NSAIDs are among the most used drugs in the world. It is estimated that 30 million people take NSAIDs daily world-wide, without including drugs sold over the counter. They are effective in alleviating pain and inflammation. Even though they are very common there does not appear to be any clear-cut guidelines to when which NSAID should be used. It has therefore been the purpose of this thesis to analyze if there is a need to differentiate between different NSAIDs according to contemporary evidence. Since the withdrawal of rofecoxib in 2004 there has been a general idea that coxibs as a group are cardiotoxic, recent evidence suggests that this holds true for all NSAIDs however. As such this work included 5 drugs, three common over the counter non-selective NSAIDs; naproxen, ibuprofen and diclofenac as well as the two coxibs currently on the Swedish market; celecoxib and etoricoxib. Pubmed and google scholar were searched for relevant studies on the subject. The results showed that there is a need to differentiate between NSAIDs, however the clinical setting is complex and a one-size fits all solution is difficult to come by. Naproxen and moderate doses of celecoxib (100 mg b.i.d.) show the best cardiovascular profiles whilst etoricoxib, celecoxib and diclofenac show the best gastrointestinal profiles. Coxibs show similar upper GI-profiles as tNSAIDs if combined with PPI however PPI are not without adverse events and the lower GI is not affected by PPI. Longer half-life is in general the better option in situations with lasting pain since it has been shown that lower dosing intervals increase adherence. In terms of pain management there does not appear to be any differences in efficacy amongst different NSAIDs

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / IntroduÃÃo: A via da hemeoxigenase-1 (HO-1) possui aÃÃes antioxidantes. Por outro lado, a ciclo-oxigenase 2 (COX-2) està envolvida na patogÃnese de muitas doenÃas inflamatÃrias e sua inibiÃÃo seletiva reduz eventos inflamatÃrios sem efeitos gÃstricos. Entretanto, ensaios clÃnicos demonstraram que os inibidores seletivos de COX-2 estÃo associados com efeitos cardiovasculares. Objetivo: Avaliar a interaÃÃo entre as vias da HO-1/BVD/CO e da COX-2 no controle da nocicepÃÃo e da inflamaÃÃo. MÃtodos: Protocolo 1: No modelo de contorÃÃo abdominal induzido por Ãcido acÃtico, camundongos foram prÃ-tratados com etoricoxibe (inibidor seletivo da COX-2; 0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) ou com moduladores da via HO-1/BVD/CO, a saber: Hemina (substrato da via HO-1/BVD/CO; 0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (doador de CO; 0,00025, 0,025 ou 2,5ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (inibidor especÃfico da HO-1; 1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Os animais prÃ-tratados com etoricoxibe ou com os moduladores da via HO-1/BVD/CO receberam, apÃs 30 e 60 min, respectivamente, a injeÃÃo (i.p) de Ãcido acÃtico, seguido da quantificaÃÃo do nÃmero de contorÃÃes abdominais. Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministraÃÃo de doses inefetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. ApÃs 4 h da injeÃÃo de Ãcido acÃtico, a bilirrubina (produto da conversÃo de BVD pela enzima BVD redutase) foi entÃo dosada no lavado peritoneal. Protocolo 2: No modelo de placa quente, os camundongos foram prÃ-tratados com hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,00025, 0,025 ou 2,5ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c) e, apÃs 30, 60 e 90 min, foi medido o tempo de permanÃncia dos animais na placa quente (55ÂC). Protocolo 3: No modelo de edema de pata induzido por carragenina (Cg), ratos foram prÃ-tratados com etoricoxibe (0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) 30 min antes de receber a injeÃÃo sub-plantar na pata traseira direita de Cg, ou 60 min antes com Hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,25, 2,5 ou 25ÂMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministraÃÃo de doses nÃo efetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. Em seguida, o edema da pata foi medido por meio de um pletismÃmetro 1, 2, 3 e 4 h apÃs 60 min da injeÃÃo de Cg. ApÃs 4 h da injeÃÃo de Cg, amostras de tecidos da pata foram coletadas para anÃlise imunohistoquÃmica com anticorpos anti-COX-2 e anti-HO-1. Resultados: Hemina ou DMDC reduziram (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes e o edema de pata na 3 h, enquanto que o ZnPP-IX potencializou (p<0,05) o efeito do Ãcido acÃtico