1 |
Efectos de fluoxetina sobre las sinapsis excitadoras telencefálicas y sobre modelos de depresión inducida por estrésAmpuero Llanos, Estíbaliz Mariela January 2012 (has links)
Doctor en farmacología / En
la
depresión
mayor,
la
remisión
de
los
síntomas
depresivos
mediante
el
uso
de
fármacos
antidepresivos
(FADs)
requiere
de
la
administración
prolongada
de
éstos.
El
retardo
necesario
para
observar
el
efecto
terapéutico
sugiere
que
necesariamente
deben
inducirse
procesos
neuroadaptativos
de
curso
temporal
lento.
Diversos
antecedentes
muestran
que
en
pacientes
deprimidos
y
en
modelos
animales
de
esta
enfermedad,
que
se
basan
en
la
exposición
repetitiva
a
estrés,
se
alteran
las
neuronas
y
sinapsis
glutamatérgicas.
Estos
cambios
deberían
ser
revertidos
por
FADs
como
fluoxetina
(flx),
un
inhibidor
específico
de
la
recaptación
de
serotonina,
o
reboxetina
(rbx),
un
inhibidor
específico
de
la
recaptación
de
noradrenalina.
Por
ello,
la
hipótesis
de
esta
tesis
fue
que
“La
administración
prolongada
de
FADs
en
ratas
sometidas
a
estrés
repetido
revierte
los
síntomas
depresivos
e
induce
cambios
morfológicos
y
moleculares
en
neuronas
y
sinapsis
glutamatérgicas
del
telencéfalo”.
Para
evaluar
esta
hipótesis,
se
indujo
estrés
por
reducción
de
movimiento
empleando
dos
protocolos
semejantes,
la
restricción
en
pequeñas
cajas
o
la
inmovilización
en
bolsas
durante
dos
horas
diarias
por
10
días.
En
ambos
casos,
se
observaron
conductas
tipo
depresivas.
Luego,
se
administró
durante
4
semanas
dos
diferentes
dosis
de
flx
o
rbx,
continuando
el
protocolo
de
estrés
durante
este
período.
Las
conductas
depresivas
evaluadas
fueron
ansiedad
y
desesperanza
aprendida.
A
pesar
de
que
ambos
protocolos
de
estrés
indujeron
un
aumento
de
los
síntomas,
éstos
fueron
revertidos
diferencialmente:
flx
revierte
preferencialmente
los
síntomas
depresivos
inducidos
por
restricción,
mientras
rbx
revierte
los
síntomas
depresivos
inducidos
por
inmovilización.
Interesantemente,
este
efecto
se
observó
sólo
a
las
concentraciones
menores
utilizadas
de ambos
fármacos.
Adicionalmente,
se
observó
que
la
administración
de
flx
a
ratas
naïve
indujo
una
disminución
de
la
desesperanza.
Para
estudiar
los
cambios
plásticos
inducidos
por
flx
que
podrían
dar
cuenta
de
este
efecto
antidepresivo,
estudiamos
las
sinapsis
glutamatérgicas
en
ratas
naïve
tratadas
con
flx
0,7
mg/kg
por
4
semanas.
Se
evaluó
mediante
tinción
de
Golgi
la
morfología
de
las
dendritas,
la
densidad
y
la
forma
de
las
espinas
dendríticas,
y
mediante
inmunohistoquímica
el
número
de
células
positivas
para
las
subunidades
de
receptores
glutamatérgicos:
GluA1
y
GluA2
del
R-‐AMPA
y
GluN1,
GluN2A
y
GluN2B
del
R-‐NMDA
en
las
siguientes
áreas
telencefálicas:
la
corteza
retroesplenial
(RSGb),
corteza
Prelímbica
(PrL)
y
la
corteza
motora
secundaria
(M2)
y
el
hipocampo.
Flx
indujo
retracción
del
árbol
dendrítico
y
aumento
de
la
densidad
y
del
porcentaje
de
espinas
más
grandes.
Una
de
las
áreas
más
afectadas
por
flx
fue
la
corteza
retroesplenial,
un
área
cortical
implicada
en
memoria
espacial.
A
través
de
las
mediciones
de
permeabilidad
al
calcio
a
través
del
R-‐AMPA
en
el
hipocampo
observamos
que
flx
aumentó
la
presencia
de
R-‐AMPA
impermeables
al
catión,
constituidos
por
la
subunidad
GluA2.
Estos
hallazgos
reflejan
que
flx
favorece
la
presencia
de
contactos
sinápticos
más
maduros
que
deberían
limitar
la
plasticidad
de
los
circuitos
corticales
afectados.
Para
evaluar
las
consecuencias
funcionales
de
los
cambios
plásticos
en
las
sinapsis
gluatamatérgicas
inducidos
por
flx,
realizamos
pruebas
de
memoria
dependiente
del
hipocampos
(Prueba
del
Laberinto
de
Morris)
y
parcialmente
dependiente
de
esta
estructura
(Prueba
de
Reconocimiento
de
Objetos).
En
ambas
pruebas,
flx
indujo
un
deterioro
significativo
en
la
consolidación
de
la
memoria,
no
así
en
la
adquisición.
Sin embargo,
no
se
encontró
alteración
en
memorias
que
dependen
de
otras
estructuras,
como
la
amígdala.
