Existem evidências sobre a queda na síntese de melatonina, principal hormônio produzido pela glândula pineal, associada ao diabetes tipo I. Assim, o presente estudo objetivou verificar se a administração de insulina em animais diabéticos tipo I levaria a normalização na síntese de melatonina. Foi possível constatar a reversão na queda da síntese de melatonina nos animais diabéticos tratados com insulina, enquanto diabéticos sem tratamento revelaram queda na síntese hormonal e no ganho de peso e elevada glicemia. A normalização glicêmica em função do tratamento com insulina parece ser o fator fundamental para o reestabelecimento do nível de AMPc pineal, da proteína e da atividade da AANAT e, por conseqüência, da produção de melatonina na glândula pineal já constatada após 2 dias do início do tratamento com insulina. De tal maneira, a hiperglicemia aparece como o fator responsável pelas alterações observadas na síntese da melatonina. Ainda, essa desregulação pode estar atrelada ao funcionamento inadequado da Na+/K+ATPase na glândula pineal. / There is evidence about the decrease in melatonin, the main hormone produced by pineal gland, production associated with type I diabetes. The aim of the present study was to verify whether the administration of insulin to type I diabetic animals would lead to reversal in the synthesis of melatonin. It was possible to verify the restoration in melatonin synthesis in insulin-treated diabetic animals, while diabetic animals without treatment exhibited a severe reduction in melatonin synthesis, lower weight gain and high blood glucose. The glycemic adjustment due to insulin replacement appears to be crucial for appropriated pineal glands physiology, since insulin-treated animals showed normal AMPc content, AANAT protein levels and activity and, consequently, regular melatonin production, as observed after 2 days from the beginning of insulin treatment. Pineal cell culture corroborates the prejudicial effect of high glucose concentration evaluated in vivo. Such effect might be associated with inappropriate function of Na+/K+ pump.

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), culminando com o choque séptico é uma das principais causas de morbidade e mortalidade nas unidades de tratamento intensivo (UTI). Diante disso, a busca por um completo entendimento da fisiopatologia desta SRIS, possibilitando o desenvolvimento de novas terapias, ainda é questão de grande interesse no meio científico. Portanto, o objetivo do trabalho foi verificar as alterações neuroendócrinas e cardiorrespiratórias, identificando as causas, durante o choque séptico experimental induzido pela ligadura de perfuração cecal (CLP; Cecal ligation and puncture). Durante o choque séptico induzido pela CLP houve um aumento da secreção de vasopressina (AVP) e ocitocina (OT) nas primeiras 4 horas após a cirurgia de CLP quando comparado com grupo controle (Sham), no entanto, 6 horas após a cirurgia de CLP a secreção desses hormônios diminui para valores basais apesar da queda da pressão arterial média (PAM) quando comparado com Sham, resultando em um quadro de deficiência da secreção de vasopressina. Angiotensina (ANG II) e peptídeo natriurético atrial (ANP) permaneceram aumentados durante as 6 horas observadas. O tratamento com salina hipertônica (SH) (NaCl 7,5%, 4 ml /kg) 6 horas após o CLP ou Sham, proporciou aumento na secreção de OT e ANP e queda da concentração plasmatica de ANG II, sem diferenças quando comparado ao Sham. A secreção de AVP foi maior durante 10 minutos após a aplicação de SH, restaurando transitoriamente a PAM, no entanto, 30 minutos após, a secreção de AVP permaneceu menor quando comparado com Sham, mesmo com o aumento da osmolalidade (sem diferença entre CLP e Sham). O tratamento intracerebroventricular (i.c.v.) com o bloqueador inespecífico da óxido nítrico sintase (NOS) (L-Name) promoveu aumento da secreção de AVP durante os 30 minutos após a administração de SH no grupo submetido a cirurgia de CLP quando comparado com Sham. Após uma segunda aplicação de SH, 30 minutos após a primeira aplicação, não foi observada diferença na secreção de AVP entre CLP e Sham. Tais resultados evidenciaram que neste quadro de choque séptico experimental a secreção de AVP está sendo bloqueada pela síntese de NO. O tratamento com hidroxietilamido isotônico (HES 4ml/kg; 8 ml/kg; 16 ml/kg) e hipertônico (Hyper-HES, 4 ml/kg) seis horas após a CLP não promoveu diferença na PAM e frequência cardíaca (FC) após 24 horas da cirurgia de CLP. No entanto, imediatamente após administração, o Hyper-HES promoveu aumento da PAM por 1 hora e aumentou a secreção de AVP e OT 5 minutos após a aplicação. A administração do HES não promoveu aumento da PAM imediatamente após a aplicação e também não alterou a secreção de AVP e OT, exceto a dose 16 ml/kg que promoveu aumento da secreção de OT. O tratamento prévio com antagonista de AVP (V1), aboliu a resposta pressora desencadiada pela administração de Hyper-HES. Do mesmo modo, o tratamento prévio com antagonista de OT, não alterou as respostas da PAM após aplicação e Hyper-HES e HES, sugerindo que apenas as soluções hipertônicas (cristaloides ou colóides) são eficazes em restabelecer a pressão arterial durante o choque séptico por aumentar a secreção de AVP. Após 24 horas da cirurgia de CLP a PAM permaneceu baixa e sem alterações na FC quando comparado com grupo Sham. Neste mesmo tempo, observamos uma atenuação das respostas barorreflexas e quimiorreflexas acompanhada por um menor número de neurônios positivos para cFOS no núcleo do trato solitário comissural (NTSc) e intermediário (NTSi) após intermitente ativação do quimiorreflexo quando comparado com o grupo Sham, que persiste mesmo restaurando a PAM. O pré-tratamento com L-Name e Aminoguanidina i.c.v. (Ag, bloqueador específico da NOS induzida) promoveram uma atenuação dos déficitis da resposta quimiorreflexa. Além do mais, o tratamento com Ag promoveu atenuação da queda no número de neurônios positivos para cFOS (NTSc e NTSi) após intermitente ativação quimiorreflexa, sugerindo o envolvimento do NO na deficiência da resposta quimioreflexa durante o choque séptico experimental. / The systemic inflammatory response syndrome (SIRS), culminating in septic shock is a major cause of morbidity and mortality in intensive care units (ICU). Therefore, the search for a complete understanding of the pathophysiology of SIRS, enabling the development of new therapies, it is still a matter of great interest in the scientific community. Therefore, the aim of the study was to assess cardiorespiratory and neuroendocrine changes, identifying the causes, during experimental septic shock induced by cecal ligation and perforation (CLP). During septic shock induced by CLP there is an increased secretion of vasopressin (AVP) and oxytocin (OT) in the first 4 hours after CLP surgery compared with a control group (Sham). 