Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Sistemas monolíticos particulados contendo os constituintes ativos veiculados na forma de grânulos revestidos - pellets - têm recebido crescente atenção nos últimos anos, em função da otimização na biodisponibilidade e segurança na liberação do fármaco. A utilização destas unidades, como componentes de comprimidos traz, como principal vantagem, a divisibilidade da forma sem a perda do perfil biofarmacêutico desejado para o fármaco. Para sua produção, é indispensável a manutenção da integridade do revestimento daquelas unidades. Uma estratégia para o alcance deste objetivo envolve a utilização de grânulos inertes deformantes, comprimidos em conjunto com os grânulos revestidos, que atuam como um sistema de amortecimento das forças de compressão. Neste trabalho investigou-se a produção de grânulos deformantes através de dois métodos de granulação por via úmida, avaliando a influência de adjuvantes sobre as características dos produtos obtidos. Empregando a técnica de extrusão/esferonização obtiveram-se grânulos com propriedades de fluxo, empacotamento e resistência mecânica aceitáveis. O efeito dos adjuvantes sobre as etapas tecnológicas foi estudado por meio de um planejamento fatorial. Testaram-se duas variedades de celulose microcristalina, os desintegrantes croscarmelose sódica e crospovidona e soluções aglutinantes aquosas e hidroetanólicas de povidona. Para o desenvolvimento dos comprimidos utilizaram-se, como modelo, grânulos revestidos gastro-resistentes contendo omeprazol. A influência da composição dos grânulos deformantes sobre a liodisponibilidade do fármaco dos comprimidos foi avaliada através de análise fatorial 23. Os grânulos deformantes protegeram o revestimento polimérico dos pellets com diferentes intensidades. / Monolythic particulate systems containing the active constituents as coated pellets became great interest due to the improvement of safety and bioavailability. The use of such units as components of tablets shows as main advantages the divisibility of the pharmaceutical dosage form without loosing the desired biopharmaceutical profile of the drug. Consequently for the tablet production, the integrity of the polymeric film must be attained. A strategic option involves the utilization of inert soft pellets, which could be compressed together with the film coated pellets, absorbing the compaction forces. In this work the production of soft pellets was investigated using two wet granulation methods and evaluating the influence of formulation adjuvants on the pellets properties. The extrusion/spheronization technique yielded pellets with acceptable flow, packing and mechanical characteristics. The influence of the adjuvants on the technological steps was carried out through a statistical designed experiment. Microcrystalline cellulose from two producers, the disintegrants sodium croscarmellose and crospovidone, and aqueous and hydroethanolic dispersions of povidone, as binder, were tested. For the tablets development omeprazol gastroresistant film coated pellets were used as model. Aiming at the study of the influence of the soft pellets composition on drug lyoavailability was performed a 23 factorial experiment. The soft pellets protected at different intensities the polymeric coating of the gastroresistant pellets.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2016-05-19T12:46:17Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-08-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammatory bowel diseases are chronic conditions that affect different portions of the gastrointestinal tract. The treatment of these conditions aims to induce and maintain the remission of the symptoms, controlling recurrences. The clinical efficacy of the treatment can be enhanced using colon-specific drug release systems, since they allow topical treatment, lower systemic drug absorption and therefore increase the safety of therapy. The use of time-dependent polymers, such as ethylcellulose, and/or polymers that can be degraded by colonic bacteria, such as pectin, are both strategies used to develop colonic drug delivery systems. The association of these strategies has been performed in order to further increase the efficiency of the systems. Thus, the aim of the present work was develop pellets and matricial tablets containing different amounts of ethylcellulose and pectin for colon-specific release of prednisone. Pellets were obtained by extrusion-spheronization method and were evaluated for wet mass processability, sphericity, size distribution, flowability and drug content. Hydroethanolic mixtures and alcoholic or aqueous dispersions (Surelease®) of ethylcellulose were tested as granulation liquid. The release profiles of prednisone from pellets were determined using the apparatus III of the United States Pharmacopoeia, simulating the path of the dosage form through the gastrointestinal tract. The drug release from the pellets seems to be dependent on the ethylcellulose dispersion in the matrix, which was defined by the production method used. The addition of ethylcellulose in ethanol gave rise to a prednisone sustained release profile, whereas its incorporation as a dry powder resulted in