aumentando (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes e o edema de pata na 3 h, intensificando a aÃÃo da Cg. A coadministraÃÃo de etoricoxibe com hemina ou DMDC reduziu (p<0,05) o nÃmero de contorÃÃes. A coadministraÃÃo de etoricoxibe com DMDC reduziu (p<0,05) o edema de pata na 3 h, o que nÃo foi observado de forma significativa (p>0,05) na co-administraÃÃo de etoricoxibe com hemina. Jà na coadministraÃÃo de etoricoxibe com ZnPP-IX, observou-se que o ZnPP-IX reduziu o efeito analgÃsico e antiedematogÃnico do etoricoxibe. Nos modelos de placa quente, a administraÃÃo de hemina, DMDC ou ZnPP-IX nÃo afetou o tempo de permanÃncia dos camundongos na placa. ConclusÃo: A via da HO-1/BVD/CO à ativada nos modelos de contorÃÃo por Ãcido acÃtico e edema de pata por Cg, mas parece nÃo participar na mediaÃÃo central da nocicepÃÃo. O efeito analgÃsico e antiedematogÃnico do etoricoxibe depende, pelo menos parcialmente, da participaÃÃo da via da HO-1/BVD/CO. / Introduction: Heme oxygenase-1 (HO-1) plays a preventive role in oxidative stress. In contrast, COX-2 is involved in the pathogenesis of many inflammatory diseases and COX-2 selective inhibition has been shown to be effective in reversing inflammation without gastric side effects. However, serious cardiovascular effects of some selective COX-2 inhibitors emerged from clinical studies. Purpose: To assess the interaction between heme oxygenase -1/ biliverdin/ carbon monoxide (HO-1/BVD/CO) and cyclooxygenase-2 (COX-2) pathways for nociception and inflammation control in rats and mice. Methods: Protocol 1: In the abdominal writhe model induced by acetic acid, mice were pretreated with etoricoxib (selective COX-2 inhibitor; 0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) or with HO-1/BVD/CO pathway modulators, knowingly: Hemin (substrate of HO-1/BVD/CO pathway; 0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (CO donor; 0.00025, 0.025 or 2.5ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (specific HO-1 inhibitor; 1, 3 or 9mg/Kg; s.c). Animals pretreated with etoricoxib or HO-1/BVD/CO pathway modulators received the acetic acid injection (i.p.) after 30 and 60 min, respectively. Next, the number of abdominal contortions was quantified. In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Four hours after the acetic acid injection, bilirubin levels (product of BVD conversion by the BVD reductase enzyme) were diagnosed in the peritoneal lavage. Protocol 2: In the hot-plate model, mice were pretreated with hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.00025, 0.025 or 2.5ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c) and, after 30, 60 and 90 min, the animalsâ response latency on the hot plate (55ÂC) was measured. Protocol 3: In the paw edema model induced by carrageenin (Cg), rats were pretreated with etoricoxib (0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) 30 min before receiving the subplantar injection of Cg in the right back paw, or 60 min before receiving injections with Hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.25, 2.5 or 25ÂMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c). In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Next, the paw edema was measured with a plethysmometer 1, 2, 3 and 4 h at 60 min after the Cg injection. Four hours after the Cg injection, paw tissue samples were collected for immunohistochemical analysis with anti-COX-2 and anti-HO-1 antibodies. Results: Hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, while ZnPP-IX potentiated (p<0.05) the effect of acetic acid by increasing (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, intensifying Cg action. The coadministration of etoricoxib with hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes. Coadministration of etoricoxib with DMDC reduced (p<0.05) the paw edema in the 3rd h, which was not significantly observed (p>0.05) when etoricoxib was coadministered with hemin. When etoricoxib was coadministered with ZnPP-IX, it was observed that ZnPP-IX reduced the analgesic and antiedematogenic effects of etoricoxib. In the hot-plate model, hemin, DMDC or ZnPP-IX administration did not affect the miceâs response latency on the plate. Conclusion: The HO-1/BVD/CO pathway is activated in the abdominal writhe model induced by acetic acid and paw edema by Cg, but does not seem to participate in the central mediation of nociception. The analgesic and antiedematogenic effect of etoricoxib at least partially depends on the participation of the HO-1/BVD/CO pathway.