6 hours after CLP surgery, the secretion of these hormones decreased to baseline and they remained in basal levelsdespite the fall in blood pressure (BP), resulting in a framework of disability of AVP secretion. Angiotensin (ANG II) and atrial natriuretic peptide (ANP) remained increased during the first 6 hours observed. Treatment with hypertonic saline (HS) (7.5% NaCl , 4 mL / kg), six hours after CLP or Sham, increased in the secretion of OT and ANP and decreased ANG II plasma concentration in CLP and sham groups. The AVP secretion was highest during 10 minutes after application of HS, temporarily restoring BP, however, after 30 minutes, AVP secretion was decreased when compared to Sham, even with increased osmolarity (no difference between sham and CLP). Considering intracerebroventricularly (i.c.v.) treatment of a nonspecific blocker of nitric oxide synthase (NOS) (L-Name) CLP surgery group, compared to sham group, showed a higher secretion of AVP during the 30 minutes after HS. After a second application of HS, 30 minutes after the first application, no difference in secretion of vasopressin between sham and CLP was observed. These results showed that secretion of AVP is being blocked by the NO synthesis in the experimental septic shock. Treatment with isotonic hydroxyethyl starch (HES 4ml/kg, 8 ml/kg, 16 ml/kg) and hypertonic (Hyper-HES, 4 ml/kg) six hours after CLP caused no significant difference in blood pressure and heart rate (HR). 24 hours after CLP surgery, however, immediately after administration, Hyper-HES promoted an increase in BP for 1 hour and increased secretion of AVP and OT 5 minutes after its application. The administration of HES did not increase BP immediately after its application and did not alter the secretion of AVP and OT.Only the dose of 16 ml/kg caused an increase on OT secretion. . Using pretreatment with AVP antagonist (V1), but not OT antagonist, it was observed no increase on BP after administration of Hyper-HES, suggesting that only hypertonic solutions (crystalloid or colloid) were effective in restoring blood pressure during septic shock by increasing the secretion of AVP. 24 hours after CLP surgery it was observed a decrease in BP and no change in HR compared to Sham. At this same time, it was observed an attenuation of baroreflex and chemoreflex responses and a smaller number of neurons positive for cFOs after intermittent chemoreflex activation when compared with Sham group, which persists even restoring BP. Pretreatment with L-Name and Aminoguanidine (Ag, specific blocker of induced NOS) promoted an attenuation of the chemoreflex response deficit. Moreover, treatment with Ag promoted attenuation of the fall in the number of neurons positive for cFos after intermittent chemoreflex activation, suggesting the involvement of NO in chemoreflex response deficit during experimental septic shock. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Made available in DSpace on 2015-03-04T18:57:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TrenhagoThesisFinal.pdf: 18227854 bytes, checksum: 7a8d27d40c103ec1992eb052129a4f5f (MD5) Previous issue date: 2013-07-09 / The purpose of this study is to build a mathematical model to simulate computationally the in human cardiovascular and respiratory systems taking into account some control mecanisms. The motivation to work in this field is to increase the range of cardiovascular scenarios able to be reproduced through models, and also to analyze the hemodynamic variability in multiscale models. This thesis presents two models of the cardiovascular system with self-regulation. The first model is a full lumped parameter model coupling the following the following systems: cardiovascular, pulmonary and respiratory together with local control blood flow, blood pressure control and control of the levels of carbon dioxide and oxygen dissolved in blood. The second model is a multiscale formulation of the cardiovascular system with baroreflex mechanism. Lumped models for components: veins, heart, pulmonary and peripheral circulation and one-dimensional description of blood flow in the arterial tree and a three-dimensional description for one small region of the brain. With the lumped parameters model we study the general behavior in numerical simulations by means of the following disturbances: blood volume reduction, changes of gases composition in atmospheric and run physical exercise like submaximal cycle ergometer exercise test. The multiscale model was used to simulate aortic valve failure together with the presence of a brain aneurysm. The data obtained from numerical simulations with the lumped parameter model is qualitatively consistent when compared with published data from experiments with animals and humans. Finally, the multiscale model, with self-regulation revealed that hemodynamic variability due to the action of control mechanisms has important role in the definition of local hemodynamics. This thesis is the first work to demonstrate the importance of the control mechanisms in the definition of hemodynamic conditions in the context of computational patient-specific blood flow simulations. / O objetivo do presente trabalho é desenvolver um modelo matemático para simular computacionalmente os sistemas cardiovascular e respiratório e alguns de seus principais mecanismos de controle. A motivação