Los
resultados
mostrados
en
esta
tesis
nos
permiten
concluir
que
los
mecanismos
neurobiológicos
que
se
inducen
por
diferentes
modelos
de
estrés
repetido
son
particulares
y
por
lo
tanto,
son
diferencialmente
sensibles
a
FADs
que
pertenecen
a
diferentes
familias
de
fármacos.
Esto
sugiere
que
pacientes
con
sub-‐tipos
de
depresión
podrían
responder
diferencialmente
a
FADs
serotoninérgicos
o
noradrenérgicos.
Por
otra
parte,
en
ratas
naϊve
tratadas
con
flx,
los
circuitos
glutamatérgicos
presentan
signos
de
mayor
madurez
y
menor
plasticidad
frente
a
un
estímulo
posterior.
Esta
menor
plasticidad
se
acompaña
por
un
deterioro
en
la
consolidación
o
almacenamiento
de
la
memoria.
Esta
tesis
significa
un
avance
importante
para
el
conocimiento
de
sub-‐tipos
de
depresión,
los
efectos
de
la
administración
prolongada
de
flx
sobre
sinapsis
glutamatérgicas
y
sus
posibles
efectos
negativos
sobre
la
memoria
en
sujetos
sanos.
Estos
estudios
permitirán
plantear,
en
el
futuro,
el
uso
de
biomarcadores
para
el
diagnóstico
objetivo
de
subtipos
de
depresión
e
intervenciones
terapéuticas
para
su
tratamiento. / The
remission
of
depressive
symptoms
in
major
depression
needs
long-‐term
antidepressant
drugs
(ADDs)
administration.
The
delay
required
to
obtain
the
therapeutic
effect
suggests
that
neuroadaptive
processes,
occuring
with
a
slow
time
course,
are
necessary.
Several
reports
show
that
in
depressed
patients
and
animal
models
of
the
disease,
based
on
repeated
exposure
to
stress,
glutamatergic
neurons
and
synapses
are
modified.
These
changes
should
be
reverted
by
ADDs
such
as
fluoxetine
(flx),
a
specific
serotonin
re-‐uptake
inhibitor,
or
reboxetine
(rbx),
a
specific
noradrenaline
re-‐uptake
inhibitor.
Therefore,
the
hypothesis
of
the
present
thesis
work
is:
Long-‐term
administration
of
ADDs
(flx
or
rbx)
to
rats
subjected
to
repetitive
stress
revert
depressive
symptoms
and
morphological
and
molecular
changes
in
glutamatergic
neurons
of
forebrain
areas.
To
test
this
hypothesis,
stress
was
induced
by
restraint
stress
in
wire
mesh
cages
or
by
immobilization
in
plastic
bags
for
10
days
to
observe
depressive
symptoms.
Then,
flx
or
rbx
were
administered
at
two
different
doses
daily
for
28
days
during
which
the
stress
protocol
was
continued.
Depressive-‐like
symptoms
such
as
learned
helplessness
and
anxiety
were
assessed
by
behavioral
tests.
Both
stress
models
induced
depressive
symptoms
such
as
increased
anxiety
and
learned
helplessness,
which
were
differentially
reversed:
flx
preferentially
reversed
depressive
symptoms
induced
by
restriction,
while
rbx
reversed
depressive
symptoms
induced
by
immobilization.
To
study
plastic
changes
induced
at
glutamatergic
synapses,
naϊve
rats
were
treated
with
0.7
mg/kg
of
flx
for
28
days.
The dendritic
length,
spine
density
and
morphology
were
studied
by
the
Golgi
silver
staining
method
whereas
levels
of
AMPA-‐R
subunits
(GluA1
and
GluA2)
and
NMDA-‐R
subunits
(GluN1,
GluN2A
and
GluN2B)
were
assessed
by
immunohistochemistry
in
the
following
forebrain
areas:
Prelimbic
cortex
(PrL),
Retrosplenial
cortex
(RSGb)
and
Secondary
Motor
cortex
(M2)
and
in
the
hippocampus.
Flx
induced
dendritic
retraction
and
increases
in
dendritic
spine
density
and
in
large
spines.
The
most
affected
area
was
RSGb,
a
cortical
area
involved
in
spatial
memory.
Through
the
measurements
of
calcium
permeability
through
AMPA-‐Rs
in
hippocampal
slices,
we
observed
that
flx
increased
the
levels
of
GluA2-‐lacking
AMPA-‐R.
These
findings
indicate
that
flx
induced
a
maturation
or
potentiation
of
synaptic
contacts
that
should
limit
the
plasticity
of
the
affected
cortical
circuits.
To
evaluate
plasticity,
we
performed
tests
of
hippocampal
memory
(Morris
Water
Maze)
as
well
as
of
partially
hippocampus-‐dependent
memory
(novel
object
recognition
test).
In
both,
flx
induced
a
significant
impairment
in
memory
consolidation,
but
not
in
acquisition.
Our
findings
show
that
the
neurobiological
mechanisms
that
are
induced
by
repeated
stress
models
are
unique
to
the
used
stress
protocol
and
interestingly,
they
are
differentially
sensitive
to
ADDs
belonging
to
different
drug
families.
This
suggests
that
sub-‐
types
of
depression
in
human
subjects
should
respond
preferentially
to
serotoninergic
or
noradrenergic
ADDs.
Moreover,
naϊve
glutamatergic
synapses
are
characterized
by
more
mature
and
less
plastic
synaptic
contacts.
Their
putative
lower
plasticity
is
associated
with
impairment
in
memory
consolidation
or
storage.