rapid drug release. The use of ethylcellulose aqueous dispersion (Surelease®) resulted in an intermediate release performance. Furthermore, the amount of granulation liquid and its ethanol concentration have affected the shape of the pellets. Lower ethanol concentration (24%) impaired the spheronization of extrudates. Granulation liquid prepared with 40% ethanol enabled the formation of spherical pellets, but with reduced mechanical stability. The appropriate amount of solution prepared with 35% ethanol resulted in formulations with spherical shape and adequate mechanical strength. The sphericity of the pellets affected their flowability. In addition, tablets containing pectin and ethylcellulose were prepared by wet granulation or direct compression. The average weight, content uniformity and in vitro release from the tablets were evaluated. The tablets obtained by direct compression have provided better control release compared to those prepared by wet granulation. The reduction of particle size of the ethylcellulose in the tablets prepared by direct compression was critical to increasing the efficiency of the system. Thus, tablets prepared with ethylcellulose finer fraction (diameter <180μm), containing 20% pectin showed the highest efficiency of colon-specific drug release. These systems may represent a simple option for the control of inflammatory bowel disease. / As doenças inflamatórias intestinais são condições patológicas crônicas que afetam diferentes porções do trato gastrointestinal. O tratamento dessas condições objetiva induzir e manter a remissão dos sintomas, controlando as recidivas. A eficácia clínica dos tratamentos pode ser aumentada pelo emprego de sistemas de liberação cólon-específica, pois os mesmos possibilitam a realização de tratamento tópico, reduzem a absorção sistêmica dos fármacos e, por isso, aumentam a segurança da terapia. O emprego de polímeros de liberação tempo-dependente, como a etilcelulose, e a utilização de materiais degradáveis especificamente pela microbiota colônica, como a pectina, são duas importantes estratégias usadas no desenvolvimento de sistemas colônicos de liberação. A associação destas estratégias tem sido realizada no intuito de aumentar a eficiência de liberação dos sistemas. Dessa forma, foram desenvolvidos no presente trabalho, pellets e comprimidos matriciais contendo diferentes proporções de etilcelulose e pectina, para liberação cólon-específica de prednisona. Os pellets foram obtidos pelo método da extrusão-esferonização e foram avaliados quanto à processabilidade da massa úmida, esfericidade, distribuição de tamanho, fluxo e teor. Misturas hidroetanólicas e dispersões alcoólicas ou aquosas (Surelease®) de etilcelulose foram testadas como líquido de granulação. Os perfis de liberação da prednisona a partir de pellets contidos em cápsulas foram obtidos utilizando o aparato III da Farmacopéia Norte-Americana, simulando o trajeto da forma farmacêutica pelo trato gastrointestinal. O controle da liberação a partir dos pellets se mostrou dependente do grau de dispersão da etilcelulose na matriz e, por sua vez, este dependeu do método de incorporação usado. A adição de etilcelulose dispersa em etanol proporcionou liberação prolongada da prednisona, ao passo que sua incorporação à seco resultou na liberação rápida do fármaco. A adição de etilcelulose na forma de dispersão aquosa (Surelease®) proporcionou desempenho de liberação intermediário. Além disso, a quantidade de líquido de granulação e a concentração de etanol neste afetaram a forma dos pellets. Menor concentração de etanol no líquido de granulação (24%) dificultou a esferonização dos extrusados. Por outro lado, a adição de líquido com 40% de etanol possibilitou a formação de pellets esféricos, mas com reduzida estabilidade mecânica. O uso de quantidade adequada de solução preparada com 35% de etanol resultou em formulações esféricas e com resistência mecânica adequada. A esfericidade dos pellets afetou diretamente seu fluxo. Adicionalmente, foram obtidos comprimidos contendo pectina e etilcelulose pelos métodos de granulação úmida e compressão direta e os mesmos foram avaliados quanto ao peso médio, teor, uniformidade e liberação in vitro. Os comprimidos obtidos por compressão direta propiciaram melhor controle de liberação quando comparado aos obtidos por granulação via úmida. A redução no tamanho das partículas de etilcelulose na matriz obtida por compressão direta foi fundamental para aumentar a eficiência do sistema. Dessa forma, comprimidos preparados com fração fina de etilcelulose (diâmetro < 180μm), contendo 20% de pectina e obtidos por compressão direta apresentaram a mais alta eficiência de liberação cólon-específica. Esses sistemas podem representar opção simples para o controle das doenças inflamatórias intestinais.