Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde. Au Maroc, comme dans de nombreux pays en voie de développement, l'incidence du cancer du sein a considérablement augmenté ces dernières années. Le rôle des facteurs de risque reconnus et suspectés dans la survenue du cancer du sein est peu étudié au Maroc. L'objectif principal de cette thèse était de déterminer les principaux facteurs de risque du cancer du sein chez les femmes marocaines dans la région de Fès- Maroc. Méthodes : Ce travail porte sur les données de deux études cas-témoins réalisées dans la région de Fès- Maroc : l'étude "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) incluant 237 cas et 237 témoins appariés sur l'âge, et l'étude "BreCaFez Study " (2016-2017) incluant 300 cas et 300 témoins appariés sur l'âge et le milieu de résidence. Des informations détaillées sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été recueillies au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et leurs intervalles de confiance à 95% ont été estimés à partir de régressions logistiques, en ajustant sur les variables de confusion. Résultats : Nos résultats montrent que (1) l'âge précoce de la ménarche et la nulliparité étaient significativement associés à une augmentation de risque de cancer du sein, tandis que l'âge précoce à la première grossesse à terme est associé à une diminution de ce risque ; (2) un score de mode de vie sain élevé était associé significativement à une réduction du risque de cancer du sein chez les femmes de notre population ; (3) un excès d'adiposité abdominale et une forte évolution de trajectoire de la silhouette étaient associés à une augmentation de risque du cancer de sein chez les femmes en pré- et en postménopause. En revanche, une large silhouette à l'enfance (6–11 ans) était associée à une diminution significative de risque de cancer du sein chez les femmes en préménopause et à la limite de la signification statistique chez les femmes en postménopause ; (4) les femmes ayant travaillées dans certaines professions du secteur de l'agriculture, en particulier celles employées comme ouvrière agricole, avaient un risque élevé de cancer du sein, une augmentation significative de ce risque en fonction de la durée de l'emploi a été également observée. Conclusion : Ce travail suggère l'existence d'associations entre certains facteurs de risque et la survenue de cancer du sein chez les femmes de notre région. Les résultats de nos études peuvent orienter les mesures et les activités de prévention de cancer du sein dans notre pays. Par ailleurs, des études à plus grande échelle sont nécessaires pour confirmer et compléter nos résultats / Introduction Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. In Morocco, as in many countries that are either developing or in epidemiological transition, breast cancer incidence rates have clearly risen. Numerous risk factors for female breast cancer have been identified in the literature, but their role in breast cancer among Moroccan women remains poorly documented. The purpose of this doctoral work was to investigate the association between several risk factors and breast cancer among Moroccan women in the Fez region, Morocco. Methods Our analyses were based on data from two case controls studies conducted in the Fez region, Morocco: "Fez Breast Cancer Study" (2014-2015) including 237 cases and 237 age-matched controls, and the "BreCaFez Study" (2016-2017) including 300 cases and 300 controls matched by age and area of residence. Detailed information on various risk factors of breast cancer were collected through face-to face interviews. Odds ratios and 95% confidence intervals, adjusted for potential confounders were estimated by using logistic regression models. Results Our findings suggest that (1) Early menarche and nulliparity were significantly associated with an increased risk of breast cancer among women of our population, whereas an early age at first full-term pregnancy was associated with a significantly decreased risk of breast cancer. (2) High healthy lifestyle index scores were associated with decreased risk of breast cancer in Moroccan women included in our study. (3) Central adiposity and body shape trajectory were positively associated with breast cancer risk in both pre- and post-menopausal women; whereas, a significant inverse association was observed between silhouette at young ages (6- 11 years) and BC risk for premenopausal women and a borderline significant inverse association for postmenopausal women. (4) Women employed in specific agricultural occupations, particularly those who worked as crop farm laborers, had an elevated risk of breast cancer compared to those who never worked in these occupations and the risk increased with duration of employment. Conclusion Our results showed the association between some risk factors and breast cancer among women in our region. It identified some susceptible groups at high risk of breast cancer. Preventive interventions and screening should focus on these groups as a priority. However, our findings should be confirmed in larger, multicenter studies

La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l’évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d’éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L’objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s’agit d’une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d’environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d’abord été comparée à celle de la population générale française par l’estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 – 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 – 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d’expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). Cet effet était d’autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d’un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d’identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), l’absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l’expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l’enfant. Ainsi, l’âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l’enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l’adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l’adolescence et l’âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l’intérêt dans ce contexte d’investigations complémentaires / Neurofibromatosis-1 (NF1) is a common autosomal dominant condition which is a source of various multisystemic manifestations related either to the accumulation of neurofibromas or to specific developmental abnormalities. There are no obvious factors that predict disease progression. Thus, the aim of our project was to characterize the phenotype of NF1 patients with a severe prognosis. Patients were identified among adults with NF-1 followed up in the Réseau NF-France. The Réseau NF-France is a French medical network devoted to neurofibromatosis 1. It has elaborated recommendations for the management of the disease and recommended a coordinated follow-up in specialized multidisciplinary centres. About 2 500 patients were enrolled. We first evaluated the mortality in a large retrospective cohort of NF1 patients. The standardized mortality ratio (SMR) with its 95% confidence interval (CI) was calculated as the ratio