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No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO COMPLETA ERICA SILVA BIANCHETTI.pdf: 401322 bytes, checksum: d859a5d12a9b16ecd28ee0fecfa86d09 (MD5) Previous issue date: 2006-06-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico / Etoricoxib is a new medicine expected to lead the next generation of selective inhibitors of COX-2 Presently the focus of many clinical assays it is a potent fast-action second generation coxib and the most selective of all The purpose of this study was to evaluate the interference of different nutritional diets in the anti-inflammatory and analgesic actions of etoricoxib and also the interactions of this NSAID plus different diets and their gastric and hematological side effects The following assays were carried out a) paw edema induced by carrageenin b) granuloma test c) dermatitis induced by croton oil d) vascular permeability in rats e) writhing test in mice f) formalin test g) gastric ulcers by stress and h) evaluation of the hematological parameters after sub-chronic treatment With regard to edema by carrageenin the etoricoxib-treated group showed a maximum peak of edema 49.04% (1.061 +- 0.1886) the other groups showed the following percentages of inhibiton etoricoxib + hyperproteic diet 30.2% (1.4537 +- 0.0955) etoricoxib + hyperlipidic diet 35.96% (64.04 +- 0.0578) etoricoxib + hyperglicidic diet 35.35% (1.346 +-0.0423) etoricoxib + standardized diet 33% (1.2968+-0.047) all of them in relation to the control group (2.0825+-0.1886) and the results were statistically significant (p < 0.01) However when the groups treated with etoricoxib associated to different diets were compared there was no statistically significant difference In the granuloma test the daily oral administration of 1 mg/kg of etoricoxib during 6 days significantly (p < 0.01) inhibited the formation of granulomatous tissue 57.02% (153.2 +- 21.908) the other groups showed the following percentages of inhibition etoricoxib + hyperlipidic diet 59% (144.98 +- 9.632) etoricoxib + hyperproteic diet 47.5% (185.575 +- 26.043) etoricoxib + hyperglicidic diet 38.5% (217.4 +- 21.318) etoricoxib + standardized diet 47.13% (166.583 2 +- 2.229) all of them in relation to the control group (353.475 +- 37.692) In the croton oil-induced dermatitis the edema of the control group had 10.33 mg The treatment with etoricoxib (1 mg/kg) associated with different nutritional diets showed inhibition of the edema but not significantly when compared to the control group The inhibition percentages were etoricoxib-treated group 7.86% (9.525 +- 1.345) etoricoxib + hyperproteic diet 31.43% (7.0875 +- 1.160) etoricoxib + hyperlipidic diet 35.6% (6.6625 +- 1.523) etoricoxib + hyperglicidic diet 39.5% (6.2571 +- 1.362) etoricoxib + standardized diet 30.7% (7.1875 +- 1.130) *p < 0.05 (Student s t test) when compared to the control group (10.3375 +- 1.462) In the vascular permeability by histamine etoricoxib (1 mg/kg) etoricoxib + hyperproteic diet etoricoxib + hyperlipidic diet etoricoxib + hyperglicidic diet and etoricoxib + standardized diet exhibited the following inhibition percentages 5.29% -31.4% -31.3% 4.05% and 15.82 respectively These results were not significant when compared to the control group (527.862 +- 66.869) In the writhing test the administration of etoricoxib (1mg/kg) inhibited the algogenic process in 9.32% (49.86 +- 4.166) When associated with different nutritional diets the inhibition percentages were hyperproteic diet 29.27% (38.9 +- 6.166) hyperlipidic diet 11.36% (48.75 +- 5.384) hyperglicidic diet 9.81% (49.6 +- 6.775) standardized diet -7.3% (59 +- 4.946) In the formalin test both in the acute and late phase all the treatments caused significant (p < 0.05) inhibitions of the hyperalgesic process etoricoxib (1mg/kg) 47.74% (62.71 +- 8.462) etoricoxib + hyperproteic diet 74.64% (30.428 +- 5.163) etoricoxib + hyperglicidic diet 68.61% (37.67 +- 5.308) etoricoxib + hyperlipidic diet 46.46% (64.25 +- 5.662) etoricoxib + standardized diet 68.2% (38.17 +- 5.528) when compared to the control group (120 +- 5.021) In the late phase the percentages of inhibition were 84.4% (10.142 +- 2.98) for etoricoxib 82.65% (11.28 +- 2.705) for etoricoxib + hyperproteic diet 66.16% (22 +- 11.781) for etoricoxib + hyperlipidic diet 98.72% (0.18 +- 0.0) for etoricoxib + hyperglicidic diet and 99.74% (0.16 +- 0.1667) for etoricoxib + standardized diet in comparison with the control group (65 +- 4.167) In the test of stress-induced ulcer the animals treated with etoricoxib (1mg/kg) + standardized diet showed the highest lesion index when compared to the other groups The lowest lesion index was shown by the group treated with etoricoxib + hyperlipidic diet whose significance was p < 0.01 (Student s t test) when compared to the control group The hematological parameters in the groups treated with etoricoxib (1mg/kg) + hyperlipidic diet (19.637 +- 3.879) and etoricoxib + hyperglicidic diet (19.3 +- 4.562) showed statistically significant differences in the hematocrit (HCT) in relation to the group treated only with etoricoxib (40.5375 +- 2.410) for p < 0.01 (Student s t test) There was a significant difference in the group treated with etoricoxib + hyperglicidic diet (8.9 +- 1.940) in relation to the group treated with etoricoxib (19.9 +- 2.134) (Student s t test) In the erythrocyte dosage the group etoricoxib + hyperglicidic diet (3.82125 +- 0.893) showed a significant difference when compared to the group treated with etoricoxib (9.4037 +- 1.027) (p < 0.01 Student s t test) No statistically significant differences were observed in the other hematological parameters The evaluation of the ponderal development of the animals treated with etoricoxib (1mg/kg) and etoricoxib assiciated with different kinds of nutritional diets showed no significant differences between the treated and control groups however the group treated with etoricoxib + hyperglicidic diet revealed lower ponderal development than the other groups With regard to diuresis there were variations in all the groups For water and feed consumption variations were practically similar in all the experimental groups The weight of the organs from different groups of animals treated with etoricoxib (1mg/kg) and etoricoxib associated with different nutritional diets showed no significant differences when compared to the control group The mean weight of the organs are within the normal parameters for rats The results suggest that a) the association of etoricoxib to different kinds of diets did not change the anti-inflammatory effect in the present assays b) the association of different types of diets potentialized the analgesic effect mainly when associated to hyperproteic diet for peripheral pain and hyperglicidic diet for central pain c) the association of etoricoxib to hyperglicidic diet decreases the gastric lesion index d) the use of etoricoxib alone did not interfere with the hematological parameters e) the association of etoricoxib to hyperglicidic diet interfered with the hemoglobin and erythrocyte index f) the treatment of the sub-chronic phase (30 days) with etoricoxib alone and etoricoxib associated to different nutritional diets caused no changes on the ponderal development diuresis and water and feed consumption / O etoricoxib (Arcóxia®) um medicamento novo posicionado para liderar a próxima geração de inibidores seletivos de COX-2 é um coxib de segunda geração potente e de ação rápida sendo motivo atualmente de muitos ensaios clínicos É o mais seletivo de COX-2 de todos os coxibs O objetivo deste estudo foi estudar em modelos in vivo a interferência sobre a atividade