para abordar este problema foi aumentar o espectro de cenários cardiovasculares que podem ser simulados, visando uma possível análise da variabilidade hemodinâmica em modelos multiescala. A tese apresenta dois modelos do sistema cardiovascular autorregulado. O primeiro modelo que apresentaremos é uma descrição completa a parâmetros condensados dos sistemas cardiovascular, respiratório e pulmonar acoplados aos modelos de controle local do fluxo sanguíneo, controle da pressão arterial e controle dos níveis de dióxido de carbono e oxigênio dissolvidos no sangue. O segundo modelo é uma formulação multiescala do sistema cardiovascular, o qual emprega: modelos a parâmetros condensados para os componentes: veias, coração, circulação pulmonar e circulação periférica; uma descrição unidimensional do escoamento de sangue na árvore arterial e, ainda, uma pequena região do cérebro a qual tem o escoamento modelado no espaço tridimensional. Com o modelo a parâmetros condensados estudamos o comportamento geral dos sistemas através das seguintes simulações numéricas: redução do volume de sangue, alterações na composição dos gases atmosféricos e prática de exercícios leves a moderados. O modelo multiescala foi empregado para a simulação de insuficiência na valva aórtica junto com a presença de um aneurisma cerebral. Os dados obtidos das simulações numéricas com o modelo a parâmetros condensados mostraram-se qualitativamente coerentes quando comparados com dados publicados provenientes de experimentos com animais e humanos. Por fim, o modelo multiescala autorregulado revelou que a variabilidade hemodinâmica proveniente da ação do mecanismo de controle da pressão arterial apresenta papel importante no estabelecimento do ambiente hemodinâmico local. Este é o primeiro trabalho a levar em consideração os mecanismos de controle na definição das condições hemodinâmicas no contexto de simulações computacionais do escoamento em pacientes específicos.

Há evidências que o treinamento induz alterações plásticas e funcionais na alça suprabulbar do controle autonômico cardiovascular, mediados pelos barorreceptores arteriais. O presente estudo objetivou verificar os efeitos da desnervação sino-aórtica associada ou não ao treinamento (T) na expressão de neurônios noradrenérgicos, ocitocinérgicos e vasopressinérgicos, assim como o efeito temporal induzido pelo T. Foi possível constatar que o T aumenta a expressão de dopamina beta-hidroxilase e ocitocina, sem alteração a expressão de vasopressina, e que essas alterações neuropeptídicas precedem ao surgimento das alterações benéficas induzidas pelo T como o aumento da sensibilidade barorreflexa e bradicardia de repouso. Foi possível observar que a desnervação sino-aórtica bloqueia todos esses efeitos benéficos induzidos pelo T, diminuindo a expressão de dopamina beta hidroxilase, vasopressina e ocitocina no PVN. Contudo, esses dados sugerem que a via aferente Noradrenérgica, via barorreceptor, é essencial para ajustes benéficos cardiovasculares. / There is evidence aerobic training (T) determines plastic and functional changes in the suprabulbar modulatory loop of the cardiovascular autonomic control, many of them mediated by arterial baroreceptors. The present study aim to investigate the effects of sinoaortic denervation associated or not to T on noradrenergics, oxitocinergics, vasopressinergics neurons expression, as temporal effects induced by T. It was possible find augment on dopamine beta-hydroxilase and oxytocin expression, without changes on vasopressin expression, and that neuropeptidergic changes preceding appearance of beneficial training-induced, as well the increases baroreflex sensitivity and resting bradycardia. Data also indicate that sinoaortic denervation blocks all of these effects training-induced, decreases of dopamine beta-hidroxylase, vasopressin and oxytocin on the PVN. Therefore, those data suggests that noradrenergic afferents driven by barorreceptors are essencial to trigger beneficial training-induced cardiovascular adjustments.

Existem evidências sobre a queda na síntese de melatonina, principal hormônio produzido pela glândula pineal, associada ao diabetes tipo I. Assim, o presente estudo objetivou verificar se a administração de insulina em animais diabéticos tipo I levaria a normalização na síntese de melatonina. Foi possível constatar a reversão na queda da síntese de melatonina nos animais diabéticos tratados com insulina, enquanto diabéticos sem tratamento revelaram queda na síntese hormonal e no ganho de peso e elevada glicemia. A normalização glicêmica em função do tratamento com insulina parece ser o fator fundamental para o reestabelecimento do nível de AMPc pineal, da proteína e da atividade da AANAT e, por conseqüência, da produção de melatonina na glândula pineal já constatada após 2 dias do início do tratamento com insulina. De tal maneira, a hiperglicemia aparece como o fator responsável pelas alterações observadas na síntese da melatonina. Ainda, essa desregulação pode estar atrelada ao funcionamento inadequado da Na+/K+ATPase na glândula pineal. / There is evidence about the decrease in melatonin, the main hormone produced by pineal gland, production associated with type I diabetes. The aim of the present study was to verify whether the administration of insulin to type I diabetic animals would lead to reversal in the synthesis of melatonin. It was possible to verify the restoration in melatonin synthesis in insulin-treated diabetic animals, while diabetic animals without treatment exhibited a severe reduction in melatonin synthesis, lower weight gain and high blood glucose. The glycemic adjustment due to insulin replacement appears to be crucial for appropriated pineal glands physiology, since insulin-treated animals showed normal AMPc content, AANAT protein levels and activity and, consequently, regular melatonin production, as observed after 2 days from the beginning of insulin treatment. Pineal cell culture corroborates the prejudicial effect of high glucose concentration evaluated in vivo. Such effect might be associated with inappropriate function of Na+/K+ pump.