This
thesis
represents
a
significant
advance
in
understanding
of
sub-‐types
of
depression
and
the
deleterious
effects
of
long-‐
term
flx
treatment
in
healthy
subjects.
Moreover,
the
molecular
adaptations
at glutamatergic
synapses
described
in
this
work
allow
the
proposal
of
new
therapeutic
strategies
for
the
treatment
of
depression. / Conicyt
|
2 |
Estudio de bioexención de fluoxetina 20mg comprimidosMuñoz Ibarra, Carlos Andrés January 2015 (has links)
Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En este trabajo se trató de demostrar que el medicamento Fluoxetina 20 mg comprimidos de Laboratorio Chile es equivalente terapéutico con el medicamento Livertox 20 mg de Laboratorios Bagó a través de la bioexención de los estudios de bioequivalencia in vivo, esto por medio de lo planteado en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico.
Primeramente, se realizó la búsqueda bibliográfica de antecedentes que permitiesen el contextualizar el estudio y tener el sustento técnico y conceptual para llevarlo a cabo, con el fin de argumentar la equivalencia de ambos productos (GMP, validación de proceso de fabricación, permeabilidad del API, etc.). Habiendo hecho esto, se establecieron tanto el objetivo general como los específicos.
Luego, se procedió a elaborar los protocolos de validación para las metodologías analíticas para cada uno de los medios consignados en la guía G-BIOF 02 del Instituto de Salud Pública de Chile para realizar un estudio de bioexención; siguiendo todo lo estipulado en ésta sobre los parámetros analíticos a medir y sus criterios de aceptación.
Se procedió a validar las 3 metodologías analíticas lo cual fue llevado a cabo satisfactoriamente, para luego evaluar la similitud de las cinéticas de disolución entre 12 comprimidos de cada producto. Al ser ambos de disolución muy rápida (Q>%85 a los 15) no fue necesario el uso de f2 para evaluar la similitud, sólo que ambos cumpliesen Q, lo cual ocurrió tanto para Fluoxetina de LCh como para Livertox de Bagó. En el intertanto se obtuvo la solubilidad experimental a través de una titulación potenciométrica de la materia prima de Fluoxetina 20 mg LCh.
Finalmente se procedió a valorar y determinar la uniformidad de contenido del producto de referencia, obteniendo resultados satisfactorios para valoración y AV. Con esto, se puede afirmar que Fluoxetina 20 mg LCh es equivalente terapéutico con Livertox 20 mg de Bagó
|
3 |
Efeito da fluoxetina e serotonina sobre a secreção de S100B em culturas de astrócidtos e fatias hipocampais de ratosTramontina, Ana Carolina January 2008 (has links)
A S100B é uma proteína ligante de cálcio expressa e secretada por astrócitos, e possui efeito parácrino sobre os neurônios, atuando como fator neurotrófico. Estudos clínicos sugerem que níveis plasmáticos elevados de S100B estão correlacionados positivamente com a resposta à terapia antidepressiva, particularmente quando se utilizam inibidores seletivos da recaptação de serotonina, mas este mecanismo ainda é desconhecido. Neste trabalho foi avaliada a secreção de S100B em culturas primárias de astrócitos e fatias hipocampais de ratos expostos à fluoxetina e serotonina. Foi observado um significativo aumento da secreção de S100B frente à fluoxetina, e este efeito foi aparentemente dependente de PKA. Estes dados reforçam a importância da fluoxetina, independentemente da serotonina e receptores serotoninérgicos, no tratamento antidepressivo, bem como o papel da S100B nos distúrbio depressivos. / S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes, which has a putative paracrine neurotrophic activity. Clinical studies have suggested that peripheral elevation of this protein is positively correlated with therapeutic antidepressant response, particularly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); however, the mechanism remains unclear. Here, we measured S100B secretion directly in hippocampal astrocyte cultures and hippocampal slices exposed to fluoxetine and observed a significant increment of S100B release in the presence of this SSRI, apparently dependent on PKA. Moreover, we found that serotonin (possibly 5HT1A receptor) reduces S100B secretion and antagonizes the effect of fluoxetine on S100B secretion. These data reinforce the effect of fluoxetine, independently of serotonin and serotonin receptors, suggesting a putative role for S100B in depressive disorders and that other molecular targets may be relevant for antidepressant activity.