antiinflamatória e analgésica do etoricoxib antiinflamatório inibidor seletivo de COX-2 associado a diferentes tipos de dietas nutricionais observando as possíveis interações entre este AINE com as dietas empregadas e observar possíveis efeitos adversos ao nível gástrico e hematológico com o uso da associação do etoricoxib com as dietas nutricionais Para tanto foram utilizados os seguintes ensaios a) edema de pata por carragenina b) teste do granuloma c) dermatite induzida por óleo de croton d) permeabilidade vascular em ratos e) contorções em camundongos f) teste da formalina g) úlcera por estresse e h) avaliação dos parâmetros hematológicos após tratamento sub-crônico No edema por carragenina o grupo tratado com etoricoxib produziu inibição no pico máximo do edema de 49,04% (1.061 +- 0.1886) no tratado com etoricoxib + dieta hiperprotéica a inibição foi de 30,2% (1.4537 +- 0.0955) no tratado com etoricoxib + dieta hiperlipídica a inibição foi de 35,96% (64.04 +- 0.0578) no tratado com etoricoxib + dieta hiperglicidica a inibição foi de 35,36% (1.346 +- 0.0423) e no grupo tratado com etoricoxib + dieta padrão a inibição foi de 33% (1.3968 +- 0.047) todos em relação ao grupo controle (2.0825 +- 0.1886) apresentando resultados significativos estatisticamente (p < 0,01) Entretanto quando comparados entre si os grupos tratados com etoricoxib associado às diferentes dietas não houve diferença estatística significativa No teste do granuloma a administração diária de 1 mg/kg/v.o de etoricoxib durante 6 dias inibiu de forma significativa a formação do tecido granulomatoso (p < 0,01) em 57,02% (153.2 +- 21.908) e 59% (144.98 +- 9.632) pelo grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperlipídica respectivamente no grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperprotéica a inibição foi de 47,5% (185.575 +- 26.043) no tratado com etoricoxib + dieta hiperglicídica a inibição foi de 38,5% (217.4 +- 21.318) e no tratado com etoricoxib + dieta padrão foi 47,13% (166.583 2 +- 2.229) todas em relação ao grupo controle (353.475 +- 37.692) Na dermatite por óleo de cróton o edema no grupo controle foi de 10,33 mg Neste experimento observou-se que o tratamento dos animais com etoricoxib (1mg/kg) associado aos diferentes tipos de dietas nutricionais apresentou inibição do processo edematogênico mas não de forma significativa quando comparado com o grupo controle Para o grupo tratado com etoricoxib a inibição foi de 7,86% (9.525 +- 1.354) etoricoxib + dieta hiperprotéica foi de 31,43% (7.0875 +- 1.160) etoricoxib + dieta hiperlipídica foi de 35,6% (6.6625 +- 1.523) etoricoxib + dieta hiperglicídica foi de 39,5% (6.2571 +- 1.362) e etoricoxib + dieta padrão foi de 30.7% (7.1875 +- 1.130) *p < 0.05 ( teste t de Student) quando comparado ao grupo controle (10.3375 +- 1.462) Na permeabilidade vascular por histamina o etoricoxib (1mg/kg) etoricoxib + dieta hiperprotéica etoricoxib + dieta hiperlipídica etoricoxib + dieta hiperglicídica e etoricoxib + dieta padrão apresentaram inibições de 5,29% -18.4% -31.3% 4,05% e 15,82% respectivamente não sendo significativas quando comparados ao grupo controle (527.862 +- 66.869) No teste de contorções a administração de etoricoxib (1mg/kg) produziu 9,32% (49.86 +- 4.166) de inibição do processo algogênico e quando associado as diferentes dietas nutricionais a inibição foi de dieta hiperprotéica 29,27% (38.9 +- 6.166) dieta hiperlipídica 11,36% (48.75 +- 5.384) hiperglicídica 9,81% (49.6 +- 6.775) e dieta padrão 7,3% (59 +- 4.946) No teste da formalina tanto na fase aguda quanto na fase tardia todos os tratamentos produziram inibições significativas do processo hiperalgésico (p < 0.05) cujas percentagens de inibições foram de 47,74% para etoricoxib (1mg/kg) (62.71 +- 8.462) 74,64% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperprotéica (30.428 +- 5.163) 