Made available in DSpace on 2015-04-01T14:16:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2906785 bytes, checksum: 669811c645486b1217a0d8548223c9fc (MD5) Previous issue date: 2014-08-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / A inflamação é uma resposta imune que visa estabelecer a homeostase tecidual durante uma infecção ou lesão. Reconhecida como um processo benéfico, a inflamação pode tornar-se prejudicial quando em excesso. Assim, estratégias terapêuticas que possam atuar na resolução da inflamação são estudadas e desenvolvidas, tendo os produtos naturais e seus derivados um papel de destaque para as descobertas de novas moléculas anti-inflamatórias. Nesse contexto, o alcalóide 1 (3 metoxi-4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina (MHTP) foi sintetizado para prospecção de novos compostos com propriedades terapêuticas. Desta forma, o objetivo desse estudo foi avaliar o pontencial anti-inflamatório do MHTP, in vitro e in vivo, utilizando modelo murino de inflamação aguda. Inicialmente, foi avaliada a viabilidade celular em cultura de macrófagos peritoniais tratados com várias concentrações de MHTP. Observou-se que o alcalóide não apresentou citoxidade nas concentrações de 10, 25 ou 50 μM. Nestas concentrações o MHTP inibiu (p < 0,001) em 24%, 47% e 39% respectivamente, a produção de NO de macrófagos estimulados com LPS (1 μg/mL). Além disso, o tratamento com 10 μM de MHTP diminuiu (p < 0,001) os níveis das citocinas IL-1β, IL-6 e IL-10 em 35,7%, 31,0% e 33,4% respectivamente, sem alterar os níveis da quimiocina MCP-1/CCL2 no sobrenadante da cultura de macrófagos. Adicionalmente foi avaliado o efeito anti-inflamatório do MHTP in vivo. O pré-tratamento oral com MHTP (2,5, 5 ou 10 mg/kg) apresentou efeito anti-edematogênico (p < 0,05) no edema de pata induzido por carragenina inibindo a ação da PGE2 mas independente da desgranulação de mastócitos ou atividade da histamina. O alcalóide (2,5 mg/kg) também foi capaz de inibir (p < 0,01) a migração de leucócitos totais em 41,4% para a cavidade peritonial durante a inflamação induzida com carragenina, diminuindo o número de células polimorfonucleares (PMN) (59,6%) e proteínas totais (29,4%), sem alterar células mononucleares (MNs) e os níveis de MCP-1/CCL2, IL-1β, IL-6 e IL-10. Após caracterização do efeito anti-inflamatório, prosseguimos o estudo avaliando a atividade do MHTP no modelo experimental de lesão pulmonar aguda, onde o pré-tratamento com o MHTP (2,5 mg/kg) inibiu (p < 0,001) a migração de células inflamatórias totais e PMNs para os pulmões em 58% e 67,5%, respectivamente, sem alterar os MNs e a quantidade de proteínas totais. Os resultados obtidos nesse estudo nos permite concluir que a molécula MHTP apresenta efeito anti-inflamatório por inibir vários componentes do processo inflamatório inclusive parâmetros relacionados a lesão pulmonar aguda. Portanto, respaldamos o MHTP como um protótipo de molécula com atividade anti-inflamatória no desenvolvimento de novos fármacos a serem utilizados na resolução do processo inflamatório.

Submitted by MARINA PAIVA ABUCAFY null (marina.abucafy@gmail.com) on 2016-06-28T01:55:31Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_27_06_16_corrigida.pdf: 3474917 bytes, checksum: 405eb7947595098d4116f5f388b038cd (MD5) / Rejected by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão contendo o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-06-29T14:46:10Z (GMT) / Submitted by MARINA PAIVA ABUCAFY null (marina.abucafy@gmail.com) on 2016-07-05T13:34:54Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_marina.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-07-06T19:42:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 abucafy_mp_me_arafcf.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-06T19:42:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 abucafy_mp_me_arafcf.pdf: 3546765 bytes, checksum: cbf086b9c8ef98e5961d1869ae54063b (MD5) Previous issue date: 2016-05-30 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O avanço no desenvolvimento de novos sistemas carreadores de fármacos tem contribuído na melhoria da qualidade de vida no que diz respeito a diminuir os efeitos colaterais dos fármacos e aumentar a sobrevida dos pacientes. Visando superar as limitações dos carreadores já explorados pela literatura, busca-se desenvolver novos materiais carreadores que apresentem maior capacidade de encapsulamento de fármaco. Entre esses novos materiais existem as redes metalo- orgânicas (MOFs), que são constituídas por ligantes orgânicos e centros metálicos que se unem formando redes cristalinas e altamente porosas. Assim, o foco desse trabalho foi sintetizar e caracterizar as MOFs a base de ciclodextrina, e diferentes metais como potássio (γ-KCD), sódio (γ-NaCD) e ferro (γ-FeCD), além de avaliar a capacidade de liberação de fármaco dessas materiais. As MOFs foram sintetizadas seguindo uma metodologia descrita na literatura, com algumas modificações: a ciclodextrina e o sal de metal foram solubilizados em água e em seguida colocados em difusão em metanol, após a formação dos cristais, os mesmos foram ativados com diclorometano. Os difratogramas de raios- X (DRX) mostraram a cristalinidade do material e a presença de picos característicos das MOFs a base de ciclodextrina, relatado na literatura. As análises térmicas (TG e DSC) confirmam a formação das redes através da ligação entre a ciclodextrina e o metal. As micrografias da microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostram que as diferentes geometrias das estruturas formadas, como cúbicas para γ-KCD e γ-NaCD e forma de bastões para γ-FeCD, além de que após a ativação é possível evidenciar a presença de poros. O fármaco modelo, diclofenaco de sódio, foi incorporado nas MOFs, o que foi confirmado através da espectroscopia vibracional no infravermelho (IV), e os resultados mostram que o material apresenta alta eficiência de encapsulação, superior a 60%. Os perfis de liberação obtidos demonstraram um efeito de controle da liberação do fármaco em PBS, sugerindo que a liberação do fármaco ocorre devido à combinação de dois ou mais processos, como a difusão do fármaco e erosão da rede metalo-orgânica. Desta maneira, é possível afirmar que as MOFs desenvolvidas são biocompatíveis, apresentam grande capacidade de encapsular fármaco além de apresentarem comportamento de liberação controlada. / The development of new drug carrier systems has contributed to improving the quality of life with respect to lessen the side effects of drugs and increase patient survival. Aiming to overcome the limitations of carriers already explored in the literature, we seek to develop new carrier materials that have higher drug encapsulation capacity. Among these new materials are the organic metallo networks (MOFs), which are formed by organic ligands and metal centers that combine to form crystalline and highly porous network. Thus, the focus of this work was to synthesize and characterize MOFs cyclodextrin basis, different metals such as potassium (γ-KCD), sodium (γ-NACD) and iron (γ-FECD), and to evaluate the release capacity of these drug materials. The MOFs were synthesized following a method described in the literature with some modifications: the cyclodextrin and the metal salt were solubilized in water and then placed in methanol diffusion after formation of the crystals, they were activated with dichloromethane. The -ray diffraction (XRD) showed the crystallinity and the presence of characteristic peaks of MOFs cyclodextrin base, reported in the literature. The thermal analysis (TG and DSC) confirmed the formation of networks by linking the cyclodextrin and the metal. The micrographs of scanning electron microscopy (SEM) show that different geometries of structures formed as cubical for γ-KCD and γ-NACD and form of sticks for γ-FECD, and that after activation is possible to demonstrate the presence of pores. The model drug, sodium diclofenac, was incorporated in MOFs, which was confirmed by vibrational infrared spectroscopy (IR), and the results show that the material has a high encapsulation efficiency greater than 60%. The obtained release profiles showed a drug release control effect in PBS, suggesting that drug release occurs due to the combination of two or more processes, such as diffusion of the drug and erosion of the metal-organic framework. In this way, we can say that the developed MOFs are biocompatible, have great ability to encapsulate the drug in addition to having controlled release behavior. / FAPESP: 2014/10888-1

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-06-05Bitstream added on 2014-06-13T20:59:18Z : No. of bitstreams: 1 melo_mff_me_arafcf.pdf: 1115008 bytes, checksum: 9a5a596fd14f6e615ac5cc20ccd8fe88 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médico-sanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que 18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T. cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto. Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características de fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina, culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado... . / The Chagas' disease represents one of the most serious sanitary medical problems of Latin America. In the 21 endemic countries, it is estimated that 18 to 20 million people are infected and 100 million are under risk. Only one drug is available in Brazilian market: benznidazole, which shows high side effects and is ineffective in the chronic phase of the disease. The development of more efficient drugs with lower toxicity against the Chagas disease is necessary and for it, it is important the knowledge of therapeutic targets for the design of new compounds. Studies showed that trypanothione reductase (TR) is a key enzyme of the antioxidant metabolism of T. cruzi. Nitrofurans act as substrates of TR and are also effective enzymatic inhibitors of the reduction of trypanothione disulfide. Among the nitrofurans conpounds, nitrofurazone presented activity against T cruzi, but showed high toxicity by oral route and severe side effects. Latentiation is one process of molecular modification, which has the purpose to improve pharmaceutical and physical-chemical properties and decrease drug toxicity. In this way, Chung (1996) has synthesized the prodrug hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showing high activity in amastigotes forms in vitro assay against T. cruzi. Nitrocompounds generally presents mutagenic activitys. Studies suggested that the latentiantion of nitrofurazone giving NFOH was able to reduce toxicity activity in four times. According to this, the purpose of this work was to accomplish toxicity studies of the derivative compound. The results obtained in the tests acute toxicity in mice and rate suggested a lower toxicity of NFOH, obtaining a median lethal dose in relation to NF...(Complete abstract, click electronic address below).