|
4 |
Atividade anti-Candida in vitro dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina frente às cepas resistentes ao fluconazol e sua atividade em isolados formadores de biofilme / In vitro anti-Candida activity of selective serotonin reuptake inhibitors against fluconazole resistant strains and their activity in biofilm forming isolatesSilva, Rose Anny Costa 14 January 2016 (has links)
SILVA, R. A. C. Atividade anti-Candida in vitro dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina frente às cepas resistentes ao fluconazol e sua atividade em isolados formadores de biofilme. 2016. 65 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Carolinda Oliveira (ppgmm@ufc.br) on 2017-06-22T15:00:57Z
No. of bitstreams: 1
Dissertação Rose Anny Costa Silva.pdf: 1272023 bytes, checksum: 6dd7a8c84dfdf985159d2f2d3458ef59 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-06-22T15:43:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1
Dissertação Rose Anny Costa Silva.pdf: 1272023 bytes, checksum: 6dd7a8c84dfdf985159d2f2d3458ef59 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-22T15:43:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Dissertação Rose Anny Costa Silva.pdf: 1272023 bytes, checksum: 6dd7a8c84dfdf985159d2f2d3458ef59 (MD5)
Previous issue date: 2016-01-14 / It is known that candidiasis has been the most documented disease in different groups of patients with immunodeficiency, among all the opportunistic fungal infections diseases. Oftentimes, these infections are related to a biofilm formation, that can be originated from implanted biomaterials or reveal on the host surface. However, antifungal drugs available on the market are restricted and limited to a low number compared to antibacterial drugs. Adding this fact to the increase resistance of the genre Candida regarding the main treatment today, fluconazole, the need for a research on new therapeutic strategies is evident, from the learning of other molecules to non-classic use of already available medicine. Recent researches have revealed a wide antifungal activity of selective serotonin reuptake inhibitor (SSRIs), classic antidepressants. Aware of this context, the main goal is to evaluate antifungal potential of fluoxetine, sertraline, and paroxetine facing Candida spp. planktonic cells resistant to fluconazole, as well as its action mechanism and the viability of biofilms treated with fluoxetine. The evaluation of the antifungal effect on the SSRIs on 13 strains of Candida spp. was determined using broth microdilution technique (M27-A3). A sensibility evaluation of Candida spp. fungal biofilm within 24h of fluoxetine was made the colorimetric assay with the tetrazolium salt (MTT) assay in 96-well plates, defining then, the viability of sessile cells after treatment. By means of flow cytometry and comet assay analysis, damages on membrane, mitochondria and DNA, that contributed to the elucidation of the probable action mechanism of SSRIs on C. albicans representative strains were studied. All strains of Candida spp. resistant to fluconazole showed, after 24h, Minimum Inhibitory Concentration (MIC), which varied between 20 – 160 μg/mL for fluoxetine, 10 – 20 μg/mL for sertraline, and 10 – 100,8 μg/mL for paroxetine, concluding then, that all of them present antifungal activity within the tested range. According the data found, the SSRIs cause fungal death after plasmatic membrane and mitochondrial damages, which activate apoptotic-signalling pathways, resulting loss of cellular viability on dose-dependent form in each one of the tested drugs. Regarding the isolated biofilm formers, Candida parapsilosis presented MIC of approximately 40 μg/mL, C. albicans with 80 μg/mL, C. tropicalis and C. glabrata with 160 μg/mL when exposed to fluoxetine, this reduction was considered statistically significant at the cellular activity of the biofilm (P < 0.05). Therefore, it is concluded that SSRIs are capable of inhibit the growth in vitro of Candida spp.., both in planktonic form, as biofilm, inducing cellular death by apoptosis, this set of data acknowledge the great importance of antidepressant options for patients that compose risk groups for fungal infections. / Dentre as infecções fúngicas oportunistas, a candidíase tem sido aquela mais documentada nos diferentes grupos de pacientes portadores de imunodeficiências. Muitas vezes essas infecções estão associadas à formação de biofilme, tanto em biomateriais implantados no paciente, como na própria superfície do hospedeiro. No entanto, as drogas antifúngicas disponíveis no mercado são restritas a um pequeno número quando comparadas às antibacterianas. Este fato unido ao aumento da frequência de resistência do gênero Candida ao principal tratamento da atualidade, fluconazol, desmonstram a necessidade da busca por novas estratégias terapêuticas, que vão desde a descoberta de novas moléculas, até o uso não clássico de medicamentos já disponíveis no mercado. Trabalhos recentes têm demonstrado uma ampla atividade antifúngica dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), antidepressivos clássicos. Dentro desse contexto, o objetivo foi avaliar o potencial antifúngico da fluoxetina, sertralina e paroxetina frente às células planctônicas de Candida spp. resistentes ao fluconazol, bem como seu o mecanismo de ação, e ainda a viabilidade de biofilmes tratados com fluoxetina. A avaliação do efeito antifúngico dos ISRSs em 13 cepas de Candida spp. foi determinada pelo método de microdiluição em caldo (M27-A3). Para a avaliação da sensibilidade do biofilme fúngico de Candida spp. 24h a fluoxetina, utilizou-se o ensaio colorimétrico com o sal de tetrazólio (MTT) em placas de 96 poços, determinando a viabilidade das células sésseis após o tratamento. Por meio de análises de citometria de fluxo e teste do cometa, foram avaliados danos na membrana, mitocôndria e DNA, que contribuíram para elucidação do provável mecanismo de ação dos ISRSs em cepa representativa de C. albicans. As cepas de Candida spp. resistentes ao fluconazol após 24h apresentaram a Concentração Inibitória Mínima (CIM) que variou de 20 – 160 μg/mL para fluoxetina, 10 – 20 μg/mL para sertralina e 10 – 100.8 μg/mL para paroxetina, demonstrando assim, possuírem atividade antifúngica dentro da faixa testada. De acordo com os dados encontrados, os ISRSs causam morte fúngica após danos na membrana plasmática e mitocondrial, que ativam vias de sinalização apoptótica, causando a perda de viabilidade celular de forma dose-dependente em cada uma das drogas testadas. Em relação aos isolados formadores de biofilme, Candida parapsilosis apresentou CIM de aproximadamente 40 μg/mL, C. albicans de 80 μg/mL, C. tropicalis e C. glabrata de 160 μg/mL ao serem expostos a fluoxetina, sendo a redução considerada estatisticamente significativa na atividade celular do biofilme (P < 0,05). Diante desses resultados, conclui-se que os ISRSs são capazes de inibir o crescimento in vitro de Candida spp., tanto na forma planctônica, quanto de biofilme, causando morte celular por apoptose, sendo dados de grande importância na escolha clínica de antidepressivos para pacientes que se enquadram nos grupos de risco para infecções fúngicas.