Submitted by Maria Aparecida (cidazen@gmail.com) on 2017-11-27T17:07:13Z No. of bitstreams: 1 Aíla.pdf: 9853381 bytes, checksum: 2f057088f4fd20c386228011f9af7aa4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-27T17:07:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aíla.pdf: 9853381 bytes, checksum: 2f057088f4fd20c386228011f9af7aa4 (MD5) Previous issue date: 2017-07-07 / CAPES. / Introduction: Chronic Kidney Disease (CKD) is a gradual onset disease in which the individual becomes subject to dialysis, defined by structural abnormalities of the kidneys that can lead to a reduction in renal function, diagnosed by a glomerular filtration of less than 60 ml/min /1.73 m2 for a period of three months or more. Hemodialysis (HD) is the most used treatment, being responsible for extracorporeal blood filtration. In the muscular system, the most affected by muscular atrophy would be the respiratory system. Cardiovascular diseases are the main cause of morbidity and mortality in this population. More than 50% of all deaths occurring in renal patients are due to cardiovascular events. With the dysfunctional autonomic nervous system (ANS), there is a reduction in heart rate variability (HRV) and the development of complex arrhythmias. The multiple limitations and complications of CKD have a negative impact on the quality of life of these patients.Objective: Investigating whether inspiratory muscle training (IMT) in chronic renal patients on hemodialysis can provide additional benefits to the cardiopulmonary system, the autonomic nervous system, and quality of life. Methods: Thirteen women in Hemodialysis Treatment were selected for an inspiratory muscle training program (IMT) with Threshold IMT at 40% of Maximum Inspiratory Pressure (MIP) for 30 daily minutes, during 7 days, for 12 weeks. The maximal MIP and Expiratory Pressure (MEP), blood pressure (BP) before and after each training, Heart Rate Variability (HRV) analysis, pulmonary functional capacity were assessed by the 6-minute walk test (6MWT) and the quality of life by KDQOLSFTM. Results: MIP increased -35.33 ± 20.49 cmH20 to -58.89 ± 23.02 cmH20 (p <0.0028), from MEP 51.67 ± 30 cmH20 to 65.56 ± 20.07 cmH20 (p <0.0281). In the HRV there was no statistically significant improvement. Quality of life improved on Symptoms/ Problems scores at weeks 4, 8 and 12 compared to week 0 (p <0.0009), and on Cognitive Function with improvement at week 12 compared to week 0 (p <0.0491) . The creatinine values presented a statistically significant decrease in the values of weeks 4, 8 and 12 compared to week 0, with p = 0.0004. Conclusion: IMT proved to be an easily applicable alternative treatment for improving respiratory muscle strength and serum creatinine levels, and may be widely used in patients with CKD, concomitant with hemodialysis treatment. / Introdução: A Doença Renal Crônica (DRC) é uma doença de início gradativo, na qual o indivíduo se torna sujeito ao tratamento dialítico, definido por anormalidades estruturais dos rins que podem levar à redução da função renal, diagnosticada por uma filtração glomerular menor que 60 ml/min/1,73 m2 durante um período de três meses ou mais. A hemodiálise (HD) é o tratamento para a DRC mais utilizada, sendo responsável pela filtração extracorpórea do sangue. No sistema muscular, o mais afetado por atrofia muscular, é o sistema respiratório. As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade nessa população. Mais de 50% do total de mortes que ocorrem nos doentes renais são por eventos cardiovasculares. Com o sistema nervoso autônomo (SNA) disfuncional, há uma redução na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e o desenvolvimento de arritmias complexas. As limitações e complicações múltiplas da DRC têm um impacto negativo na qualidade de vida desses pacientes. Objetivo: Investigar se o treinamento muscular inspiratório (TMI) nos pacientes renais crônicos em hemodiálise pode proporcionar benefícios adicionais ao sistema cardiopulmonar, ao sistema nervoso autônomo e na qualidade de vida. Metodologia: Foram selecionadas 13 mulheres em Tratamento Hemodialítico, para um programa de treinamento da musculatura inspiratória (TMI), com Threshold IMT, a 40% da Pressão Inspiratória Máxima (PImax) por 30 minutos diários, 7 dias, por 12 semanas. Foram avaliadas a PImáx e Pressão Expiratória máxima (PEmáx), pressão arterial (PA) antes e após cada treino, análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC), capacidade funcional pulmonar pelo Teste de caminhada de 6 minutos (TC6) e da qualidade de vida pelo KDQOL-SFTM. Resultados: Foi encontrado aumento da PImáx -35,33±20,49 cmH20 para -58,89± 23,02cmH20 (p<0,0028), da PEmáx 51,67±30cmH20 para 65,56± 20,07cmH20 (p<0,0281). Na VFC não houve melhora estatisticamente significativa. A qualidade de vida apresentou melhoras nos escores Sintomas/Problemas nas semanas 4,8 e 12 comparado à semana 0 (p<0,0009), e na Função Cognitiva com melhora na semana 12 comparada à semana 0 (p<0,0491). Os valores de creatinina apresentaram diminuição estatisticamente significativa nos valores das semanas 4, 8 e 12 comparados a semana 0, com p = 0,0004. Conclusão: O TMI mostrou ser uma alternativa de tratamento de fácil aplicação para melhora da força muscular respiratória e nos valores de creatinina sérica, podendo ser amplamente utilizado em pacientes com DRC, concomitante ao tratamento hemodialítico.