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-07-14Bitstream added on 2014-06-13T18:38:53Z : No. of bitstreams: 1 contente_tc_me_ararfcf.pdf: 1404141 bytes, checksum: c1aea04ca84c3e65fb12bd24e6720f34 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A doença de Chagas é uma infecção generalizada, de natureza endêmica e evolução essencialmente crônica causada por um protozoário, o Trypanosoma cruzi. Esta continua a representar sérios problemas médico-sanitários na América Latina, sendo considerada como uma das maiores doenças parasitárias pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que entre 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas, e aproximadamente 120 milhões expostas ao risco de infecção. Do ponto de vista terapêutico, apenas dois fármacos estão disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox, sendo apenas o primeiro utilizado no Brasil. A quimioterapia para doença de Chagas é muito deficiente, estes agentes produzem sérios efeitos adversos e apresentam-se ativos apenas na fase aguda da doença. Dentre as alternativas de obtenção de novos fármacos, os processos de modificação molecular são promissores, destacando-se a latenciação, transformação do fármaco em transporte inativo, que in vivo, mediante reação química e/ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. Para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos e com menor toxicidade, a descoberta de alvos específicos é fator preponderante. Assim ao se promover a ligação do hidroximetilnitrofural a um transportador bifosfonato (ácido alendrônico) empregando-se o método da latenciação pode-se obter pró-fármaco recíproco com ação sinérgica e seletiva às células do T.cruzi, promovendo ataque a dois sistemas enzimáticos distintos do parasito, inibindo a tripanotiona redutase e comprometendo o sistema de defesa redox do parasito e favorecendo o acúmulo do bifosfonato nos acidocalcissomas e inibindo seu metabolismo do pirofosfato. / Chaga's disease is a widespread infection, of endemic nature and chronicle evolution caused essentially by a protozoan, Trypanosoma cruzi. This continues to represent serious sanitarium problems in Latin America, being considered as one of the largest parasitic disease by the World Health Organization. About 16 to 18 million people are infected, and approximately 120 million exposed to the risk of infection. From therapeutic point of view, only two drugs are available, benznidazole and nifurtimox, but only the first is being used in Brazil. The chemotherapy available for Chaga's disease is very deficient, as these agents produce serious adverse effects and that drugs are not efficient in the chronic phase of the disease. Among the alternatives for developing new drugs, the molecular modification processes are promising, standing out the latentiation process, which comprehends the transformation of a drug in an inactive form that in vivo, through chemical or enzymatic reactions, release the drug either at or near the site of action. Prodrugs can be obtained by this process of latentiation. For the development of more selective drugs and with lower toxicity, the discovery of specific targets is a preponderant factor. This work proposes a mutual prodrug design, with synergic and selective action against T. cruzi using a nitrofurazone hydroxymethyl derivative and a bisphosphonate carrier (alendronic acid). This prodrug would be able to attack two distinct enzymatic systems of the parasite, inhibiting tripanotione reductase and committing its redox system of defense and promoting a specific accumulation of the bisphosphonate in acidocalcisomes, inhibiting the parasite pyrophosphate metabolism.

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Elizabeth Igne Ferreira / Banca: Maria Luiza Cruz / Resumo: A doença de Chagas é uma infecção generalizada, de natureza endêmica e evolução essencialmente crônica causada por um protozoário, o Trypanosoma cruzi. Esta continua a representar sérios problemas médico-sanitários na América Latina, sendo considerada como uma das maiores doenças parasitárias pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que entre 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas, e aproximadamente 120 milhões expostas ao risco de infecção. Do ponto de vista terapêutico, apenas dois fármacos estão disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox, sendo apenas o primeiro utilizado no Brasil. A quimioterapia para doença de Chagas é muito deficiente, estes agentes produzem sérios efeitos adversos e apresentam-se ativos apenas na fase aguda da doença. Dentre as alternativas de obtenção de novos fármacos, os processos de modificação molecular são promissores, destacando-se a latenciação, transformação do fármaco em transporte inativo, que in vivo, mediante reação química e/ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pró-fármaco. Para o desenvolvimento de fármacos mais seletivos e com menor toxicidade, a descoberta de alvos específicos é fator preponderante. Assim ao se promover a ligação do hidroximetilnitrofural a um transportador bifosfonato (ácido alendrônico) empregando-se o método da latenciação pode-se obter pró-fármaco recíproco com ação sinérgica e seletiva às células do T.cruzi, promovendo ataque a dois sistemas enzimáticos distintos do parasito, inibindo a