68,61% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperglicídica (37.67 +- 5.308) 46,46% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperlipídica (64.25 +- 5.662) e 68,2% para etoricoxib (1mg/kg) + dieta padrão (38.17 +- 5.528) quando comparados ao grupo controle (120 +- 5.021) Na fase tardia as percentagens de inibições foram de 84,4% (10.142 +- 2.98) para etoricoxib 82,65% (11.28 +- 2.705) para etoricoxib + dieta hiperprotéica 66,16% (22 +- 11.781) para etoricoxib + dieta hiperlipídica 98,72% (0,18 +- 0.0) para etoricoxib + dieta hiperglicídica e 99,74% (0.16 +- 0.1667) para etoricoxib + dieta padrão em comparação com o grupo controle (65 +- 4.167) No teste de úlcera por estresse observou-se que o tratamento dos animais com etoricoxib (1mg/kg) + dieta padrão foi o grupo que apresentou maior índice de lesão comparado aos outros grupos de tratamentos Já o grupo tratado com etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperglicídica foi o que apresentou menor índice de lesão cuja significância quando comparado ao grupo controle foi de p < 0.01 (teste t de Student) Os parâmetros hematológicos nos grupos tratados com etoricoxib (1mg/kg) + dieta hiperlipídica (19.637 +- 3.879) e etoricoxib + dieta hiperglicídica (19.3 +- 4.562) apresentaram diferenças estatisticamente significativas para o hematócrito (HCT) em relação ao grupo tratado apenas com etoricoxib (40.5375 +- 2.410) para p < 0.01 (teste t de student) Quanto à hemoglobina (HGB) foi significativa a diferença para o grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperglicídica (8.9 +- 1.940) em relação ao grupo tratado com etoricoxib (19.9 +- 2.134) (p < 0.05, teste t de Student) Na dosagem de hemácias o grupo etoricoxib + dieta hiperglicídica (3.82125+- 0.893) apresentou diferença significativa quando comparada com o grupo tratado com etoricoxib (9.4037 +- 1.027) (p < 0.01, teste t de Student) Em relação aos outros parâmetros hematológicos não foram observadas diferenças significativas estatisticamente Na avaliação do desenvolvimento ponderal dos animais tratados com etoricoxib (1mg/kg) e etoricoxib associado aos diferentes tipos de dietas nutricionais não foram observadas diferenças significativas entre os grupos tratados e o controle entretanto o grupo tratado com etoricoxib + dieta hiperglicidica apresentou desenvolvimento ponderal menor que os outros grupos Em relação à diurese pôde-se observar ocorrência de variações em todos os grupos Para os consumos de água e ração houve variações praticamente semelhantes em todos os grupos experimentais Quanto ao peso dos órgãos dos diferentes grupos de animais tratados com etoricoxib (1mg/kg) e etoricoxib associado a diferentes dietas nutricionais não apresentaram diferenças significativas quando comparados ao grupo controle O peso médio dos órgãos encontram-se dentro dos parâmetros normais para a espécie animal (ratos) A partir dos resultados obtidos pode-se sugerir que a) A associação do etoricoxib aos diferentes tipos de dietas empregadas não alterou o efeito antiinflamatório nos ensaios empregados b) A associação do etoricoxib aos diferentes tipos de dietas empregadas potencializou o efeito analgésico principalmente quando associado à dieta hiperprotéica para dor periférica e dieta hiperglicídica para dor central c) A associação do etoricoxib à dieta hiperglicídica diminui o índice de lesão gástrica d) O tratamento com etoricoxib isolado não interferiu sobre os parâmetros hematológicos avaliados e) A associação do etoricoxib à dieta hiperglicídica provocou interferência sobre a taxa de hemoglobina e hemácias f) O tratamento em fase sub-crônica (30 dias) com etoricoxib e etoricoxib associado às diferentes dietas nutricionais não produziu alterações sobre o desenvolvimento ponderal diurese consumo de água e ração

