A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros. / Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

Submitted by Hellen Luz (hellencrisluz@gmail.com) on 2017-07-24T16:22:21Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_PerfilMolecularGenes.pdf: 1048037 bytes, checksum: d0479df3122ed434a7a26c2cbc4534bf (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-07-25T13:09:26Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_PerfilMolecularGenes.pdf: 1048037 bytes, checksum: d0479df3122ed434a7a26c2cbc4534bf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-25T13:09:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_PerfilMolecularGenes.pdf: 1048037 bytes, checksum: d0479df3122ed434a7a26c2cbc4534bf (MD5) Previous issue date: 2014-01-23 / Nos últimos anos, novos anticoagulantes têm sido desenvolvidos com o objetivo de minimizar as dificuldades encontradas no manejo clínico das drogas convencionais, porém não existem dados publicados sobre a sua farmacogenética. Diante da hipótese de que os polimorfismos relacionados à sua metabolização possam ser fonte de variabilidade genética, o presente estudo objetiva realizar inferências de epidemiologia molecular dos polimorfismos nos genes CyP3a4 (rs2246709) e CyP2j2 (rs890293), relacionados ao metabolismo do Rivaroxaban, um novo inibidor direto do fator Xa. São analisadas 136 amostras de indivíduos saudáveis de uma população do Norte do Brasil que apresenta um elevado grau de mistura interétnica. Para alcançar o objetivo farmacogenético foi realizada, em paralelo, análise de ancestralidade genômica nos indivíduos investigados. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os genótipos do CyP3a4 observados no estudo, quando comparados a todas as populações ancestrais para o polimorfismo 99365719 a>G (P<0,05). a população miscigenada do Norte do Brasil, portanto, apresentou diferença na distribuição das frequências genotípicas em relação aos grupos ancestrais, formadores de nossa população. O mesmo achado não é observado para polimorfismo do gene do CyP2j2. Destaca-se que o polimorfismo no gene do CyP3a4, na amostra investigada, sofre influência da contribuição étnica européia individual. Considerando, a elevada miscigenação que caracteriza a população local e o avanço da Farmacogenômica na medicina atual, os dados podem contribuir para a melhor compreensão da farmacogenética do novo anticoagulante. / In recent years, new anticoagulants have been developed with the purpose of minimizing the difficulties encountered in the clinical management of conventional dru- gs, but there are no published data on its pharmacogenetics. Considering the hypothe- sis that polymorphisms related to its metabolism may be the source of genetic variability, this study aims to make inferences on molecular epidemiology of polymorphisms in CyP3a4 (rs2246709) and CyP2j2 (rs890293) genes related to the metabolism of Rivaroxaban, a new direct factor Xa inhibitor. 136 samples from healthy individuals in a population of northern Brazil with a high degree of inter-ethnic mix, so as to guarantee that the pharmacogenetic goal was achieved, have been subjected to a parallel analysis of genomic ancestry for the individuals investigated. The results sho- wed significant differences among genotypes for CyP3a4 observed in the study com- pared to all ancestral populations for a polymorphism 99,365,719 a> G ( P < 0.05). The mixed population of northern Brazil, therefore, showed differences in the distribution of genotype frequencies in relation to ancestral groups, forming our population. The same finding was not observed for the CyP2j2 gene polymorphism. It is noteworthy that the polymorphism in the CyP3a4 gene in the investigated sample is influenced by indivi- dual ethnic European contribution. Considering the high miscegenation featuring local people, and the advancement of Pharmacogenomics in current medicine, such data can contribute to a better understanding of the pharmacogenetics of that new anticoagulant.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