tripanotiona redutase e comprometendo o sistema de defesa redox do parasito e favorecendo o acúmulo do bifosfonato nos acidocalcissomas e inibindo seu metabolismo do pirofosfato. / Abstract: Chaga's disease is a widespread infection, of endemic nature and chronicle evolution caused essentially by a protozoan, Trypanosoma cruzi. This continues to represent serious sanitarium problems in Latin America, being considered as one of the largest parasitic disease by the World Health Organization. About 16 to 18 million people are infected, and approximately 120 million exposed to the risk of infection. From therapeutic point of view, only two drugs are available, benznidazole and nifurtimox, but only the first is being used in Brazil. The chemotherapy available for Chaga's disease is very deficient, as these agents produce serious adverse effects and that drugs are not efficient in the chronic phase of the disease. Among the alternatives for developing new drugs, the molecular modification processes are promising, standing out the latentiation process, which comprehends the transformation of a drug in an inactive form that in vivo, through chemical or enzymatic reactions, release the drug either at or near the site of action. Prodrugs can be obtained by this process of latentiation. For the development of more selective drugs and with lower toxicity, the discovery of specific targets is a preponderant factor. This work proposes a mutual prodrug design, with synergic and selective action against T. cruzi using a nitrofurazone hydroxymethyl derivative and a bisphosphonate carrier (alendronic acid). This prodrug would be able to attack two distinct enzymatic systems of the parasite, inhibiting tripanotione reductase and committing its redox system of defense and promoting a specific accumulation of the bisphosphonate in acidocalcisomes, inhibiting the parasite pyrophosphate metabolism. / Mestre

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 4263861 bytes, checksum: 472da3a76dc69c5a3522a75f167eb64f (MD5) Previous issue date: 2013-06-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In this work sodium vermiculite (VNa+) was subjected to controlled acid leaching with nitric acid (HNO3) at concentrations of 0.3 and 1.0 mol/dm3, leading to the solids named V0,3 and V1,0. Sodium vermiculite and activated solids interacted covalently with silane 3- chloropropyltrimethoxysilane, forming the solids VNaCl, V0,3Cl and V1,0Cl and subsequently with aliphatic diamines 1,2-ethylene-(en), 1,4-butil- (but) e 1,6-hexildiamine. The Solids were characterized by CHN elemental analysis, X-ray diffraction, absorption spectroscopy in the infrared region, thermogravimetric analysis and zeta potential measurements. The obtained materials were used for adsorption of the drugs amiloride and ranitidine in aqueous solution. The saturation time for the drugs studied was greater than 200 minutes. The kinetic study showed a good fit to the pseudo-second-order kinetics, with linear coefficients around 0.99 and good agreement between the values of qt and qe. The concentration isotherms showed a multilayered adsorption, with a better linearization for the model proposed by Freudlich, whose best anchoring values were found for the solids V0,3en and V1,0en, with values close to 95 mg/g for amiloride and 80 mg/g for ranitidine. The matrices V0,3hex and V1,0hex were efficient systems for drug release. / Neste trabalho, a vermiculita sódica (VNa+) foi submetida à lixiviação ácida controlada utilizando ácido nítrico (HNO3) na concentração 0,3 e 1,0 mol/L, originando os sólidos denominados V0,3 e V1,0. A vermiculita sódica e os sólidos ativados interagiram covalentemente com o silano 3- cloropropiltrimetoxisilano, originando os sólidos VNaCl, V0,3Cl e V1,0Cl e subsequentemente com diaminas alifáticas 1,2-etileno-(en), 1,4-butil- (but) e 1,6-hexildiamina. Os sólidos foram caracterizados por análise elementar de CHN, difração de raios X, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, análise termogravimétrica e medidas de potencial zeta. Os materiais obtidos foram utilizados para adsorção dos fármacos amilorida e ranitidina em solução aquosa. O tempo de saturação para os fármacos estudados foi de 200 minutos, sendo que o estudo cinético mostrou um bom ajuste para equação cinética de pseudo-segunda ordem, com coeficientes lineares em torno de 0,99 e uma boa concordância entre os valores de qt e qe. As isotermas de concentração mostraram adsorção em multicamadas, com uma melhor linearização para o modelo proposto por Freudlich, cujos capacidades adsortivas foram encontrados para os sólidos V0,3en e V1,0en, com valores próximos a 95 mg/g para a amilorida e 80 mg/g para a ranitidina. As matrizes V0,3hex e V1,0hex se mostraram eficientes para sistemas de liberação do fármaco.