os dados simulados foram preparados para avaliar a LSCA em diferentes cenários. Em um primeiro cenário, a LSCA é comparada com a Análise de Componentes Principais (PCA) em relação a capacidade de detectar fontes locais sob ruído branco e gaussiano. Em seguida, a LSCA é comparada com o algoritmo de Maximização da Expectativa (EM) no quesito detecção de fontes dinâmicas locais. Os dados reais foram coletados para fins comparativos e ilustrativos. Imagens de FMRI de onze voluntários sadios foram adquiridas utilizando um equipamento de ressonância magnética de 3T durante um protocolo de estado de repouso. As imagens foram pré-processadas e analisadas por dois métodos: a LSCA e a Análise de Componentes Independentes (ICA). Os componentes identificados pela LSCA foram comparados com componentes comumente reportados na literatura utilizando a ICA. Além da comparação direta com a ICA, a LSCA foi aplicada com o propósito único de caracterizar a dinâmica das redes de estado de repouso. Resultados simulados mostram que a LSCA é apropriada para identificar fontes esparsas locais. Em dados de FMRI no estado de repouso, a LSCA é capaz de identificar as mesmas fontes que são identificadas pela ICA, permitindo uma análise mais detalhada das relações entre regiões dentro de e entre componentes e sugerindo que muitos componentes identificados pela ICA em FMRI durante o estado de repouso representam um conjunto de componentes esparsos locais. Utilizando a LSCA, grande parte das fontes identificadas pela ICA podem ser decompostas em um conjunto de fontes esparsas locais que não são necessariamente independentes entre si. Além disso, as fontes identificadas pela LSCA aproximam muito melhor o sinal temporal observado nas regiões representadas por seus componentes do que as fontes identificadas pela ICA. Finalmente, uma análise mais elaborada utilizando a LSCA permite estimar também relações dinâmicas entre os componentes previamente identificados. Assim, a LSCA permite identificar relações clássicas bem como relações causais entre componentes do estado de repouso. As principais implicações desse resultado são que diferentes premissas permitem decomposições aproximadamente equivalentes, entretanto, critérios menos restritivos tais como esparsidade e localização permitem construir modelos mais compactos e biologicamente mais plausíveis. / This thesis presents Local Sparse Component Analysis (LSCA), a new method for analyzing resting state functional magnetic resonance imaging (fMRI) datasets. LSCA, a extension of Sparse Component Analysis (SCA), takes into account data spatial information to reconstruct temporal sources representing connected regions of significant activity. This study contains simulation data and real data. The simulated data were prepared to evaluate the LSCA in different scenarios. In the first scenario, the LSCA is compared with Principal Component Analysis (PCA) for detecting local sources under Gaussian white noise. Then, LSCA is compared with the expectation maximization algorithm (EM) for detecting the dynamics of local sources. Real data were collected for comparative and illustrative purposes. FMRI images from eleven healthy volunteers were acquired using a 3T MRI scanner during a resting state protocol. Images were preprocessed and analyzed using LSCA and Independent Components Analysis (ICA). LSCA components were compared with commonly reported ICA components. In addition, LSCA was applied for characterizing the dynamics of resting state networks. Simulated results have shown that LSCA is suitable for identifying local sparse sources.For real resting state FMRI data, LSCA is able to identify the same sources that are identified using ICA, allowing detailed functional connectivity analysis of the identified regions within and between components. This suggests that ICA resting state networks can be further decomposed into local sparse components that are not necessarily independent from each other. Moreover, LSCA sources better represent local FMRI signal oscillations than ISCA sources. Finally, brain connectivity analysis shows that LSCA can identify both instantaneous and causal relationships between resting state components. The main implication of this study is that independence and sparsity are equivalent assumptions in resting state FMRI. However, less restrictive criteria such as sparsity and source localization allow building much more compact and biologically plausible brain connectivity models.