Objetivos: Este trabalho teve como objetivos avaliar in vivo os efeitos microcirculatórios e a sobrevida de animais submetidos ao choque hemorrágico tratados com vasopressina e noradrenalina associadas à reposição volêmica com solução de NaCl 0,9% . Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, controlado, intervencionista em modelo animal. Materiais e métodos: Utilizou-se hamsters machos do tipo sírio dourado, com idade entre 6 e 8 semanas e massa corporal entre 60 e 80 gramas. Os animais foram anestesiados para colocação de uma câmara dorsal. Após 5 a 7 dias, foram re-anestesiados para implante de cânulas na carótida e na veia jugular. No dia seguinte realizou-se o experimento. Os animais sofreram choque hemorrágico por meio da retirada de 40% da volemia, definida como 7% do peso corporal, e mantidos em choque por uma hora. Após, os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos : Grupo SF0,9% (N = 6) - recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado; Grupo VP recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado, associado à infusão contínua durante uma hora de vasopresssina (0,0001 UI/kg/min por uma hora); e Grupo Nora. recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado, associado à infusão contínua de solução de noradrenalina (2 g/kg/min por uma hora). Foram avaliados os diâmetros das arteriolas e vênulas e a densidade capilar funcional (DCF) no momento basal, após o choque e após o tratamento. Os parâmetros laboratoriais observados foram: pH, HCO-3, BEx, paO2, paCO2 e lactato durante as três fases do experimento. Após o término do tratamento, foi visualizado o rolamento e adesão de leucócitos , assim como a sobrevida dos animais durante setenta e duas horas. Resultados: A terapia com reposição volêmica por si ou associada à vasopressina ou à noradrenalina não alterou valores relativos à gasometria arterial ou lactato em relação ao choque. A terapia com vasopressina associada à reposição volêmica manteve a densidade capilar funcional após ressuscitação do choque hemorrágico, (97% do valor basal da mediana), enquanto tratamento com solução de NaCl 0,9% apenas, não obteve o mesmo resultado (70% do valor basal da mediana). A noradrenalina associada à reposição volêmica piorou a densidade capilar funcional após o tratamento (44% do valor basal da mediana). A sobrevivência em setenta e duas horas foi significativamente menor no grupo da noradrenalina do que no grupo da vasopressina (33% em relação ao grupo Vaso). Ao final do experimento não foi observada diferença estatisticamente significativa relativa à adesão ou rolamento de leucócitos. Conclusão: Durante o choque hemorrágico, o tratamento com infusão de solução de NaCl 0,9% associada à vasopressina mantém a DCF, enquanto que o tratamento com solução de NaCl 0,9% somente ou associada à noradrenalina pioram a DCF. O tratamento com vasopressina melhora a sobrevida dos animais, em comparação ao tratamento com noradrenalina. Embora a adesão leucocitária não esteja significativamente alterada entre os grupos, houve uma tendência em obtermos uma adesão menor no grupo da vasopressina. / Objectives: The goal of this work was to evaluate in vivo the microcirculatory effects and survival of animals subjected to hemorrhagic shock treated with vasopressin or noradrenalin associated to volume infusion associated with NaCl 0,9% Study design: Prospective, randomized, controlled, intervencionist study in animal model. Materials and methods: Golden Syrian hamsters were used, aging between 6 and 8 weeks with body mass ranging from 60 to 80 grams. Animals were anesthetized for dorsal chamber implant. After 5 to 7 days there was a new anesthesia for carotid artery and jugular vein catheter implantation. Next day the experiment took place. Animals suffered a hemorrhagic shock by withdrawal of 40% of blood volume, defined as 7% of body weight, and kept in shock condition for 1 hour. After, animals were randomly divided in three groups. SF0,9% group (N=6) received NaCl 0,9% two times the shed volume; VP group (N=6) received NaCl 0,9% two times the shed volume plus continuous infusion for one hour of vasopressin solution (0,0001UI/kg/min for one hour); Nora group received NaCl 0,9% two times the shed volume plus continuous infusion of noradrenalin solution (2mcg/kg/min for one hour). Arteriolar diameter, venular diameter and functional capillary density (FCD) were evaluated in baseline, after shock and after treatment. Laboratory parameters observed were: pH, HCO-3, BEx, paO2, paCO2 and lactate during all three phases of experiment. After end of treatment, leucocyte rolling and adhesion were visualized, as well as animal survival during seventy two hours. Results: Volume infusion by itself or associated with vasopressin or noradrenalin didnt altered blood gas analysis values or lactate related to hemorrhagic shock. Vasopressin therapy associated with volume infusion sustained functional capillary density after hemorrhagic shock resuscitation (97% of baseline median values), while treatment with NaCl 0,9% only, didnt obtained the same result (70% of baseline median values). Noradrenalin associated to volume infusion worsened the functional capillary density after treatment (44% of baseline median values). Survival in seventy two hours were significantly lower in noradrenalin group comparing to vasopressin group (33% relating to Vaso group). In the end of experiment wasnt observed any significantly statistical difference relative to leucocyte rolling or adhesion. Conclusion: During hemorrhagic shock, treatment with NaCl 0,9% infusion associated with vasopressin sustains FCD, while treatment with NaCl 0,9% only or associated to noradrenalin worsens FCD. Treatment with vasopressin solution improves survival comparing to noradrenalin infusion treatment. Although leucocyte adhesion wasnt significantly altered among groups, there was a trend in observe lesser adhesion in vasopressin group.