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2898286 bytes, checksum: 7a8842edb5985f0718dcfbe6e1423c29 (MD5) Previous issue date: 2014-08-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Hydroxyapatite has been explored as an excellent biomaterial due its compatibility with the bone tissue, mainly with application to the drug adsorption. This work aimed to synthesize hydroxyapatite with controlled porosity, through co precipitation method using casein as template and to investigate the loading capacity of the ibuprofen in the obtained hydroxyapatite. Therefore in this study, it was synthesized hydroxyapatites with the calcium nitrate, calcium chlorite e ammonium phosphate. The solids were characterized by X ray diffratometry, N2 adsorption/dessorption measurements, infrared spectroscopy, thermogravimetry and scanning electron microscopy. The synthesis reproducibility was verified. The solid was used to carry and to deliver ibuprofen drug. The synthetized matrices, with and without template, formed monophasic compounds, which were indexed to hydroxyapatite. Surface area values were 114 e 147 m2 g-1 for the solids obtained with calcium chlorite and calcium nitrate, respectively. The loading study indicated higher drug incorporation when the solvent polarity decreased at 24 h and room temperature. For the adsorption tests, the maximum loading values were 188 and 184 mg g-1 in ethanol and hexane, respectively at reaction times of 120 and 360 min. The release tests showed a fast kinetic at the first 24 h, and more slower process after this time. The equilibrium time was reached after 38 h with a maximum release about 97% for the ibuprofen on mesoporous solid / A hidroxiapatita tem sido explorada como um excelente biomaterial por sua compatibilidade com o tecido ósseo, com ênfase para carregamento de fármacos. Este trabalho tem como objetivo sintetizar a hidroxiapatita com porosidade controlada por meio do método de co-precipitação, utilizando caseína como agente direcionador de estrutura, e avaliar a capacidade de carregamento do fármaco ibuprofeno pela hidroxiapatita obtida, visando aplicação em sistema de liberação controlada de fármaco. Portanto, no presente estudo a hidroxiapatita foi obtida pelo método da co-precipitação utilizando os sais de nitrato e cloreto de cálcio e fosfato de amônio. Os sólidos foram caracterizados por difratometria de raios X, medidas de adsorção/dessorção de nitrogênio, espectroscopia na região do infravermelho, termogravimetria e microscopia eletrônica de varredura. Um estudo sistemático de reprodutibilidade da síntese foi realizado. O sólido foi aplicado em ensaios de carregamento e liberação de ibuprofeno. As matrizes sintetizadas, sem e com agente direcionador, formaram materiais monofásicos, indexados à hidroxiapatita. Os valores de área superficial foram de 114 e 147 m2 g-1 para os sólidos obtidos com percussor cloreto de cálcio e nitrato de cálcio, respectivamente. Os estudos de carregamento do ibuprofeno indicaram maior incorporação do fármaco com a diminuição da polaridade solvente utilizando tempo de 24 horas a temperatura ambiente. As quantidades máximas de ibuprofeno carregado foram de 188 e 184 mg g-1 em etanol e hexano, respectivamente em 120 e 360 min, indicando que HA mesoporosa proporciona boa capacidade de carregamento do fármaco. Os ensaios de liberação mostraram uma cinética rápida nas primeiras 24 h, seguida por uma cinética lenta. O equilíbrio foi atingindo após 38 h com máximo de liberação em torno de 97% do fármaco carregado no sólido mesoporoso

Submitted by Maria Medeiros (maria.dilva1@ufcg.edu.br) on 2018-09-27T14:29:18Z No. of bitstreams: 1 RAILDA SHELSEA TAVEIRA ROCHA DO NASCIMENTO - TESE (PPGEP) 2008.pdf: 2253809 bytes, checksum: ec04359cafb5760ae50bf56746b420d4 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-27T14:29:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RAILDA SHELSEA TAVEIRA ROCHA DO NASCIMENTO - TESE (PPGEP) 2008.pdf: 2253809 bytes, checksum: ec04359cafb5760ae50bf56746b420d4 (MD5) Previous issue date: 2008-11-17 / Sólidos obtidos em escala nanométrica têm demandado um grande interesse científico e tecnológico, dadas às significativas alterações nas propriedades físicas e químicas observadas em materiais com estas características, potencializando assim as aplicações tecnológicas. Neste trabalho foram sintetizados quatro nanocomplexos do tipo Ln(MI)3.3H2O onde, Ln = Er ou Eu e MI = 5(4-clorofenil)-3-fenil-1,3,4-tiodiazólio-2-tiolato (MI-1) ou 5(4-clorofenil)-3-metil-4-fenil-1,3-tioazólio-2-tiolato (MI-2). Estes complexos foram caracterizados através de técnicas físico-químicas, espectroscópicas, térmicas e estrutural. A metodologia utilizada para a síntese dos complexos partiu de uma solução etanólica de LnCl3 adicionando-se o mesoiônico, sob agitação e temperatura constante de 65oC, mantendo em refluxo por quatro horas. O resultado da análise elementar de C, H e N dos complexos Er(MI-1)3.3H2O, Eu(MI-1)3.3H2O, Er(MI-2)3.3H2O e Eu(MI-2)3.3H2O mostraram uma boa concordância entre os valores experimentais e os calculados. Os espectros de infravermelho indicam que a coordenação dos compostos mesoiônicos com os cátions Eu+3 e Er+3 acontece possivelmente através do átomo de enxofre exocíclico onde, pode-se perceber um deslocamento considerável na ligação carbono-enxofre (C-S-). Os espectros de RMN 1H dos complexos revelaram a presença de todos os sinais dos hidrogênios aromáticos, evidenciados nos compostos mesoiônicos. Através dos espectros de RMN 13C (APT), foi possível reconhecer o padrão de hidrogenação correspondente a cada átomo de carbono, possibilitando atribuir com segurança o deslocamento químico dos carbonos (C-2) e (C-5) do anel mesoiônico. Nos espectros de absorção na região do UV-visível as bandas dos complexos se deslocam quando comparadas às bandas dos compostos