|
5 |
Efeito da fluoxetina e serotonina sobre a secreção de S100B em culturas de astrócidtos e fatias hipocampais de ratosTramontina, Ana Carolina January 2008 (has links)
A S100B é uma proteína ligante de cálcio expressa e secretada por astrócitos, e possui efeito parácrino sobre os neurônios, atuando como fator neurotrófico. Estudos clínicos sugerem que níveis plasmáticos elevados de S100B estão correlacionados positivamente com a resposta à terapia antidepressiva, particularmente quando se utilizam inibidores seletivos da recaptação de serotonina, mas este mecanismo ainda é desconhecido. Neste trabalho foi avaliada a secreção de S100B em culturas primárias de astrócitos e fatias hipocampais de ratos expostos à fluoxetina e serotonina. Foi observado um significativo aumento da secreção de S100B frente à fluoxetina, e este efeito foi aparentemente dependente de PKA. Estes dados reforçam a importância da fluoxetina, independentemente da serotonina e receptores serotoninérgicos, no tratamento antidepressivo, bem como o papel da S100B nos distúrbio depressivos. / S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes, which has a putative paracrine neurotrophic activity. Clinical studies have suggested that peripheral elevation of this protein is positively correlated with therapeutic antidepressant response, particularly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); however, the mechanism remains unclear. Here, we measured S100B secretion directly in hippocampal astrocyte cultures and hippocampal slices exposed to fluoxetine and observed a significant increment of S100B release in the presence of this SSRI, apparently dependent on PKA. Moreover, we found that serotonin (possibly 5HT1A receptor) reduces S100B secretion and antagonizes the effect of fluoxetine on S100B secretion. These data reinforce the effect of fluoxetine, independently of serotonin and serotonin receptors, suggesting a putative role for S100B in depressive disorders and that other molecular targets may be relevant for antidepressant activity.
|
6 |
Possíveis atividades (anti)estrogênica e (anti)androgênica e efeitos reprodutivos e comportamentais em ratos wistar expostos à fluoxetina em períodos críticos de desenvolvimentoMuller, Juliane Centeno January 2012 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Paulo Roberto Dalsenter / Co-orientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino-Andrade / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 15/06/2012 / Bibliografia: fls. 138-152 / Resumo: O tratamento antidepressivo durante a gestação e lactação é desejável ou necessário quando os riscos da depressão não tratada para a mãe e o bebê são maiores do que aqueles associados com o uso de antidepressivos. Nas últimas décadas houve um aumento considerável no uso de antidepressivos durante a gestação e lactação, e a fluoxetina foi reportada como a droga mais utilizada durante estes períodos. A fluoxetina atravessa facilmente a barreira placentária, alcançando níveis séricos fetais semelhantes aos maternos, e é excretada no leite materno no momento da amamentação. Assim, um grande número de crianças em desenvolvimento é exposta a este antidepressivo in utero e durante a lactação. Estudos clínicos e pré-clínicos mostraram alterações reprodutivas em diferentes espécies após a exposição à fluoxetina. A partir desses estudos nossa primeira hipótese foi que a fluoxetina poderia estar mediando tais efeitos através de uma possível atividade estrogênica e/ou anti-androgênica. Esta hipótese foi testada pela investigação de possível atividade da fluoxetina (0,4, 1,7 e 17 mg/kg/dia) sobre receptores estrogênicos e/ou androgênicos pelos testes de Hershberger, uterotrófico e do gene repórter. Os resultados indicaram ação estrogênica da fluoxetina tanto in vivo (1,7 e 17 mg/kg) como in vitro (17 ?M). Substâncias que atuam no sistema endócrino são passíveis de interferir com a regulação hormonal através de diferentes mecanismos e dessa maneira causar vários efeitos adversos na reprodução. Assim, a segunda parte deste estudo teve por objetivo testar a hipótese de que se a fluoxetina é capaz de interferir com a ação de hormônios gonadais, tais como o estradiol, a exposição à fluoxetina durante períodos críticos de desenvolvimento poderia produzir efeitos reprodutivos a curto e a longo-prazo. Esta hipótese foi testada através da avaliação dos parâmetros gestacionais e do desenvolvimento sexual dos descendentes no teste de exposição in utero e lactação em ratos Wistar. Os resultados da exposição in utero e lactação revelaram que a fluoxetina causou redução no ganho de massa corporal durante a prenhez, redução na massa corporal no 21° dia de prenhez (corrigido pela soma do peso dos filhotes no 1° dia pós-natal), menor peso ao nascimento, redução no índice de viabilidade e desmame, além de alterações hormonais e no peso de órgãos nas progenitoras tratadas com 17 mg/kg de fluoxetina durante a gestação e a lactação. Não foram observadas alterações no desenvolvimento sexual dos filhotes expostos à fluoxetina in utero e lactação. Outro aspecto a ser considerado é sobre os possíveis efeitos da exposição à fluoxetina em períodos de neurodesenvolvimento, já que a serotonina desempenha um papel importante na neuroplasticidade durante críticos estágios embrionários. Com isso, a terceira parte deste estudo teve por objetivo investigar se a exposição à fluoxetina in utero e lactação a ratos Wistar poderia causar alterações comportamentais e neuroquímicas a longo prazo através de dosagens de neurotransmissores e da avaliação nos testes de campo aberto, labirinto em cruz elevado, natação forçada modificado e preferência à sacarose. Os resultados do terceiro estudo mostraram que a exposição à fluoxetina produziu redução nos níveis de noradrenalina, do ácido 5-hidroxindolacético e do ácido 3,4-dihidroxifenilacético no córtex pré-frontal e hipocampo dos animais na vida adulta. Porém, não foram observadas alterações relevantes em comportamentos que expressam ansiedade e depressão nestes animais. As consequências funcionais e implicações clínicas destas alterações neuroquímicas nas estruturas cerebrais permanecem a ser elucidadas. Concluímos que a fluoxetina demonstrou atividade estrogênica, causou toxicidade fetal e materna, além de induzir alterações hormonais em progenitoras tratadas com esta