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-03-24T14:47:46Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Raphael Caixeta Serpa - 2015.pdf: 1683705 bytes, checksum: 7ee9a89fe7a14cfa8fcc536da1ebc46c (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-03-24T14:49:28Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Raphael Caixeta Serpa - 2015.pdf: 1683705 bytes, checksum: 7ee9a89fe7a14cfa8fcc536da1ebc46c (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-24T14:49:28Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Raphael Caixeta Serpa - 2015.pdf: 1683705 bytes, checksum: 7ee9a89fe7a14cfa8fcc536da1ebc46c (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2015-09-30 / Inflammatory bowel diseases (DII) are pathological conditions that affect the gastrointestinal mucosa. Crohn's disease and ulcerative colitis are the most prevalent DII. The current therapy for these diseases aimed to control relapses and are based on the oral administration of anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, antibiotics and biological agents. These agents have been used chronically and generally have low efficacy and significant systemic side effects. The use of herbal medicines has shown good results in the treatment of inflammatory diseases, including DII. The Bidens pilosa L. is a species widely used in Brazilian popular medicine and some studies have proven its anti-inflammatory effect. Another strategy to improve DII treatment is to target the active compounds to the colon, thus ensuring the topical treatment of inflammatory diseases, with greater efficiency and safety. Objective: The objective of the present work was to develop multiparticulate systems (pellets) coated with pH-dependent and/or time-dependent polymers, to provide colonic release of the constituents of the Bidens pilosa extract. Materials and Methods: Two different commercial extracts of Bidens pilosa (glycolic and hydroethanolic) were purchased and characterized. These extracts were then concentrated on rotaevaporator under reduced pressure. The amount of total polyphenols was determined by Folin-Ciocauteau colorimetric reaction. Then, microcrystalline cellulose pellets were obtained by extrusion-spheronisation technique using concentrated extracts as binder. The pellets were coated in a fluidized bed with different polymers (ethylcellulose, Opadry® 94k and Eudragit® FS30D). Morphological, size and flow rate analysis were performed and polyphenols content in pellets was determined. Finally, in vitro release of the polyphenols was determined. Results and Discussion: The concentration step resulted in products with total polyphenol content 5 times higher compared to the original extracts. The concentrated extracts were successfully used as a binder in the pellet preparation by extrusion-spheronization. Pellets prepared with the glycolic extract and coated with ethylcellulose showed vacuoles in the coat layer and released almost 100% in 120 minutes. On the contrary, pellets containing the hydroethanolic extract coated with 28% ethylcellulose showed only 30% of polyphenol released after 6 h of experiment; however, these pellets showed incomplete drug release at the end of the experiment. In view of these results, the pellets containing hydroethanolic extract were also coated with Eudragit® FS 30D or Opadry® 94k. The in vitro drug release showed no colon-specific release of polyphenols, even in the absence of glycerin. Then, an internal layer of ethylcellulose (10% weight gain) and an external coat of Eudragit FS30D were applied on the pellets. This association resulted in an increase in the colon-specific release efficiency and this formulation should be further studied aiming its future use as a phytomedicine to the treatment of the inflammatory bowel diseases. / As doenças inflamatórias intestinais (DII) são condições patológicas que acometem a mucosa do trato gastrointestinal, sendo suas principais representantes a doença de Crohn e a retocolite ulcerativa. A terapia atual para essas doenças objetiva o controle das recidivas e é baseada na administração oral de antiinflamatórios, imunossupressores, antibióticos e agentes biológicos. O tratamento dessas doenças é crônico e está relacionado a ocorrência de importantes efeitos adversos oriundos da absorção sistêmica dos fármacos. O uso de plantas medicinais tem apresentado bons resultados no tratamento das doenças inflamatórias, aumentando o interesse pelo desenvolvimento de formas farmacêuticas contendo esses produtos de origem vegetal. A espécie Bidens pilosa L. (picão-preto) é bastante utilizada na medicina popular brasileira e estudos tem comprovado o seu efeito antiinflamatório, inclusive em modelos de inflamação intestinal. O tratamento das DII pode ser melhorado não apenas pelo uso de materiais vegetais, mas também pelo desenvolvimento de sistemas capazes de liberar os compostos ativos especificamente no cólon, garantindo assim o tratamento local seguro e eficiente dessas doenças. Objetivo: O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento e avaliação de pellets revestidos com polímeros de liberação pH ou tempo-dependente capazes de proporcionar liberação cólon-específica dos constituintes do extrato da Bidens pilosa. Materiais e Métodos: Dois diferentes extratos de Bidens pilosa (extrato glicólico e hidroetanólico) foram adquiridos comercialmente e caracterizados quanto ao teor de polifenóis totais e teor de sólidos. Esses extratos foram então concentrados em rotaevaporador, sob pressão reduzida, e o teor de polifenóis totais nessas preparações foi determinado pelo emprego da reação colorimétrica de Folin-Ciocauteau. Em