Made available in DSpace on 2016-05-16T13:01:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 marcia_lopes_ioc_dout_2015.pdf: 2822157 bytes, checksum: 7ef4250346238fec2cbc79a65607b81c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica, com alto poder incapacitante. O tratamento se baseia na combinação de três drogas: dapsona, rifampicina e clofazimina, porém, a ocorrência de reações adversas (ADRs) induzidas principalmente pela dapsona (~70%) é frequentemente observada. Dentre as ADRs destacam-se: a metemoglobinemia, anemia hemolítica, a hepatite e a síndrome da dapsona. A metabolização da dapsona é baseada em reações enzimáticas de acetilação e hidroxilação, catalisadas, pelas enzimas N-acetiltransferase2 (NAT2) e hidroxilases do citocromo P450 (CYPs). Dentre os vários fatores associados à ocorrência de ADRs, o fator genético é primordial. Polimorfismos presentes em genes que codificam para enzimas metabolizadoras de drogas podem representar alto risco para este desfecho. Paralelamente, outro aspecto importante é a alta variabilidade genética ligada à etnia. O Brasil é um país composto por uma população altamente miscigenada com alta diversidade genética. Sendo a hanseníase uma doença endêmica tratada com um esquema padronizado para toda a população, a avaliação destes perfis genéticos é de fundamental relevância para a prevenção de ADRs. Este estudo teve como principal objetivo descrever a variabilidade dos genes NAT2, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5 em coortes de pacientes de hanseníase provenientes das cinco diferentes macrorregiões do Brasil e realizar um estudo de associação, do tipo caso-controle, entre as variáveis genéticas presentes nesses genes com a ocorrência de reações adversas em pacientes com hanseníase em tratamento com esquemas contendo dapsona Um total de 964 indivíduos foram incluidos no estudo descritivo de NAT2 enquanto para o estudo de associação variou dependendo da região. Vinte e três SNPs de NAT2, foram identificados nas populações estudadas, dos quais sete: 191 G>A; 282 C>T; 341T>C; 481 C>T; 590 G>A; 803 A>G e 857 G>A, são os mais frequentes na população mundial. Os resultados mostraram uma predominância de alelos NAT2 associados com acetilação lenta porém variando de acordo com a região estudada. De forma semelhante, após genotipagem dos genes da família CYP450, foi observado que as frequências alélicas e genotípicas também variaram ao longo de todo território brasileiro. Os resultados mostraram que pacientes hansenianos com perfil de acetilação lenta e de hidroxilação rápida (CYP2E1), avaliados separadamente demonstraram uma associação com a ocorrência de ADRs, porém com Razões de Chance menores (2,4 e 1,9) que na análise combinada (4,08 para CYP2E1). Os perfis de hidroxilação rápida caracterizada pela presença dos alelos CYP3A5*3,CYP3A5*6 e CYP3A4*1B analisados separadamente não apresentaram associação com a ocorrência de ADRs, porém na análise combinada com o perfil de acetilação lenta, observou-se uma forte associação com este desfecho representada pelas ORs (6,4 para CYP3A5*3; 4,83 para CYP3A5*6 e 2,84 para CYP3A4*1B) sugerindo que a combinação entre os perfís fenotípicos de acetilação lenta com hidroxilação rápida representam o algorítimo ideal para uma proposta de teste preditivo a ser utilizado como suporte no tratamento da hanseníase com esquema contendo DDS / Leprosy is a chronic infectious disease with high disabling potential. The treatment is based on the combination of three drugs: dapsone, rifampicin and clofazimine, however, the occurrence of adverse drug reactions (ADRs) mainly induced by dapsone (~70%) is frequently observed with a predominance of methemoglobinemia, hemolytic anemia, hepatitis and dapsone syndrome. The dapsone metabolization is mediated by acetylation and hydroxylation enzymatic reactions catalyzed by the N-acetyltransferase 2 (NAT2) and cytochrome P450 (CYPs). Among the various factors associated with the occurrence of ADRs, the genetic factor is essential. Polymorphisms in genes encoding drug metabolizing enzymes may represent a high risk for this outcome. In paralell, another important aspect is the high genetic variability related to ethnicity. Brazil is composed of a high mixed population with high levels of genetic diversity. Being leprosy is an endemic disease which treatment is a standard regimen for the entire population, the evaluation of these genetic profiles became relevant for prevention of ADRs. The main goals of this study was to describe the