droga durante a gestação e lactação. A maioria destas alterações reprodutivas foi observada apenas com a maior dose de fluoxetina investigada (17 mg/kg). Além disso, a exposição à fluoxetina in utero e lactação produziu alterações a longo prazo nos níveis de neurotransmissores dos descendentes, e estas alterações variaram de acordo com o sexo e as doses de fluoxetina. / Abstract: The use of antidepressant medications is currently acceptable for pregnant and lactating women in situations where the risks to the mother and child of not treating the disease are greater than the risks associated with exposure to the antidepressant drug. In recent decades has seen a large increase in the use of antidepressants during pregnancy and lactation, and fluoxetine was reported as the most widely used antidepressant during these periods. Fluoxetine readily cross the placenta reaching similar levels in maternal and fetal serum, and is also secreted into breast milk during lactation. Thus, a large number of developing children is exposed to fluoxetine in utero and during lactation. Clinical and preclinical studies showed reproductive changes in different species after exposure to fluoxetine. From these studies we hypothesized that fluoxetine could be mediating these effects through a possible estrogenic and/or anti-androgenic activity. This hypothesis was tested by investigating possible activities of fluoxetine (0.4, 1.7 and 17 mg/kg) on estrogenic and/or androgenic receptors in the Hershberger, uterotrophic, and reporter gene assays. The results indicated estrogenic activity of fluoxetine in both, in vivo (1.7 and 17 mg/kg) and in vitro (17 ?M), assays. Substances that act on the endocrine system are likely to interfere with the hormonal regulation through different mechanisms and to produce several adverse effects on reproduction. Thus, the second part of this study was to test the hypothesis that if fluoxetine is able to interfere with the gonadal hormones action, such as estradiol, fluoxetine exposure during critical periods of development could produce reproductive effects in the short and long-term. This hypothesis was tested by evaluating pregnancy outcomes and sexual development of offspring in the in utero and lactation assay using Wistar rats. The results revealed that fluoxetine caused a reduction in body weight gain during pregnancy, body weight reduction on gestational day 21(corrected by subtracting the sum of the weights of the pups on postnatal day 1), low birth weight, reduction in viability and weaning indices, as well as hormonal and organ weights changes in dams treated with 17 mg/kg of fluoxetine during pregnancy and lactation. There were no changes in sexual development of offspring exposed to fluoxetine in utero and lactation. Another aspect to be considered is the possible effects of fluoxetine exposure in neurodevelopment periods. It is known that serotonin plays an important role in neuroplasticity in critical embryonic stages. Thus, the third part of this study was to investigate whether exposure to fluoxetine in utero and lactation could cause long-term neurochemical and behavioral changes in rats by measurement of neurotransmitters and assessment in the open field, elevated plus maze, forced swimming and sucrose preference tests. The results of the third study showed that exposure to fluoxetine produced a reduction in the levels of noradrenaline, 5-hydroxyindoleacetic acid and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid in the prefrontal cortex and hippocampus in adulthood. However, there were no significant changes in behaviors that express anxiety and depression in these animals. The functional consequences and clinical implications of these neurochemical changes in brain structures remain to be elucidated. We concluded that fluoxetine showed estrogenic activity, caused maternal and fetal toxicity, and induced hormonal changes in dams treated with this drug during pregnancy and lactation. Most of these reproductive changes was observed only with the highest dose of fluoxetine (17 mg/kg). Furthermore, exposure to fluoxetine in utero and lactation produced long-term changes in neurotransmitter levels of the offspring, and these changes varied according to the sex and the doses of fluoxetine.
|
7 |
Efeito da fluoxetina e serotonina sobre a secreção de S100B em culturas de astrócidtos e fatias hipocampais de ratosTramontina, Ana Carolina January 2008 (has links)
A S100B é uma proteína ligante de cálcio expressa e secretada por astrócitos, e possui efeito parácrino sobre os neurônios, atuando como fator neurotrófico. Estudos clínicos sugerem que níveis plasmáticos elevados de S100B estão correlacionados positivamente com a resposta à terapia antidepressiva, particularmente quando se utilizam inibidores seletivos da recaptação de serotonina, mas este mecanismo ainda é desconhecido. Neste trabalho foi avaliada a secreção de S100B em culturas primárias de astrócitos e fatias hipocampais de ratos expostos à fluoxetina e serotonina. Foi observado um significativo aumento da secreção de S100B frente à fluoxetina, e este efeito foi aparentemente dependente de PKA. Estes dados reforçam a importância da fluoxetina, independentemente da serotonina e receptores serotoninérgicos, no tratamento antidepressivo, bem como o papel da S100B nos distúrbio depressivos. / S100B is a calcium-binding protein, produced and secreted by astrocytes, which has a putative paracrine neurotrophic activity. Clinical studies have suggested that peripheral elevation of this protein is positively correlated with therapeutic antidepressant response, particularly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs); however, the mechanism remains unclear. Here, we measured S100B secretion directly in hippocampal astrocyte cultures and hippocampal slices exposed to fluoxetine and observed a significant increment of S100B release in the presence of this SSRI, apparently dependent on PKA. Moreover, we found that serotonin (possibly 5HT1A receptor) reduces S100B secretion and antagonizes the effect of fluoxetine on S100B secretion. These data reinforce the effect of fluoxetine, independently of serotonin and serotonin receptors, suggesting a putative role for S100B in depressive disorders and that other molecular targets may be relevant for antidepressant activity.