mesoiônicos, sendo possível atribuir a inserção dos cátions de lantanídeos à modificação das bandas de absorção, visto que os complexos apresentaram energias em comprimento inferior. Os espectros de emissão dos compostos MI-1 e MI-2 assim como os dos complexos Eu(MI-1)3.3H2O e Er(MI-2)3.3H2O apresentaram comportamento semelhante com uma banda larga de emissão entre 560 e 720 nm, não sendo possível a observação das bandas de emissão dos íons lantanídeo. As curvas TG/DTG indicaram que os compostos mesoiônicos se decompuseram em cinco etapas, diferentemente da decomposição dos complexos Er(MI-1)3.3H2O, Eu(MI-1)3.3H2O, Er(MI-2)3.3H2O e Eu(MI-2)3.3H2O que ocorreu em 5, 4, 7 e 6 etapas, respectivamente. Os complexos sintetizados com Eu apresentaram maior estabilidade térmica em detrimento dos complexos de Er, independente do mesoiônico utilizado. As curvas DSC, mostraram que os complexos estudados neste trabalho iniciam a reação de decomposição térmica ainda em estado sólido, antes da fusão. Os difratogramas de raios-x dos compostos mesoiônicos e dos complexos, apresentaram mais de uma fase, com características cristalinas, e cristalito inferior a 60nm. / The solids obtained in nanometric scale has been attracted the technological and scientific interest due to the significant modifications observed on their physical and chemical properties which increases the technological applications. In this work, four nanocomplex materials were synthesized: Ln(MI)3.3H2O where, Ln = Er or Eu and MI = 5(4-chlorophenyl)-3-phenyl-1,3,4-thiodiazole-2-tiolat (MI-1) or 5(4-chlorophenyl)-3-methyl-4-phenyl-1,3-thioazole-2-thiolate (MI-2). These complexes were characterized using physico-chemical, spectroscopic, thermal and structural techniques. To synthesize the complexes, it was used a LnCl3 ethanolic solution mixed with the mesoionic, maintained under agitation and at a constant temperature at 65oC and refluxed for a period of four hours. It was observed a good agreement between the experimental and calculated results of the C, H and N elemental analysis of Er(MI-1)3.3H2O, Eu(MI-1)3.3H2O, Er(MI-2)3.3H2O and Eu(MI-2)3.3H2O. The IR spectra indicates that the coordination of the mesoionic compounds with cations Eu+3 and Er+3, must happen probably because of the exocyclic sulfur atom and it can be perceived a considerable displacement in the carbon-sulfur (C-S-) ligation. The RMN 1H spectra suggested the presence of aromatic hydrogen evidenced in the mesoionic compounds. Through the RMN 13C (APT), it was possible to recognize the hydrogenation standard corresponding to each carbon atom. It can be safely attributed the carbon chemical displacement (C-2) and (C-5) of the mesoionic ring. In the UV-visible absorption spectra of the UV the complexes bands are displaced comparing to the mesoionic compound bands. It can be possible to attribute the insertion of the lanthanide cations to the modification of the absorption bands, once the complexes presented energies at inferior length. The MI-1 and MI-2 compounds emission spectra and the complexes Eu(MI-1)3.3H2O and Er(MI-2)3.3H2O presented a behavior similar to a large emission band between 560 and 720 nm. It was not possible to observe the emission bands of the lanthanide ions. The TG/DTG curves indicate that the mesoionic compounds were decomposed in five levels, with a different behavior of the Er(MI-1)3.3H2O, Eu(MI-1)3.3H2O, Er(MI-2)3.3H2O and Eu(MI-2)3.3H2O, which decomposition occurred in 5,4,7 and 6 steps, respectively. The complexes synthesized with Eu presented a higher thermal stability than the ones that used Er, independently of the kind of mesoionic compound that was used. The DSC curves showed that the studied complexes begin the thermal decomposition reaction before the fusion, in the solid state. The x-ray diffractograms of the complexes and mesoionic compounds present more than a level, with crystalline characteristics and crystallite size inferior to 60nm.

O presente trabalho teve como objetivo produzir 3,6-O, O&acute;-dimisritoilquitosana (QDM) com baixo grau m&eacute;dio de substitui&ccedil;&atilde;o ((GS) &#773; &#8804; 10%) a partir da rea&ccedil;&atilde;o de quitosana com cloreto de miristo&iacute;la, de maneira a conferir car&aacute;ter anfif&iacute;lico &agrave;s cadeias polim&eacute;ricas. Neste estudo foram empregadas diferentes quitosanas de partida, a saber, quitosana de origem comercial (QC), que apresenta baixo grau m&eacute;dio de acetila&ccedil;&atilde;o ((GA) &#773; = 5 %) e baixa massa molar m&eacute;dia viscosim&eacute;trica ((Mv) &#773; = 87,000 g/mol), e quitosana DAIUS (QD), produzida a partir da desacetila&ccedil;&atilde;o de beta-quitina assistida por irradia&ccedil;&atilde;o de ultrassom de alta intensidade, que apresenta( GA) &#773; = 15 % e (Mv) &#773; = 300,000 g/mol. Para obten&ccedil;&atilde;o dos derivados QDM, diferentes raz&otilde;es molares quitosana/cloreto de miristo&iacute;la (Q/CM) foram empregadas (1:0,075; 1:0,1; 1:0,2 e 1:0,5), e as rea&ccedil;&otilde;es foram executadas por 1 h a 25 &deg;C. As caracter&iacute;sticas estruturais e morfol&oacute;gicas das amostras geradas neste trabalho foram determinadas pelo emprego de espectroscopias de resson&acirc;ncia magn&eacute;tica nuclear e no infravermelho e difra&ccedil;&atilde;o de raios-X. A solubilidade das amostras foi investigada por