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-31T16:26:13Z No. of bitstreams: 1 carloshenriquereisdearaujosilva.pdf: 1166625 bytes, checksum: f68b63452909394b934eecea3e30dcdd (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-12-15T13:15:45Z (GMT) No. of bitstreams: 1 carloshenriquereisdearaujosilva.pdf: 1166625 bytes, checksum: f68b63452909394b934eecea3e30dcdd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-15T13:15:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carloshenriquereisdearaujosilva.pdf: 1166625 bytes, checksum: f68b63452909394b934eecea3e30dcdd (MD5) Previous issue date: 2004-05-24 / Os antiinflamatórios não esteróides são medicamentos empregados no tratamento e controle de várias doenças, em todas as espécies de mamíferos. Estudos têm sido desenvolvidos em animais e seres humanos, visando observar os efeitos deste grupo de drogas na mucosa do trato gastrointestinal. Dentre seus efeitos colaterais encontram-se as lesões gástricas e duodenais, causadas pela supressão não seletiva das ciclooxigenases. O Etoricoxib é uma nova droga antiinflamatória não esteróide, inibidor altamente seletivo da ciclooxigenase 2, preservando a função protetora da mucosa gastroduodenal. Nosso objetivo foi estudar o efeito biológico da administração oral de Etoricoxib sobre as mucosas gástrica e duodenal de ratos Wistar, bem como sobre o peso corporal e a ingestão de água e ração. Foram estudados 45 ratos, divididos em três grupos. O primeiro (grupo controle) recebeu solução de cloreto de sódio a 0,9%, o segundo e o terceiro receberam 0,5 mg/dia e 5,0 mg/dia de Etoricoxib, respectivamente. Durante o período de 10 dias mediu-se, diariamente, o consumo de ração, sendo que o consumo de água e a variação do peso corporal foram avaliados a cada dois dias. Os animais foram submetidos a eutanásia no 11º dia sendo retirados o estômago e o duodeno para avaliação macroscópica e microscópica. Concluímos que não houve diferença significante na evolução do peso corporal nem no consumo de água e ração em nenhum dos grupos estudados, assim como não se observou enantema, erosões ou úlceras, tanto na macroscopia quanto na microscopia. Foi identificado um infiltrado eosinofílico leve e difuso, na submucosa dos animais do grupo controle e nos dois grupos tratados. Houve um infiltrado linfoplasmocitário leve, na submucosa dos animais no grupo que recebeu dose alta (5mg/dia) de Etoricoxib. / Non steroidal anti-inflammatory are drugs used to treat and control many diseases, on all mammary species. Many studies have been developed on animals and humans to observe the effects of this group of drugs on gastrointestinal tract mucosa. Gastric and duodenal lesions are among the side effects caused by non selective cyclooxygenase suppression. Etoricoxib is a new non steroidal anti-inflammatory drug, highly selective cyclooxygenase 2 inhibitor, that preserves gastric and duodenal mucosa protective function. The objective of this work was to study the biological effect of Etoricoxib oral administration, on rats gastric and duodenal mucosa, food and water ingestion and body weight changes. Forty five Wistar rats were divided on 3 groups. The first one (control group) received 0.9% Sodium chloride solution, The second and third one received 0.5 and 5.0 mg/day Etoricoxib, respectively. During 10 days period, food, water and body weight were measured. All animals were anesthetized and killed on the 11th day. Stomach and duodenum were macro and microscopically evaluated. We concluded that there was no significant difference on body weight changes, nor water or food ingestion on any studied groups. Enantema, erosions or ulcers were not observed macro or microscopically. Soft and diffuse eosinophilic infiltrate was observed on both treated groups. Soft submucosa linphoplasmocitary infiltrate was observed on the higher dose Etoricoxib group (5.0 mg/day).