Objetivos: Este trabalho teve como objetivos avaliar in vivo os efeitos microcirculatórios e a sobrevida de animais submetidos ao choque hemorrágico tratados com vasopressina e noradrenalina associadas à reposição volêmica com solução de NaCl 0,9% . Desenho do estudo: Estudo prospectivo, randomizado, controlado, intervencionista em modelo animal. Materiais e métodos: Utilizou-se hamsters machos do tipo sírio dourado, com idade entre 6 e 8 semanas e massa corporal entre 60 e 80 gramas. Os animais foram anestesiados para colocação de uma câmara dorsal. Após 5 a 7 dias, foram re-anestesiados para implante de cânulas na carótida e na veia jugular. No dia seguinte realizou-se o experimento. Os animais sofreram choque hemorrágico por meio da retirada de 40% da volemia, definida como 7% do peso corporal, e mantidos em choque por uma hora. Após, os animais foram aleatoriamente divididos em três grupos : Grupo SF0,9% (N = 6) - recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado; Grupo VP recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado, associado à infusão contínua durante uma hora de vasopresssina (0,0001 UI/kg/min por uma hora); e Grupo Nora. recebeu solução de NaCl 0,9% em volume de duas vezes o volume de sangue retirado, associado à infusão contínua de solução de noradrenalina (2 g/kg/min por uma hora). Foram avaliados os diâmetros das arteriolas e vênulas e a densidade capilar funcional (DCF) no momento basal, após o choque e após o tratamento. Os parâmetros laboratoriais observados foram: pH, HCO-3, BEx, paO2, paCO2 e lactato durante as três fases do experimento. Após o término do tratamento, foi visualizado o rolamento e adesão de leucócitos , assim como a sobrevida dos animais durante setenta e duas horas. Resultados: A terapia com reposição volêmica por si ou associada à vasopressina ou à noradrenalina não alterou valores relativos à gasometria arterial ou lactato em relação ao choque. A terapia com vasopressina associada à reposição volêmica manteve a densidade capilar funcional após ressuscitação do choque hemorrágico, (97% do valor basal da mediana), enquanto tratamento com solução de NaCl 0,9% apenas, não obteve o mesmo resultado (70% do valor basal da mediana). A noradrenalina associada à reposição volêmica piorou a densidade capilar funcional após o tratamento (44% do valor basal da mediana). A sobrevivência em setenta e duas horas foi significativamente menor no grupo da noradrenalina do que no grupo da vasopressina (33% em relação ao grupo Vaso). Ao final do experimento não foi observada diferença estatisticamente significativa relativa à adesão ou rolamento de leucócitos. Conclusão: Durante o choque hemorrágico, o tratamento com infusão de solução de NaCl 0,9% associada à vasopressina mantém a DCF, enquanto que o tratamento com solução de NaCl 0,9% somente ou associada à noradrenalina pioram a DCF. O tratamento com vasopressina melhora a sobrevida dos animais, em comparação ao tratamento com noradrenalina. Embora a adesão leucocitária não esteja significativamente alterada entre os grupos, houve uma tendência em obtermos uma adesão menor no grupo da vasopressina. / Objectives: The goal of this work was to evaluate in vivo the microcirculatory effects and survival of animals subjected to hemorrhagic shock treated with vasopressin or noradrenalin associated to volume infusion associated with NaCl 0,9% Study design: Prospective, randomized, controlled, intervencionist study in animal model. Materials and methods: Golden Syrian hamsters were used, aging between 6 and 8 weeks with body mass ranging from 60 to 80 grams. Animals were anesthetized for dorsal chamber implant. After 5 to 7 days there was a new anesthesia for carotid artery and jugular vein catheter implantation. Next day the experiment took place. Animals suffered a hemorrhagic shock by withdrawal of 40% of blood volume, defined as 7% of body weight, and kept in shock condition for 1 hour. After, animals were randomly divided in three groups. SF0,9% group (N=6) received NaCl 0,9% two times the shed volume; VP group (N=6) received NaCl 0,9% two times the shed volume plus continuous infusion for one hour of vasopressin solution (0,0001UI/kg/min for one hour); Nora group received NaCl 0,9% two times the shed volume plus continuous infusion of noradrenalin solution (2mcg/kg/min for one hour). Arteriolar diameter, venular diameter and functional capillary density (FCD) were evaluated in baseline, after shock and after treatment. Laboratory parameters observed were: pH, HCO-3, BEx, paO2, paCO2 and lactate during all three phases of experiment. After end of treatment, leucocyte rolling and adhesion were visualized, as well as animal survival during seventy two hours. Results: Volume infusion by itself or associated with vasopressin or noradrenalin didnt altered blood gas analysis values or lactate related to hemorrhagic shock. Vasopressin therapy associated with volume infusion sustained