genetic variability of NAT2, CYP2E1, CYP3A4 and CYP3A5 in cohorts of leprosy patients from five Brazilian geographical regions and to perform an association study (case-control) between the genetic variants present in these genes and occurrence of ADRs in leprosy patients treated with dapsone-containing schemes. A total of 964 individuals were enrolled to the descriptive study for NAT2 while for the association study the sample size varied according to the region.Twenty-three SNPs in NAT2, were identified in the study populatuion, seven of which 191 G> A; 282 C> T; 341T> C; 481 C> T; 590 G> A; 803 A> G and 857 G>A are the most frequent in the world population. The results showed a predominance of the NAT2 alleles associated with slow acetylation however, varying according to the studied region . Similarly, after genotyping of CYP450 gene family, an allele and genotype frequency variation was also observed over Brazil. The results showed that leprosy patients with slow acetylation and rapid hydroxylation profile (CYP2E1), evaluated separately showed an association with the occurrence of ADRs, but with lower Odds ratios (2.4 and 1.9) then that observed in combined analysis (4.08 CYP2E1). The fast hydroxylation profile characterized by the presence of CYP3A5*3, CYP3A5*6 and CYP3A4*1B, analyzed separately did not showed association with the occurrence of ADRs, however, the combined analysis with NAT2 slow acetylation profile showed a strong acetylation with this outcome represented by the ORs ( 6.4 for CYP3A5*3; 4.83 for CYP3A5*6 and 2.84 for CYP3A4*1B) suggesting that the combination of slow acetylation with fast hydroxylation phenotypes represent the ideal algorithm for a predictive test to be used as a support for leprosy treatment with DDS-containing regimen.

A tragédia da talidomida ocorreu há mais de 50 anos e a medicação ainda hoje é amplamente utilizada, embora diversas questões ligadas à sua teratogênese permaneçam não solucionadas. Casos de embriopatia talidomídica (ET) ainda são registrados e os processos moleculares que dão origem às malformações decorrentes da exposição intra-útero não foram completamente identificados. Nesse trabalho nosso objetivo foi implementar um sistema de vigilância para identificação de ET no Brasil e identificar alvos que subjazem a resposta farmacogenética à talidomida. Realizamos um estudo piloto de base hospitalar para o estabelecimento do fenótipo de vigilância de ET, chamado de TEP (do inglês thalidomide embryopathy phenotype), para avaliar a viabilidade desta. Foi identificada uma maior prevalência de TEP no período de vigilância (2000-2008) (3,10/10.000 nascimentos; IC 95%: 2,50 – 3,70) do que no período de base (1982-1999) (1,92/10.000 nascimentos; IC 95%: 1,60 – 2,20) coincidindo com a maior disponibilidade de talidomida no Brasil. A seguir, essa ferramenta foi aplicada em nível nacional através da Declaração de Nascido Vivo (DNV) - um registro oficial de todos os nascimentos ocorridos no país. Nessa etapa, foram identificados agrupamentos e isolados geográficos de TEP. Além disso, observou-se correlação direta entre a quantidade de talidomida dispensada e a ocorrência de TEP: a cada 100 mil comprimidos dispensados, ocorre um novo caso deste fenótipo característico, sendo essa a primeira correlação direta observada após a tragédia da década de 1960. A investigação de polimorfismos em genes que são possíveis alvos de susceptibilidade à teratogênese causada pela talidomida foi elaborada a partir de hipóteses geradas por modelos animais: (1) inativação do complexo ubiquitina E3 ligase, através da ligação da talidomida à proteína Cereblon (Crbn); (2) diminuição na expressão de genes de desenvolvimento embrionário; e (3) mecanismos antiangiogênicos. Indivíduos sem malformações e com ET foram comparados quanto à constituição genética da região que codifica 104 aminoácidos no local de ligação da talidomida à Crbn. Nessa região extremamente conservada do gene CRBN foram identificadas dez variantes, nove em regiões intrônicas e uma na região 3’ não traduzida (3’UTR). As variantes raras (menos de 1%) mostraram estar mais presentes em indivíduos com ET do que nos não-afetados, embora sem significância estatística. As análises com polimorfismos de base única (SNPs) em alguns genes importantes