espectroscopia UV/vis&iacute;vel e a estabilidade t&eacute;rmica foi estudada atrav&eacute;s de an&aacute;lise termogravim&eacute;trica. A partir da an&aacute;lise de espectroscopia no infravermelho, foi poss&iacute;vel evidenciar a ocorr&ecirc;ncia da rea&ccedil;&atilde;o de acila&ccedil;&atilde;o seletiva dos grupos OH das quitosanas, atrav&eacute;s da presen&ccedil;a da banda observada em 1740 cm-1, referente &agrave; deforma&ccedil;&atilde;o axial de carbonila de &eacute;ster, resultante da rea&ccedil;&atilde;o de O-acila&ccedil;&atilde;o. A banda em 1577 cm-1 referente a N-acila&ccedil;&atilde;o n&atilde;o foi evidenciada. Na segunda etapa deste estudo as amostras QCM1 ((DS) &#773; = 6,6%) e QCM4 ((DS) &#773; = 11 %), que apresentaram concentra&ccedil;&otilde;es cr&iacute;ticas de agrega&ccedil;&atilde;o (CAC) 8,9 &times; 10-3 mg/ mL e 13,2 &times; 10-3 mg/ mL, respectivamente, foram empregadas nos estudos de encapsula&ccedil;&atilde;o e libera&ccedil;&atilde;o de paclitaxel e camptotecina, f&aacute;rmacos hidrof&oacute;bicos anti-c&acirc;ncer insol&uacute;veis em &aacute;gua. A an&aacute;lise de microscopia eletr&ocirc;nica de transmiss&atilde;o (MET) mostrou que as micelas de QCM apresentaram formas aproximadamente esf&eacute;ricas, enquanto que o espalhamento din&acirc;mico de luz (DLS) permitiu a determina&ccedil;&atilde;o do di&acirc;metro m&eacute;dio das micelas carregadas e vazias, que variou no intervalo 280 nm - 481 nm, enquanto o potencial zeta foi &#8805; +30 mV. As micelas de QCM foram capazes de encapsular o paclitaxel e a camptotecina com elevada efici&ecirc;ncia de encapsula&ccedil;&atilde;o (EE > 60 %), como confirmado por an&aacute;lises de HPLC e UV-vis. Os estudos sobre a citotoxicidade das micelas em rela&ccedil;&atilde;o &agrave;s c&eacute;lulas Caco-2 e HT29-MTX mostraram que estas n&atilde;o apresentaram citotoxicidade e que a encapsula&ccedil;&atilde;o diminuiu a toxicidade de paclitaxel e camptotecina. Os estudos de permea&ccedil;&atilde;o de paclitaxel e a camptotecina encapsulados em micelas de DMQ atrav&eacute;s da monocultura de Caco-2 e do modelo de co-cultura Caco-2 / HT29-MTX confirmaram o potencial das micelas na melhoria da absor&ccedil;&atilde;o intestinal dos f&aacute;rmacos. Os estudos de libera&ccedil;&atilde;o com ambos f&aacute;rmacos mostraram perfis de libera&ccedil;&atilde;o sustentada. Os resultados obtidos sugerem que as micelas de QCM podem ser carreadoras promissoras para encapsular paclitaxel e camptotecina. / The aim of this work was to produce 3,6-O,O\'-dimyristoyl chitosan (DMC) with low average degree of substitution ((DS) &#773; &#8804; 10%) from the reaction of chitosan with myristoyl chloride, in order to confer amphiphilic characteristics to the polymer chains. In this study, different chitosans were used, namely commercial chitosan (QC), which possesses low average degree of acetylation ((GA) &#773; = 5%) and a low viscosity average molecular weight ((Mv) &#773; = 87,000 g/mol), and chitosan QD, produced from the ultrasound assisted deacetylation of beta-chitin, which presents (GA) &#773; = 15% and (Mv) &#773; = 300,000 g/mol. Different molar ratios chitosan / myristoyl chloride (Q/CM) were used (1: 0.075, 1: 0.1, 1: 0.2 and 1: 0.5) to obtain the DMCh derivatives, and the reactions were carried out at 25 0C for 1 h. The structural and morphological characteristics of the samples produced in this work were determined by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy and X-ray diffraction. The solubility of the samples was investigated by UV/visible spectroscopy and the thermal stability was studied by thermogravimetric analysis. From the infrared spectroscopy analysis, it was possible to observe a band at 1740 cm-1, which refers to the axial deformation of the carbonyl moiety of carboxylic ester, showing the occurrence of O-acylation. The band at 1577 cm-1, which refers to N-acylation, was not evidenced. Then, the samples DMC1 ((DS) &#773; =6,6% ) and DMC4 ((DS) &#773; =11% ), which presented critical aggregation concentrations of 8.9&times;10-3 mg/mL and 13.2&times;10-3 mg/mL, respectively, were employed in the studies of encapsulation and release of the water-insoluble anti-cancer hydrophobic drugs, paclitaxel and camptothecin. Transmission electron microscopy (TEM) analyses showed that DMC micelles presented roughly spherical shapes, and dynamic light scattering (DLS) allowed the determination of the mean diameter of charged and empty micelles, which varied between 280 nm and 481 nm, while the zeta potential, was &#8805; +30 mV. DMC micelles were able to encapsulate paclitaxel and camptothecin with high encapsulation efficiency (EE> 60%), as confirmed by HPLC and UV-vis analyses. Furthermore, the micelles did not exhibit cytotoxicity toward Caco-2 and HT29-MTX cells, and the encapsulation decreased the toxicity of paclitaxel and camptothecin. Permeability studies of paclitaxel and camptothecin encapsulated into DMC micelles through Caco-2 monoculture and Caco-2 / HT29-MTX co-culture models confirmed the potential of micelles on the improvement of intestinal absorption of hydrophobic drugs. The release studies with both drugs showed sustained release profiles. Hence, the results suggest that the DMC micelles may be promising carriers for encapsulating paclitaxel and camptothecin.