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Etoricoxib is a non-steroidal anti-inflammatory drug, from the coxibs group, that represents a second-generation of COX-2 inhibitors, used for the treatment of arthritis and pain. The methodologies for the evaluation of etoricoxib in pharmaceutical products and plasma were developed and validated in the present work. The reversed-phase liquid chromatography (RP-LC) analysis was carried out using a Synergi fusion C18 column (150 mm x 4.6 mm), maintained at a controlled-ambient temperature. The mobile phase consisted of phosphoric acid 0.01 M, pH 3.0/acetonitrile (62:38, V/V), run at a flow rate of 1.0 mL/min with detection at 234 nm. The chromatographic separation was obtained within 7.0 min and it was linear in the concentration range of 0.02-150 µg/mL. The liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method was developed and validated using a Luna C18 column (50 mm x 3.0 mm), maintained at 40 ºC and the mobile phase consisted of acetonitrile:water (95:5, V/V)/ 0.1% acetic acid (90:10, V/V), run at flow rate of 0.4 mL/min. The mass spectrometer, equipped with electrospray positive source, was used in multiple reaction monitoring mode (MRM), monitoring the transitions of 359.3>280.0 and 332.0>95.0, for etoricoxib and piroxicam (internal standard), respectively. The chromatographic separation was obtained within 2.0 min and it was linear in the concentration range of 1-5000 ng/mL. The procedures were validated evaluating parameters such as the specificity, linearity, precision, accuracy, robustness, limit of detection and limit of quantitation. Besides, for the bioanalytical method, the matrix effects, recovery and stability studies were also analyzed, giving results within the acceptable range. The proposed methods were applied for the analysis of pharmaceutical products, showing significant correlation (r=0.9999) of the results. Moreover, the liquid-liquid and solid phase extraction methods developed and optimized allowed high mean recoveries of etoricoxib and internal standard from the plasma samples. The procedures can be applied for the biovailability studies and for the quality control of pharmaceutical products. / Etoricoxibe é um antiinflamatório não esteroidal, pertencente ao grupo dos coxibes, que representa a segunda geração dos inibidores seletivos da cicloxigenase-2. É indicado para o tratamento de artrites e dor aguda. No presente trabalho foram desenvolvidas e validadas metodologias para avaliação de etoricoxibe em produtos farmacêuticos e plasma humano. As análises por cromatografia líquida em fase reversa (CL-FR) foram realizadas utilizando coluna Synergi fusion C18 (150 mm x 4,6 mm), mantida a temperatura ambiente. A fase móvel foi composta de ácido fosfórico 0,01 M, pH 3,0/acetonitrila (62:38, V/V) na vazão de 1,0 mL/min e detecção no ultravioleta a 234 nm. A separação cromatográfica foi obtida no tempo de 7 minutos, sendo linear na faixa de concentração de 0,02-150 µg/mL. Paralelamente, desenvolveu-se e validou-se método por cromatografia líquida combinada à espectrometria de massas (CL-EM/EM). Realizaram-se as análises utilizando Luna C18 (50 mm x 4,6 mm), mantida a 40 ºC e fase móvel composta de acetonitrila:água (95:5, V/V)/ 0,1% ácido acético (90:10, V/V), na vazão de 0,4 mL/min. O espectrômetro de massas, equipado com fonte de electrospray positivo, foi empregado no modo de monitoramento de reação múltipla (MRM), monitorando as transições de 359,3>280,0 e 332,0>95,0, para o etoricoxibe e piroxicam (padrão interno), respectivamente. A separação cromatográfica foi obtida em 2 minutos, sendo linear na faixa de concentração de 1-5000 ng/mL. Os procedimentos foram validados, avaliando-se os parâmetros de especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez, limite de detecção e quantificação, incluindo para o método bioanalítico os efeitos de matriz, a recuperação e estudos de estabilidade, cujos resultados cumpriram os requisitos preconizados. Os métodos propostos foram utilizados na análise de produtos farmacêuticos, demonstrando correlação significativa dos resultados (r=0,9999). Além disso, os métodos de extração líquido-líquido e em fase sólida desenvolvidos e otimizados propiciaram significativas percentagens de recuperação do etoricoxibe e do padrão interno nas amostras de plasma. Os procedimentos pesquisados podem ser aplicados para estudos de biodisponibilidade e para aprimorar o controle da qualidade de medicamentos.