|
8 |
Influência do dimorfismo sexual na resposta ao tratamento com fluoxetina em ratos no nado forçado repetidoDomingues, Karolina January 2015 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-03-15T04:00:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1
337677.pdf: 1455386 bytes, checksum: a3b35c64fe2b99f36f9a80818ea8408b (MD5)
Previous issue date: 2015 / Diferenças sexuais são descritas na resposta a antidepressivos no teste do nado forçado, em ratos. O teste do nado forçado repetido (TNF-r) avalia os efeitos agudos e crônicos do tratamento com antidepressivos no mesmo grupo de animais. O TNF-r consiste de uma sessão de nado de 15minutos (pré-teste) seguida de sessões de 5minutos no primeiro (teste), sétimo (reteste 1) e décimo quarto (reteste 2) dias após o pré-teste. Em ratos machos, a repetição induz um aumento do tempo de imobilidade. Este efeito é contraposto pelo tratamento com antidepressivos. O objetivo deste estudo foi comparar os efeitos do tratamento com fluoxetina (FLX) em ratos machos e fêmeas expostos ao TNF-r. Para tal, ratos machos e fêmeas foram treinados a ingerir uma solução de sacarose 10% por 7dias. Após este período, os grupos foram designados. Os machos receberam sacarose 10% (vei) ou FLX 2,5mg/Kg. As fêmeas receberam vei, FLX 1mg/Kg, FLX 2,5mg/Kg ou FLX 5mg/Kg. O tratamento teve duração de 14 dias. A repetição do teste falhou em aumentar significativamente o tempo de imobilidade nos machos, e também, em fêmeas. Estes efeitos podem ser atribuídos as propriedades apetitivas da sacarose. O tempo de imobilidade nas fêmeas também não foi afetado pela repe. O tratamento crônico com FLX reduziu o tempo de imobilidade nos machos, mas não nas fêmeas. Considerando estes resultados, sugerimos que poderia existir um dimorfismo sexual no sistema serotoninérgico destes animais. Para investigar essa hipótese, os animais foram decapitados sob anestesia e regiões do encéfalo foram dissecadas. Estas regiões foram incubadas in vitro com veículo ou serotonina (5-HT) e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção eletroquímica. Encontramos que, no hipocampo, as concentrações de 5-HT e 5-HIAA são semelhantes em ambos os sexos. No entanto, no córtex, as fêmeas apresentam uma concentração de 5-HT muito menor do que os machos. Porém, a concentração de 5-HIAA foi semelhante. Como o tratamento com FLX reduziu os níveis intracelular de 5-HT no hipocampo, tanto de machos quanto de fêmeas, podemos sugerir que a FLX inibiu o transportador de 5-HT (SERT). Já que a incubação in vitro com 5-HT dos tecidos dos animais tratados com FLX aumentou as concentrações de 5-HT igualmente para machos e fêmeas, concluímos que o sistema cortical serotoninérgico das fêmeas funciona do mesmo modo que o dos machos, porém, com quantidades reduzidas de 5-HT.<br> / Abstract : Sex differences are reported in the response to antidepressants in the forced swimming test. The repeated forced swimming test is planned to evaluate the acute and chronic effect of antidepressant treatment in the same group of rats. Repeated FST consists of 15 min of swimming (pretest) followed by 5 min of swimming in the first (test), seventh (retest 1) and fourteenth (retest 2) day after pretest. In male rats, the repetition induces an increase in the immobility time. This effect is counteracted by antidepressant treatment. The aim of this study was to compare the effects of fluoxetine (FLX) in male and female rats exposed to the repeated FST. For that, male and female rats were trained to ingest a 10% sucrose solution for 7days. After that, different groups were assigned. Males received either sucrose 10% (Veh) or FLX 2,5mg/Kg. Females received Veh, FLX 1mg/Kg, FLX 2,5mg/Kg or FLX 5mg/Kg. Surprisingly, the repetition of the test failed to significantly increase de immobility time in males, however, this effect can be due to the sucrose, since it is palatable to rodents. The immobility time in females was also not affected. The chronic treatment with FLX reduced the immobility time in males, but not in females. Considering this data, we hypothesized that could exist a sexual dimorphism in the serotonergic system of this animals. To investigate that, the animals were decapitated under anaesthesia and brain regions were dissected. These regions were either incubated in vitro with vehicle or serotonin (5-HT) and further analyzed by HPLC with electrochemical detection. We found that, in the hippocampus, 5-HT and 5-HIAA concentrations were similar in both sexes. However, in the cortex, females had a much lower 5-HT levels than the males. However, 5-HIAA concentration was similar. Since the treatment with FLX reduced 5-HT levels in the hippocampus of both male and female, we can assume that FLX was inhibiting the 5-HT transporter (SERT). Since in vitro incubation with 5-HT in the tissues of the animals treated with FLX increased the 5-HT concentrations equally in both male and female brain tissues, we can assume that the females cortical system works the same as males, but with a decreased concentration of 5-HT.