functional capillary density after hemorrhagic shock resuscitation (97% of baseline median values), while treatment with NaCl 0,9% only, didnt obtained the same result (70% of baseline median values). Noradrenalin associated to volume infusion worsened the functional capillary density after treatment (44% of baseline median values). Survival in seventy two hours were significantly lower in noradrenalin group comparing to vasopressin group (33% relating to Vaso group). In the end of experiment wasnt observed any significantly statistical difference relative to leucocyte rolling or adhesion. Conclusion: During hemorrhagic shock, treatment with NaCl 0,9% infusion associated with vasopressin sustains FCD, while treatment with NaCl 0,9% only or associated to noradrenalin worsens FCD. Treatment with vasopressin solution improves survival comparing to noradrenalin infusion treatment. Although leucocyte adhesion wasnt significantly altered among groups, there was a trend in observe lesser adhesion in vasopressin group.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) is a popular medicinal plant in the Amazon region of Brazil for the treatment of liver and kidney disorders and also to lower blood cholesterol. The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN), is the major clerodane diterpene isolated from the stem bark of Croton cajucara, that showed gastroprotective, hypoglycemic and hypolipidemic effects. Since drugs that possess pharmacological properties are often associated with contradictory cardiovascular and hepatic effects with possible cytoprotection or cytotoxicity properties, the present study aimed to examine the effects of t-DCTN (i) in the tests of lethality to Artemia sp and in primary cultures of mesencephalic and hepatic cells in vitro; (ii) on hepatotoxicity induced in vivo by acetaminophen or galactosamine/LPS in mice and (iii) on arterial blood pressure and heart rate in vivo, and on chronotropism and inotropism on isolated preparations of rat atria and aortic rings. The t-DCTN (0.3 to 300 Micromolar) demonstrated low toxicity to Artemia sp (LC50 of 670  80 Micromolar), and manifested no per se cytotoxicity on primary cultures of mesencephalic cells but could effectively revert the reduced cell viability induced by neurotoxin, 6-OHDA (200 Micromolar). On the other hand, t-DCTN (0.3â300 Micromolar) displayed cytotoxicity similar to ethanol (50-400 Milimolar) in primary cultures of hepatocytes. It, however offered hepatoprotection against acetaminophen (500 mg/kg)-induced hepatotoxicity in mice, evidenced from biochemical parameters of hepatic glutathione, and malonaldehyde, and serum AST and ALT levels. Nevertheless, the histological scores in liver tissues were not significantly altered by t-DCTN pretreatment. t-DCTN pretreatment also offered protection against galactosamine/LPS-induced hepatotxcity through restoration of glutathione and reductions in serum AST and ALT levels. In pentobarbital sodium anesthetized normotensive rats, t-DCTN produced hypotensive and bradycardia responses in a dose-dependent manner. The hypotensive effect of t-DCTN (10 mg/kg) was not affected by atropine, propranolol or hexamethonium but was abolished by L-NAME. In isolated right atria, t-DCTN inhibited the spontaneous beating but it was unable to reduce the isoproterenol-induced increase in heart beat. The inotropism was unchanged in the presence of t-DCTN in isolated left atria. In isolated rat aortic rings, t-DCTN relaxed the tonic contraction induced by phenylephrine (1 Micromolar), which was abolished in endothelium denuded or in L-NAME treated tissues. t-DCTN possessed low toxicity to Artemia sp; is devoid of neurotoxicity to mesencephalic cells; either induced hepatotoxicity or hepatoprotection, depending on the models used, and further suggested a possible inhibitory action on cytocrhrome-P450. The hypotensive action of t-DCTN may possibly involve in part the nitric oxide release from endothelium, and in part a direct relaxant effect on vascular smooth muscle. Taken together the data available in literature with the present observations suggest a caution while extrapolating animal data for a promising therapeutic utility of t-DCTN especially in the treatment of hepatic disorders or diabetes associated pathologies. / Croton cajucara Benth. (Euphorbiaceae), planta medicinal da regiÃo AmazÃnica do Brasil, à usada no tratamento de desordens hepÃticas, renais e hipercolesterolemia. A transdesidrocrotonina (t-DCTN), principal diterpeno clerodano isolado da casca do caule do CrÃton cajucara, possui efeito gastroprotetor, hipoglicÃmico e hilpolipidÃmico. Uma vez que substÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo geralmente associadas a efeitos contraditÃrios sobre o sistema cardiovascular ou hepÃtico com possÃveis propriedades citoprotetora ou citotÃxica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos da t-DCTN (i) no teste de toxicidade para Artemia