of observed over expected numbers of deaths. Between 1980 and 2006, 1895 NF1 patients were seen. The excess mortality occurred among patients aged 10 to 20 years (SMR=5.2; CI, 2.6-9.3; P<10-4) and 20 to 40 years (SMR, 4.1; 2.8-5.8; P<10-4). The main cause of death was the malignant tumors of the nerve sheath (MPNSTs) developing from preexisting internal neurofibromas. Then, a case-control study including 208 patients with NF1 allowed us to explain the increased risk of mortality among NF1 patients harboring subcutaneous neurofibromas (SC-NF) by the presence of internal neurofibromas (NF) at risk of MPNSTs systematically investigated with imaging (MRI) (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). The association with SC-NF was stronger for patients with ten or more SC-NFs (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) and for diffuse (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3), and ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4) internal neurofibromas. Patients with SC-NF constituted 20 to 30% of the NF1 population. So, to characterize patients at risk of developping MPNSTs, we developped and validated a clinical score for predicting internal neurofibromas in adults. Four variables were independently associated with internal neurofibromas: at least two subcutaneous neurofibromas (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), age ≤30 years (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8), absence of cutaneous neurofibromas (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), and fewer than six café-au-lait spots (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6). The NF1Score was computed as 10 . [age ≤30 years] + 10 • [absence of cutaneous neurofibromas] + 15 • [≥2 subcutaneous neurofibromas] + 5 • [<6 café-au-lait spots]). Calibration was excellent (Hosmer-Lemeshow statistic=4.53; degrees of freedom=7; P>0.5) and discrimination was good (AUC-ROC= 0.75; 95%CI, 0.7-0.8). Finally clinical expressivity is variable and manifestations of NF1 change at different times in an individual’s life. Consequently, a specific study was needed in pediatric patients. We identified easily recognizable clinical characteristics associated with internal neurofibromas in children with NF1. By multivariate analysis, age (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), xanthogranulomas (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), and presence of both subcutaneous and plexiform neurofibromas (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) were independently associated with internal neurofibromas. Moreover internal neurofibromas increased during adolescence. Excess risk of developing internal neurofibromas seems to occur between the adolescence and the age of to 30 in NF1 patients. These clinical features in adults and children would define a new population at risk for complications that may need closer clinical and imaging follow-up

La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l'évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d'éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L'objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s'agit d'une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d'environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d'abord été comparée à celle de la population générale française par l'estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 - 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 - 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d'expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 - 8.2). Cet effet était d'autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d'un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 - 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 - 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 - 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d'identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 - 10.5), l'absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 - 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 - 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 - 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l'expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l'enfant. Ainsi, l'âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 - 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 - 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 - 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l'enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l'adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l'adolescence et l'âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l'intérêt dans ce contexte d'investigations complémentaires

En 2007, le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a classé le “travail de nuit entrainant une perturbation du rythme circadien” comme probablement cancérogène pour l'homme (groupe 2A) sur la base de preuves suffisantes chez l’animal mais limitées chez l'Homme. A ce jour, peu d’études se sont intéressées au rôle du travail de nuit et des gènes de l’horloge dans la survenue du cancer de la prostate. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle du travail de nuit, des gènes circadiens ainsi que leurs interactions dans le risque de cancer de la prostate, à partir des données d’EPICAP, étude cas-témoins réalisée en population générale), incluant 819 cas et 879 témoins. Un questionnaire standardisé a permis de recueillir des informations détaillées sur le travail de nuit, qu’il soit fixe ou rotatif. La réalisation d’un prélèvement biologique a permis un génotypage de l’ADN pour l’étude des gènes de l’horloge. Globalement, nous n’avons pas mis en évidence d’association entre le travail de nuit et le cancer de la prostate quelle que soit l'agressivité du cancer de la prostate, alors que nous avons observé une augmentation du risque chez les hommes ayant un chronotype du soir. Une durée d’exposition d’au moins 20 ans au travail de nuit fixe associée au cancer de la prostate agressif et de manière plus prononcée en combinaison avec des nuits de longue durée (en moyenne de plus de 10 heures par nuit) ou avec un nombre maximal de nuits consécutives supérieur à 6. Nous avons observé une association significative avec le cancer de la prostate pour les gènes NPAS2 et PER1, alors que seul le gène RORA était significatif pour les cancers agressifs. L’analyse de l’interaction entre les gènes de l’horloge et le travail de nuit dans le risque de survenue de cancer de la prostate a révélé des interactions significatives avec les gènes RBX1, CRY1, NPAS2 et PRKAG2. Les résultats de notre étude renforcent l'hypothèse d'un lien entre le travail de nuit en tant que facteur de perturbation du rythme circadien et le risque de cancer de la prostate et fournissent également de nouvelles preuves d'un lien potentiel avec les variants des gènes de l’horloge. Ces résultats, pourraient contribuer à l’identification de nouveaux facteurs de risque modifiables pour le cancer de la prostate pouvant être accessibles à la prévention. Des recherches plus approfondies aideront à mieux cerner les mécanismes biologiques impliquant les gènes circadiens dans le développement du cancer de la prostate ainsi que leurs interactions avec le travail de nuit. / In 2007, the