A fosfoetanolamina sintética é uma molécula fosforilada artificialmente, com síntese inédita realizada pela primeira vez pelo nosso grupo, diferindo-se das moléculas atuais pelo seu nível de absorção de aproximadamente 90%, com diversas propriedades antiinflamatórias e apoptóticas. O objetivo principal desse estudo e avaliar os efeitos antitumorais \"in vitro\" e \"in vivo\" da fosfoetanolamina sintética em células de melanoma B16F10 implantados em camundongos Balb-c. Foram utilizados grupos de 60 camundongos Balb-c, fêmeas com aproximadamente 20 g, tratados com água e ração \"ad libidum\". A atividade citotóxica do composto foi testada em linhagens tumorais pelo método colorimétrico MTT, e determinada à concentração inibitória (IC50%), sua toxicidade foi também testada em linfócitos T normais, em ensaios de proliferação celular, estimulados por mitógeno. Os animais portadores de tumores foram tratados após o 14º dia do implante tumoral com solução aquosa (i.p) de fosfoetanolamina sintética e o grupo controle recebeu solução salina, e foram avaliados os seguintes parâmetros: volume tumoral, área e número de metástases em órgãos internos. Foi também realizada a comparação da fosfoetanolamina sintética em relação aos quimioterápicos comerciais Taxol e Etoposideo separados nas diferentes fases do ciclo celular. Os resultados do tratamento com a fosfoetanolamina sintética \"in vitro\" mostraram que o composto induz citotoxicidade seletiva para as células tumorais com IC50% de 1.69 ug/ml sem afetar a capacidade proliferativa de células normais. Os animais portadores de tumores dorsais de melanoma B16F10 apresentaram significativa redução carga tumoral, mostrando inibição da capacidade de crescimento e a metastatização. A avaliação hematológica não demonstrou alterações relevantes após a administração da fosfoetanolamina sintética pela via intraperitoneal nos animais portadores de melanoma. Conclui-se que a fosfoetanolamina sintética diminuiu significativamente o tamanho de tumores de forma seletiva, sem alterações em células normais, com vantagem em relação aos quimioterápicos comerciais, pois a mesma não apresentou os terríveis efeitos colaterias dos mesmos. Neste trabalho ficou evidente a capacidade inibitória da fosfoetanolamina sintética na inibição da progressão e disseminação das células tumorais. / The synthetic phosphoethanolamine is a phosphorilad artificially molecule, with unknown synthesis carried through for the first time for our group, differing itself from current molecules for its level of absorption of approximately 90%, with diverse anti-inflammatory and apoptotic as properties. The main objective of this study and to evaluate the anti tumor effect \"in vitro\" and \"in vivo\" of the synthetic phosphoethanolamine in cells of melanoma B16F10 implanted in mice Balb-c. Groups of 60 Balb-c mice had been used, females with approximately 20 g, treated with water and ration \"ad libidum\". The cytotoxic activity of the composition was tested in lives tumor or normal cells for colorimetric method MTT, and determined to the inhibitory concentration (IC50%) its toxicid also it was tested in normal linphocytes T, in assays of cellular proliferation, stimulated for mitogen. The bearing animals of tumors had been dealt with after 14º day the tumor inoculation with watery solution (i.p) of synthetic phosphoethanolamine and the group control received solution saline, and had been evaluated the following parameters: tumor volume, area and number of metastases in internal agencies. Also the comparison of the synthetic phosphoethanolamine in relation to the convencionaly treatment with quimioterapics separate Taxol and Etoposideo in the different phases of the cellular cycle was carried through. The results of the treatment with the synthetic phosphoethanolamine \"in vitro\" had shows that the composition induces selective citotoxicity for the tumor cells with IC50% of 1.69 ug/ml without affecting the proliferative capacity of normal cells. The bearing animals of dorsal tumors of melanoma B16F10 had presented significant reduction tumor load, showing to inhibition of the capacity of growth and the metastatization. The hematological evaluation did not show alterations the administration of the synthetic phosphoethanolamine by the intraperitoneal way in the bearing animals of melanoma. The synthetic phosphoethanolamine significantly reduced the size of tumors of selective form, without alterations in normal cells; with advantage in relation to the commercial quimioterapics therefore the same one did not present the terrible collaterals effect of the same ones. In this work it was evident the inhibitory capacity of the synthetic phosphoethanolamine in the inhibition of the progression and dissemination of the tumor cells.