sp e para cultura de cÃlulas mesencefÃlicas primÃrias e cÃlulas hepÃticas in vitro; (ii) na toxicidade induzida in vivo por acetaminofeno ou galactosamina/LPS em camundongos e (iii) na pressÃo arterial mÃdia e freqÃÃncia cardÃaca in vivo, e no cronotropismo e inotropismo em Ãtrio isolado e anÃis de aorta isolada de rato. A t-DCTN (3-300 Micromolar) possui baixa toxicidade para Artemia sp (CL50 = 670  80 Micromolar) nÃo sendo detectada atividade citotÃxica da t-DTCN sobre cÃlulas mesencefÃlicas primÃrias per si, revertendo a diminuiÃÃo da viabilidade celular induzida por 6-OHDA (200 Micromolar). Por outro lado, a t-DCTN (0,3-300 Micromolar) demonstrou citotoxicidade semelhante ao etanol (50-400 Milimolar) em cultura primÃria de hepatÃcitos de rato de acordo com os teste do MTT, embora tenha apresentado proteÃÃo na hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (500 mg/kg) em camundongos, pelos testes da glutationa, malonaldeÃdo, AST e ALT em contraste, os escores histolÃgicos de tecido hepÃtico de camundongos nÃo foram significativamente alterados pela t-DCTN para cÃlulas tratadas com acetaminofeno, mas mostrou hepatoproteÃÃo na lesÃo induzida por galactosamina/LPS, revertendo os nÃveis de glutationa induzida pela hepatotoxina os nÃveis sÃricos de AST e ALT. Em animais normotensos anestesiados com pentobarbital, a t-DCTN produziu hipotenÃÃo e bradicardia de forma dose dependente. A hipotenÃÃo induzida por t-DCTN (10 mg/kg) nÃo foi alterada pelo prÃ-tratamento com atropina, propranolol e hexametÃnio, sendo reduzida pelo L-NAME. A t-DCTN inibe a freqÃÃncia de contraÃÃo espontÃnea de Ãtrio direito isolado, mas nÃo interfere no aumento dos batimentos atriais induzido pelo isoproterenol. O inotropismo nÃo foi alterado pela t-DCTN em Ãtrio esquerdo isolado. A t-DCTN à capaz de relaxar contraÃÃes submaximais de fenilefrina (1 Micromolar), sendo seu efeito parcialmente inibido pela retirada do endotÃlio ou pela presenÃa de L-NAME. Portanto, a t-DCTN possui baixa toxicidade para Artemia sp, nenhuma neurotoxicidade para cÃlulas mesencefÃlicas, hepatotoxicidade e hepatoproteÃÃo, dependendo da tÃcnica utilizada, sugerindo uma possÃvel aÃÃo inibitÃria no citocromo P450. A hipotenÃÃo induzida pela t-DCTN provavelmente se deve a sua aÃÃo combinada bradicardizante e vasodilatadora sendo esse efeito parcialmente mediado pela liberaÃÃo de NO endotelial e parte por efeitos na musculatura lisa vascular. Em conjunto, os dados disponÃveis na literatura com as presentes observaÃÃes sugerem que a t-DCTN està envolvida com propriedades citotÃxicas bem como citoprotetoras e, portanto, cuidados deve ser tomados quanto a extrapolaÃÃo dos dados em animais para a promissora atividade terapÃutica, especialmente para tratamento de desordens hepÃticas ou patologias associadas à diabetes.

Partindo do pré-suposto que o tratamento crônico de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com ouabaína (OUA) amplifica a hipertensão arterial (HA) e aumenta a sensibilidade à fenilefrina em anéis de artéria caudal, buscou-se avaliar se esse tratamento modifica a reatividade vascular em artérias mesentéricas de resistência (AMR) e os mecanismos envolvidos. SHR foram tratados por 5 semanas com: veículo (CT) ou OUA (30 mg/kg/dia) ou co-tratados com ácido acetilsalicílico (AAS 100 mg/kg/dia) ou nimesulida (NID 20 mg/kg/dia). OUA aumenta a contração à noradrenalina (NOR) nas AMR dos SHR quando comparado aos CT. Na presença dos inibidores da ciclooxigenase 2 (COX-2), da sintase do tromboxano A2 (TXA2), e do antagonista do receptor TP a contração à NOR foi reduzida apenas nas AMR do grupo OUA. Os co-tratamentos com AAS e NID preveniram a potencialização da HA e a hiper-reatividade à NOR nas AMR dos SHR tratados com OUA. Conclui-se que a OUA via ativação da COX-2 aumenta a síntese de TXA2, o qual via receptor TP potencializa a contração à NOR em AMR e eleva a HA em SHR. / It is well known that chronic ouabain (OUA) treatment of spontaneously hypertensive rats (SHR) increases hypertension (HA) and the sensitivity to phenylephrine in caudal artery rings, thus, the aim of this study was to evaluate if OUA modifies vascular reactivity in mesenteric resistance (MRA) from SHR as well as the possible mechanisms involved. Male, SHR were treated for 5 weeks with: vehicle (CT) or OUA (30 mg/kg/day) or co-treated with acetylsalicylic acid (ASA 100 mg/kg/day) or nimesulide (NID 20 mg/kg/day). OUA increased norepinephrine (NOR)-induced contraction in the MRA when compared to CT. In the presence of the cyclooxygenase 2 (COX-2) and thromboxane A2 synthase (TXA2) inhibitors, and the TP-receptors antagonist NOR-induced contraction was reduced only in the MRA of OUA group. Co-treatment with ASA and NID prevented the increase in HA and the hyperreactivity to NOR in MRA of OUA treated SHR. The results suggested that OUA activates COX-2 that through TXA2/TP-receptors increases NOR-induced contraction and potentiates HA in SHR.