International Agency for Research on Cancer (IARC) classified "shift work leading to a disruption of circadian rhythm» as probably carcinogenic to humans (Group 2A) on the basis of sufficient evidence in animals but limited evidence in humans. To date, few studies have focused on the role of night work and clock genes in prostate cancer occurrence. In this context, we studied the role of night work, circadian genes and their interactions in prostate cancer risk, using data from EPICAP, a population-based case-control study, including 819 cases and 879 controls. A standardized questionnaire was used to collect detailed information on both fixed and rotating night work. Biological samples were also collected for DNA genotyping and for prostate cancer-clock genes association study. Overall, we did not find an association between night work and prostate cancer whatever the disease aggressiveness, while we observed an increased risk in men with an evening chronotype. At least 20 years of exposure to fixed night work was associated with aggressive prostate cancer and this was more stricken in combination with long nights (on average more than 10 hours per night shift) or more than 6 consecutive night shifts. We observed a significant association with prostate cancer for the clock genes NPAS2 and PER1, while only RORA was significant for aggressive cancers. We found significant interaction between clock genes and night work in the risk of prostate cancer for RBX1, CRY1, NPAS2 and PRKAG2. Our results provide support for the hypothesis that night work disrupting circadian rhythm could be associated with prostate cancer and they also provide new evidence of a potential link between clock genes variants and prostate cancer. These results may particularly contribute to the identification of new prostate cancer risk factors that could be modifiable and available for prevention. Further studies are warranted to better understand the biological mechanisms involving circadian genes in the development of prostate cancer and their interactions with night work.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n'est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l'existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d'étudier les niveaux d'exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l'insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d'estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d'exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d'étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l'étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d'Ille-et-Vilaine et de Côte d'Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d'effectuer des dosages de p,p'-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d'estimer les niveaux d'exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l'enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d'après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p'-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l'âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l'allaitement, et le lieu de résidence. Nous n'observons pas d'association entre les niveaux de p,p'-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L'association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l'aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l'association inverse observée entre le cancer du sein et l'exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n’est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l’existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d’étudier les niveaux d’exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l’insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d’estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d’exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d’étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l’étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d’effectuer des dosages de p,p’-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d’estimer les niveaux d’exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l’enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d’après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p’-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l’âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l’allaitement, et le lieu de résidence. Nous n’observons pas d’association entre les niveaux de p,p’-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L’association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l’aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l’association inverse observée entre le cancer du sein et l’exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir. / Breast cancer is the most frequent cancer in women. Its incidence is only partially explained by well-established risk factors as reproductive, hormonal or genetic factors. It has been suggested that endocrine disrupting chemicals such as persistent organochlorine pollutants also play a role in breast cancer. The objectives of this study were: to assess exposure levels to DDE (main metabolite of DDT) and to polychlorobiphenyls (PCBs), and to explore their determinants; to estimate PCB-153 levels during the puberty using physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models, as this period of life constitutes a critical exposure window with increased susceptibility to carcinogens; to study the associations between breast cancer risk and separately DDE, PCB-153 measured at the time of diagnosis, and PCB-153 levels estimated during puberty.The analyses were based on data from the CECILE study, a population-based case-control study including 1055 controls and 1080 breast cancer cases who gave a blood specimen. The cases were diagnosed from February 2005 to March 2008 in two French administrative areas (Ille-et-Vilaine and Côte d’Or). p,p’-DDE and PCB-153 serum levels were measured. PBPK modeling allowed simulating PCB-153 lifetime toxicokinetic profiles and estimating exposure levels during puberty. These PBPK models were based on blood measurements at the time of recruitment in the study, on individual characteristics elicited from the questionnaire (weight, height, pregnancies, breastfeeding) and on the curve of environmental contamination by PCBs estimated since the 1930’s. The levels of biological contamination were lower than those previouly reported in Western populations in earlier periods. The main predictive factors of p,p’-DDE and PCB-153 serum levels included age; dietary habits; weight and its variations; pregnancies and breastfeeding; and residence area. We did not observed any association between p,p’-DDE levels and the risk of breast cancer, but an inverse association was observed for estrogen receptor-negative breast cancers. We also observed an inverse association of breast cancer with PCB-153 among women above 50 years. This inverse association was reinforced when considering PCB-153 levels estimated during peripubertal period from PBPK models, particularly among women born in 1951-1960, a birth cohort with peak exposure to PCB-153 during puberty. Biological mechanisms explaining the observed inverse association between breast cancer and PCB exposure are considered. These findings should be confirmed by further studies.