|
9 |
Efeitos do tratamento com cloridrato de fluoxetina na mandíbula da prole de ratas tratadas durante a gestação e lactaçãoCorreia, Priscylla Gonçalves 26 February 2013 (has links)
Submitted by Leonardo Freitas (leonardo.hfreitas@ufpe.br) on 2015-04-14T14:27:14Z
No. of bitstreams: 2
dissertação priscylla versão final.pdf: 1495926 bytes, checksum: 5c12ae154ce7fa1cdd4026b6b49068fe (MD5)
license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-14T14:27:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2
dissertação priscylla versão final.pdf: 1495926 bytes, checksum: 5c12ae154ce7fa1cdd4026b6b49068fe (MD5)
license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5)
Previous issue date: 2013-02-26 / Os Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina (ISRS) podem interferir na formação de estruturas craniofaciais por bloquear a ação da serotonina nos sítios de captação. Estudos sobre ação da fluoxetina no osso têm sido desenvolvidos, mas, pouco se sabe da repercussão deste fármaco no desenvolvimento mandibular. METODOLOGIA: Foram utilizados 24 filhotes de ratas Wistar tratadas durante a gestação e durante a gestação e lactação, divididos em 4 grupos: CG - Controle da gestação; CL - Controle da gestação e lactação, ambos com solução de Cloreto de Sódio 0,9% na dose 10μl/g de peso animal (v.o); FG - Tratado com fluoxetina durante a gestação e FL - Tratado durante a gestação e lactação, ambos com fluoxetina na dose de 20mg/kg de peso animal (v.o). Aos 25 dias de vida após anestesia com xilazina a 20mg/Kg de peso animal (i.m.) e quetamina a 50mg/Kg de peso animal (i.m.), os animais foram perfundidos por via intracardíaca. As hemi-mandíbulas direitas foram removidas e fixadas no mesmo fixador por 24 horas a temperatura ambiente. Os espécimes foram submetidos à radiografia digital, processados convencionalmente para parafina e corados pela Hematoxilina e Eosina, Tricrômico de Masson e Picrosirius Red. Análises radiopacidade radiográfica, histológica, histométrica e microscopia de polarização foram realizadas. Os dados obtidos foram submetidos ao teste de Mann-Whitney com índice de significância de 5%. RESULTADOS: Houve diferença significativa comparando o CL com o FL tanto na histometria quanto na radiopacidade radiográfica, revelando respectivamente uma redução na espessura da cortical óssea inferior, redução no número de osteócitos, redução na radiopacidade óssea, com consequente redução na densidade óssea. Ocorreu também redução no número de osteoblastos do FG. CONCLUSÃO: A fluoxetina diminui a produção de osteócitos e diminui a radiopacidade óssea, com consequente diminuição da densidade óssea nos animais tratados com o fármaco a longo prazo. Mostrando que o uso prolongado da fluoxetina por ratas prenhes e lactantes altera a massa óssea mandibular.
|
10 |
Estudos histológicos e morfométricos do disco epifisário de ratos neonatos tratados com fluoxetinaSUASSUNA, Maria Denise Matos January 2004 (has links)
Made available in DSpace on 2014-06-12T23:04:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2
arquivo8839_1.pdf: 783504 bytes, checksum: fe0596b9ec97757dce3ff4445c1f5999 (MD5)
license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5)
Previous issue date: 2004 / Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina atuam aumentando a disponibilidade deste neurotransmissor na fenda sináptica. Estudos recentes demonstraram a presença de receptores da serotonina em células ósseas, sugerindo a participação desta substância no metabolismo ósseo. O objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da fluoxetina, um potente inibidor da recaptação seletiva da serotonina, sobre o crescimento de ratos neonatos e avaliar as possíveis alterações morfológicas e morfométricas no disco epifisário do fêmur desses animais. Foram utilizados 9 ratos albinos machos da linhagem Wistar com 1 dia de idade, divididos em 2 grupos: controle (n=3) e experimental (n=6). O grupo experimental recebeu diariamente injeção subcutânea com fluoxetina (10mg/Kg em 10 μl/g) e o grupo controle solução salina a 0,9% de NaCl, no volume de10 μl/g. A massa corpórea dos animais foi verificada diariamente. No 22º dia os animais foram sacrificados, os fêmures direitos coletados, pesados, processados histologicamente pela técnica histológica convencional e analisados pela microscopia ótica. Foi realizada análise morfométrica do disco epifisário distal para avaliação da área por secção, espessura total, espessuras das camadas de repouso, seriada, e hipertrófica; e verificação da morfologia do tecido ósseo. Os resultados demonstraram que o grupo experimental apresentou crescimento ponderal, peso corporal e femoral inferior ao grupo controle (p<0,05), bem como na área por secção. Não houve diferença significante na espessura total, nem nas camadas de repouso, seriada e hipertrófica. Com base nesses resultados, conclui-se que o uso de fluoxetina em ratos em desenvolvimento provoca diminuição do peso corporal e femoral, diminuição do crescimento ponderal e diminuição na área por secção do disco epifisário. Os aspectos morfológicos sugerem que a serotonina provoca uma interferência no metabolismo dos condrócitos, com conseqüentes repercussões no processo de ossificação
|
Page generated in 0.0308 seconds