seguida, pellets de celulose microcristalina foram obtidos pela técnica de extrusão-esferonização, utilizando os extratos concentrados como líquido aglutinante. Os pellets foram então revestidos em leito fluidizado com diferentes polímeros (etilcelulose, Opadry 94k, Eudragit FS30D, ou ainda a associação de etilcelulose + Eudragit FS30D). As caracterizações morfológica, granulométrica, de fluxo e do teor de polifenóis nos pellets foram realizadas. Por fim, a liberação in vitro dos marcadores vegetais foi determinada em aparato III de dissolução da Farmacopéia Norte-Americana. Resultados e Discussão: Os extratos concentrados apresentaram teor de polifenóis totais cerca de cinco vezes maior em comparação com os extratos originais e foram utilizados, com sucesso, na obtenção de pellets. O revestimento dos pellets com os diferentes polímeros aumentou sua esfericidade, diâmetro médio e melhorou seu fluxo. O tipo de extrato (glicólico ou hidroetanólico) incorporado nos pellets afetou a funcionalidade e estrutura dos filmes de revestimento constituídos por etilcelulose, com formação de vacúolos e liberação rápida dos polifenóis (quase 100% em 120 minutos), observada a partir dos pellets contendo extrato glicólico. A liberação prematura dos polifenóis foi evitada pelo emprego do extrato hidroetanólico em pellets revestidos com 28% de ganho de massa de etilcelulose. Esses pellets liberaram cerca de 30% de polifenóis após 6 horas de ensaio, mas a liberação ao final do experimento (10 horas) foi de apenas 46%. Adicionalmente, os pellets contendo extrato hidroetanólico foram revestidos com dois diferentes polímeros acrílicos de solubilidade pH-dependente, o Opadry®94k e o Eudragit® FS 30D. No entanto, esses pellets também apresentaram liberação prematura dos polifenóis, apesar da ausência de glicerina na formulação. Dessa forma, foi proposta a associação da etilcelulose (10% de ganho de massa, como revestimento interno) com o Eudragit FS30D. Os pellets revestidos com essa associação mostraram aumento na eficiência de liberação cólon-específica dos polifenóis presentes nos extratos de Bidens pilosa, e devem ser adicionalmente estudados visando seu futuro emprego como medicamento fitoterápico para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar péletes para compor sistema multiparticulado contendo ácido ascórbico, bem como validar metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para aplicação em ensaio de dissolução destas formas farmacêuticas. A técnica de extrusão-esferonização foi utilizada por ser de fácil aplicação a nível laboratorial e industrial obtendo-se péletes matriciais, compostos de Methocel® K4M, Methocel® K100M e Eudragit® L 100, e péletes de liberação convencionais, para revestimento em leito fluidizado com Kollicoat® SR 30 D como agente regulador da liberação do fármaco. O sistema multiparticulado foi preparado na forma de comprimido pela compressão dos péletes com menor nível de revestimento, avaliando-se o nível de força aplicada e a presença da Microcel® 101 como protetor da camada de revestimento. Os péletes obtidos foram caracterizados quanto à esfericidade por análise imagem, friabilidade, dureza e perfil de dissolução comparativo com apresentações comerciais. Os péletes matriciais foram obtidos com grau de dificuldade variável em função do polímero utilizado, porém apresentaram esfericidade e resistência mecânica adequadas. O perfil de dissolução destas formulações demonstrou que não houve controle na liberação do fármaco, mesmo naquelas onde havia maior concentração de polímero. Os péletes revestidos com três níveis de polímero (5,07; 8,26 e 10,35% em relação à massa do pélete) apresentaram boas características granulométricas e o perfil de dissolução daqueles revestidos com 5,07% de polímero demonstrou semelhança com o da apresentação comercial. O perfil de dissolução comparativo entre os péletes isolados e os comprimidos obtidos sem a presença de excipiente mostrou que ocorre dano na camada de revestimento nos maiores níveis de força de compressão aplicada. Para os comprimidos obtidos a partir da mistura de péletes e Microcel® 101 este fato não foi observado, indicando que a presença do excipiente é fundamental para a manutenção da integridade da camada de revestimento além de promover a desintegração parcial dos comprimidos. / The present work aimed to develop and evaluate pellets to compound a multiparticulate system containing ascorbic acid, as well as, validate analytic methodology through high performance liquid chromatography and evaluate the essay of dissolution from these dosage forms. The extrusion-spheronization technique was used for its laboratorial and industrial application to obtain matrix pellets compounds of Methocel® K4M, Methocel® K100M, Eudragit® L 100, and conventional release pellets, for fluid bed coating with Kollicoat® SR 30 O as a regular occurrence release agent for the drug. The multiple system was prepared in tablets through the compression of the pellets with a lower coating levei, evaluating its applied compression force and the presence of Microcel® 101 as a protector of the coating layer. The obtained pellets were characterized according to its roundness through image analysis, friability, hardness and