Este estudo foi realizado para testar técnicas de ressonância magnética funcional (RMf) para investigar aspectos funcionais da pineal humana. Foram coletadas imagens funcionais e amostras de sangue total para a dosagem da melatonina plasmática antes, durante e após a apresentação de estímulo com luz azul quase monocromática em indivíduos saudáveis. Os participantes realizaram o exame de tomografia computadorizada do crânio sem o uso de contraste endovenoso (TC), para a avaliação qualitativa do grau de calcificação pineal. As conclusões foram: a) não houve ativação da pineal em resposta à aplicação da luz; b) não houve diferenças estatisticamente significativas entre as condições pré-estímulo, durante o estímulo ou pós-estímulo usando diferentes métodos de análise dos dados de RMf, porém, observou-se tendência de maior poder espectral na pineal durante a aplicação do estímulo luminoso do que nas condições pré e pós-estímulo; c) foi identificada a conectividade funcional da pineal, que poderá ser melhor avaliada em estudo futuro. / This study aimed to test the functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques in order to investigate the functional aspects of human pineal gland. Some functional images and total blood samples for dosing the plasmatic melatonin concentration were collected before, during and after the presentation of a monochromatic blue light stimulation in healthy individuals. All subjects were examined by a brain CT scan, with no the administration of endovenous contrast, for the qualitative assessment of the pineal calcification level. The conclusions were the following: a) there was no pineal activation in response to the application of light; b) there were no statistically significant differences between the pre-, during and poststimulation conditions with different analysis methods of fMRI data, however, there was a trend of greater spectral power in the pineal gland during the luminous stimulation application than under the other conditions; c) the functional connectivity of the pineal could be identified, which should be better assessed in a future study.

Este estudo foi realizado para testar técnicas de ressonância magnética funcional (RMf) para investigar aspectos funcionais da pineal humana. Foram coletadas imagens funcionais e amostras de sangue total para a dosagem da melatonina plasmática antes, durante e após a apresentação de estímulo com luz azul quase monocromática em indivíduos saudáveis. Os participantes realizaram o exame de tomografia computadorizada do crânio sem o uso de contraste endovenoso (TC), para a avaliação qualitativa do grau de calcificação pineal. As conclusões foram: a) não houve ativação da pineal em resposta à aplicação da luz; b) não houve diferenças estatisticamente significativas entre as condições pré-estímulo, durante o estímulo ou pós-estímulo usando diferentes métodos de análise dos dados de RMf, porém, observou-se tendência de maior poder espectral na pineal durante a aplicação do estímulo luminoso do que nas condições pré e pós-estímulo; c) foi identificada a conectividade funcional da pineal, que poderá ser melhor avaliada em estudo futuro. / This study aimed to test the functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques in order to investigate the functional aspects of human pineal gland. Some functional images and total blood samples for dosing the plasmatic melatonin concentration were collected before, during and after the presentation of a monochromatic blue light stimulation in healthy individuals. All subjects were examined by a brain CT scan, with no the administration of endovenous contrast, for the qualitative assessment of the pineal calcification level. The conclusions were the following: a) there was no pineal activation in response to the application of light; b) there were no statistically significant differences between the pre-, during and poststimulation conditions with different analysis methods of fMRI data, however, there was a trend of greater spectral power in the pineal gland during the luminous stimulation application than under the other conditions; c) the functional connectivity of the pineal could be identified, which should be better assessed in a future study.