dissolution profile compared with those marketed products. The matrix pellets were obtained on varied difficulty degree due to the polymer utilized, even through they presented adequate spheroid and mechanical properties. The dissolution profile of these formulations didn\'t show any control in the release of the drug even in those, which had a high concentration of the polymer. The pellets coated with three polymers leveis (5,07%, 8,26% and 10,35% related to the pellets mass) presented good sphericity, and the dissolution profile of those pellets coated with 5,07% polymer demonstrated similarity with those ones marketed products. The comparative dissolution profile among isolated pellets and the tablets obtained without excipients presence, showed that damage right occur on the higher compression force levei is applied. This fact is not observed on the tablets obtained from the pellets blend and Microcel®101, which indicates that the presence of the excipients is fundamental for the maintenance and integrity of the coating layer, moreover, it causes the partial disintegration of the tablets.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar péletes para compor sistema multiparticulado contendo ácido ascórbico, bem como validar metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para aplicação em ensaio de dissolução destas formas farmacêuticas. A técnica de extrusão-esferonização foi utilizada por ser de fácil aplicação a nível laboratorial e industrial obtendo-se péletes matriciais, compostos de Methocel® K4M, Methocel® K100M e Eudragit® L 100, e péletes de liberação convencionais, para revestimento em leito fluidizado com Kollicoat® SR 30 D como agente regulador da liberação do fármaco. O sistema multiparticulado foi preparado na forma de comprimido pela compressão dos péletes com menor nível de revestimento, avaliando-se o nível de força aplicada e a presença da Microcel® 101 como protetor da camada de revestimento. Os péletes obtidos foram caracterizados quanto à esfericidade por análise imagem, friabilidade, dureza e perfil de dissolução comparativo com apresentações comerciais. Os péletes matriciais foram obtidos com grau de dificuldade variável em função do polímero utilizado, porém apresentaram esfericidade e resistência mecânica adequadas. O perfil de dissolução destas formulações demonstrou que não houve controle na liberação do fármaco, mesmo naquelas onde havia maior concentração de polímero. Os péletes revestidos com três níveis de polímero (5,07; 8,26 e 10,35% em relação à massa do pélete) apresentaram boas características granulométricas e o perfil de dissolução daqueles revestidos com 5,07% de polímero demonstrou semelhança com o da apresentação comercial. O perfil de dissolução comparativo entre os péletes isolados e os comprimidos obtidos sem a presença de excipiente mostrou que ocorre dano na camada de revestimento nos maiores níveis de força de compressão aplicada. Para os comprimidos obtidos a partir da mistura de péletes e Microcel® 101 este fato não foi observado, indicando que a presença do excipiente é fundamental para a manutenção da integridade da camada de revestimento além de promover a desintegração parcial dos comprimidos. / The present work aimed to develop and evaluate pellets to compound a multiparticulate system containing ascorbic acid, as well as, validate analytic methodology through high performance liquid chromatography and evaluate the essay of dissolution from these dosage forms. The extrusion-spheronization technique was used for its laboratorial and industrial application to obtain matrix pellets compounds of Methocel® K4M, Methocel® K100M, Eudragit® L 100, and conventional release pellets, for fluid bed coating with Kollicoat® SR 30 O as a regular occurrence release agent for the drug. The multiple system was prepared in tablets through the compression of the pellets with a lower coating levei, evaluating its applied compression force and the presence of Microcel® 101 as a protector of the coating layer. The obtained pellets were characterized according to its roundness through image analysis, friability, hardness and dissolution profile compared with those marketed products. The matrix pellets were obtained on varied difficulty degree due to the polymer utilized, even through they presented adequate spheroid and mechanical properties. The dissolution profile of these formulations didn\'t show any control in the release of the drug even in those, which had a high concentration of the polymer. The pellets coated with three polymers leveis (5,07%, 8,26% and 10,35% related to the pellets mass) presented good sphericity, and the dissolution profile of those pellets coated with 5,07% polymer demonstrated similarity with those ones marketed products. The comparative dissolution profile among isolated pellets and the tablets obtained without excipients presence, showed that damage right occur on the higher compression force levei is applied. This fact is not observed on the tablets obtained from the pellets blend and Microcel®101, which indicates that the presence of the excipients is fundamental for the maintenance and integrity of the coating layer, moreover, it causes the partial disintegration of the tablets.