[pt] O agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), melhora o controle glicêmico, reduz o apetite e o peso corporal, sendo usado para o tratamento de diabetes tipo 2 (DM2). Também se mostrou associado a alterações nas respostas cerebrais, relacionadas a estímulos alimentares. Entretanto, seus efeitos na conectividade funcional intrínseca do cérebro não são conhecidos. Com objetivo de melhor entender o papel do GLP-1 na conectividade intrínseca do cérebro em pacientes DM2, dados de ressonância magnética funcional (RMf) de redes do estado de repouso relevantes para o comportamento alimentar foram analisados em dois estudos. Em ambos, todas as imagens foram adquiridas após um jejum noturno (8-12 horas). O estudo 1 teve como meta investigar o efeito agudo do bloqueio de GLP-1 na conectividade funcional. Foram adquiridas imagens de RMf durante o estado de repouso, em dois dias separados, de 20 pacientes DM2 sem complicações e 20 controles saudáveis, primeiro sob infusão de solução salina e, posteriormente, sob a infusão de antagonista do receptor de GLP-1. Já o estudo 2 teve como objetivo investigar, em pacientes DM2, se haveria diferenças na conectividade intrínseca, quando comparados os tratamentos com agonista do GLP1 liraglutida e com insulina glargina. Os mesmos pacientes DM2, participantes do estudo 1, foram tratados, em ordem aleatória, por 12 semanas com liraglutida e por 12 semanas com insulina glargina. Os dados de RMf em estado de repouso foram coletados antes do início do tratamento, após 10 dias e após 12 semanas. As análises de neuroimagem foram corrigidas para múltiplas comparações com o Family-wise error, as correlações foram feitas com coeficiente de correlação de Pearson. Os resultados do estudo 1 mostraram que, durante a infusão da solução salina, pacientes DM2 apresentaram maior conectividade comparados a controles na ínsula esquerda e opérculo, relacionada à maior perda de peso, mediada pelo agonista de GLP-1 após 10 dias e 12 semanas. Além disso, a conectividade foi maior em pacientes DM2 versus controles no polo frontal, córtex frontal medial, no giro cingulado anterior e no giro paracingulado, a qual se correlacionou com menor perda de peso, mediada por agonista de GLP-1, após 10 dias (todos P(FWE) menor que 0,05). Não houve efeito da infusão do antagonista do receptor de GLP-1 ou do tratamento com agonista de GLP-1, na conectividade (todos P(FWE) maior que 0,05). Em conclusão, a conectividade basal em estado de repouso mostrou estar relacionada à mudança de peso, mediada pelo agonista do GLP-1, com maior conectividade frontal correlacionando com menos perda de peso durante o tratamento com agonista do GLP-1, enquanto maior conectividade na ínsula esquerda, correlacionou com maior perda de peso, mediada pelo GLP-1, indicando relação entre a conectividade intrínseca dessas redes e o efeito de perda de peso do tratamento com GLP-1. / [en] The glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonist is used for the treatment of type 2 diabetes (DM2) as it improves glycemic control, reduces appetite and body weight. It is also related to altered brain responses to food stimuli, but its effects on intrinsic brain connectivity are unknown. With the goal of better understanding GLP-1 s role in the intrinsic brain connectivity of DM2 patients, functional resonance imaging (fMRI) data of resting-state networks relevant for eating behavior was analyzed in two studies. In both, all images were acquired after an overnight fast (8-12 hours). Study 1 aimed to investigate the acute effect of GLP1 blockade on functional connectivity. On two separate days, fMRI data was acquired from 20 DM2 patients and 20 healthy controls, first under saline infusion and thereafter under GLP-1 antagonist infusion. Study 2 aimed to investigate, in DM2 patients, if there were any between treatment differences in intrinsic connectivity when comparing GLP-1 receptor agonist liraglutide with insulin glargine. The same DM2 participants in study 1 were thus treated in random order for 12 weeks with liraglutide and insulin glargine, fMRI data was collected at the start of treatment, after 10 days and after 12 weeks. Study 1 results showed that, during saline infusion, DM2 patients had greater connectivity compared to controls in the left insula and operculum, which related to greater GLP-1 mediated weightloss after 10 days and 12 weeks. Also, connectivity was greater in DM2 patients versus controls in the frontal pole, frontal medial cortex, anterior cingulate and paracingulate giry, which related to less GLP-1 mediated weight-loss after 10 days (all P(FWE) less than 0.05). There was no effect on connectivity for GLP-1 antagonist, and no long-term differences between treatments (all P(FWE) less than 0.05). In conclusion, baseline resting-state connectivity was shown to be related to GLP-1 mediated weightchange, with greater frontal connectivity relating to less weight loss during GLP-1 treatment, while higher left insula connectivity correlated to greater weight loss during GLP-1 treatment, indicating a relationship between baseline intrinsic connectivity in these regions and weight loss during GLP-1 treatment.