para o desenvolvimento embrionário (tais como, FGF8, FGF10, BMP4, SHH e TP53) e metabolização da talidomida (como, CYP2C19 e TNF-ALFA) não mostraram diferenças entre os indivíduos com e sem malformações. No entanto, a análise de um polimorfismo no promotor do gene que codifica a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) - enzima que sintetiza o óxido nítrico (molécula importante para a angiogênese), mostrou que os indivíduos com a variante associada à atividade diminuída dessa enzima estavam presentes mais frequentemente em indivíduos com ET do que naqueles sem defeitos congênitos (p=0.03). Aspectos farmacogenéticos do efeito da talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico (ENH) – principal utilização da talidomida no Brasil – foi também estudada através da análise de polimorfismos em genes de metabolização da talidomida e da prednisona (fármaco usualmente associado à talidomida no tratamento dessa condição). A avaliação preliminar de polimorfismos em ambas as vias de metabolização dessas drogas (NR3C1, ABCB1, CYP2C19 e TNF-ALFA) não pareceram influenciar a dose de talidomida e prednisona durante o tratamento do ENH, embora esses resultados possam estar limitados a situações clínicas muito heterogêneas que necessitem de doses diferentes de ambas as medicações. Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a necessidade da vigilância continuada da ET no Brasil e atenção especial na dispensação do fármaco, principalmente em áreas endêmicas de hanseníase. Além disso, nosso trabalho sugere que genes importantes na angiogênese podem conferir susceptibilidade aumentada à ET, assim como gene CRBN deve ser investigado mais detalhadamente para compreensão do papel das variantes raras nessa condição, de modo a gerar novas perspectivas sobre os mecanismos de teratogênese, bem como desenvolvimento de análogos da talidomida mais seguros. / Despite the thalidomide tragedy which occurred more than 50 years ago and the medication still being widely used, several issues remain unsolved regarding its teratogenicity. Cases of thalidomide embryopathy (TE) are still being registered and molecular processes that cause malformations from in utero exposure have not yet been fully identified. In this work, our goal was to implement a surveillance system to identify TE in Brazil and identify targets that underlie pharmacogenetic responses to thalidomide. We conducted a hospital-based pilot study to establish surveillance of the Thalidomide Embryopathy Phenotype (TEP) and to evaluate the viability of such surveillance. We identified a higher prevalence of TEP in the surveillance period from 2000 to 2008 (3.10/10,000 births, 95% CI: 2.50 to 3.70) compared to the baseline period from 1982 to 1999 (1.92/10,000 births, 95% CI: 1.60 to 2.20), coinciding with a higher availability of thalidomide in Brazil. This tool was later applied at the national level through of Birth Certificates (declaration of live birth known as a DNV in Brazil) which is an official record that is mandatory for all live births in the country. In this surveillance, clusters and geographical isolates of TEP were identified. Moreover, we observed a direct correlation between the amount of thalidomide dispensed and the occurrence of this screening phenotype: for every 100,000 tablets dispensed, there is a new case of TEP. This is the first direct correlation observed after the tragedy of the 1960s. Investigations of polymorphisms in genes that are susceptible to teratogenesis caused by thalidomide have been developed using hypotheses generated by animal models: (1) inactivation of the E3 ubiquitin ligase complex by binding of thalidomide to CRBN which is the protein part of this complex; (2) decreased gene expression in embryonic development; and (3) anti-angiogenic mechanisms. Individuals without malformations and with TE were compared in regards to the genetic constitution of the region encoding 104 amino acids which are in the region where thalidomide binds to CRBN. In this region, where CRBN is highly conserved, ten variants were identified: nine in intronic regions and one in the 3' untranslated region (3'UTR). The rare variants (less than 1%) were shown to be more present in patients with TE than in those unaffected. The analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in several genes that are important for both embryonic development (FGF8, FGF10, BMP4, SHH, and TP53) and metabolization of thalidomide (CYP2C19 and TNF-alpha) did not differ between individuals with or without malformations. However, the analysis of a polymorphism in the promoter of the gene encoding the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) – an enzyme that synthesizes nitric oxide and is an important molecule in angiogenesis – showed that the variants associated with decreased activity in this enzyme were present more often in individuals with TE than in those without birth defects (p = 0.03). The pharmacogenetics aspects of thalidomide used in treating erythema nodosum leprosum (ENL) – the main use of thalidomide in Brazil – have also been studied by analyzing polymorphisms in thalidomide metabolization genes and prednisone which is normally used with thalidomide for treating ENL. A preliminary assessment of polymorphisms in both metabolic pathways of these drugs (in the NR3C1, ABCB1, CYP2C19 and TNF-alpha genes) seems to indicate that there is no influence in the thalidomide and prednisone doses for the treatment of ENL. However, these results may be of limited use because they included very heterogeneous clinical situations in which different doses were required for each drug. Pharmacoepidemiological data presented in this study reinforce the need for continued vigilance of TE in Brazil and for special attention to be given to the dispensing of this drug, especially in areas where leprosy is endemic. Furthermore, our work suggests that angiogenesis-related genes may confer an increased susceptibility to ET and that the CRBN gene should be investigated in more detail in order to understand the role of rare variants in this condition and to generate new insights into teratogenic mechanisms so that safer thalidomide analogues can be developed.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

Made available in DSpace on 2015-10-21T01:03:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475810-Texto+Completo-0.pdf: 380863 bytes, checksum: d1fcdd6e53d6287f6c48e59678eb0404 (MD5) Previous issue date: 2015 / After the proceeding of a transplant, it is of huge concem the use of all therapeutic resource available in order to prevent graft rejection. The incidence and severity of acute rejection have been reduced along time due to the development of new immunosuppressive agents such as cyclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil (MMF), specific polyclonal and monoclonal antibodies. Mofetil mycophenolate (MMF) is a prodrug active only after its hydrolysis to mycophenolic acid (MPA). Once it, has a large variability on inter-individual response, an increasing need of therapeutic monitoring arises. This will permit an individualization of MMF therapy, optimizing immunosuppression and minimizing potential toxic effects. The aim of pharmacogenetics is to evaluate the association between individual genetic characteristics and different responses to the same therapeutic regimen. When considering immunosuppressive drugs, genetic changes on a single nucleotide (single nucleotide polymorphisms - SNPs) of genes encoding proteins involved in transport or drug metabolism may affect patient’s response to therapy. UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) belong to a group of enzymes involved in phase II reactions, responsible for the detoxification of endogenous and exogenous substrates. UGT1A9 is of particular interest once it is the primary enzyme involved in the metabolism of the MPA. This enzyme is encoded by the UGT1A9 gene. In the present study, we investigated the effect of UGT1A9 c. 98T>C (rs72551330; g. 87289T>C) allelic variants on MMF metabolism in 39 renal transplant volunteers. MPA levels were measured by high pressure liquid chromatography using ultraviolet detection (HPLC/UV). The analysis of c. 98T>C polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR), followed by fragment purification and sequencing. All investigated individuals showed having the same polymorphism genotype (c. 98TT) evaluation of variants or genotype influence on plasma levels of MPA and MPAG was not possible, even though different levels were observed in the study. / Ao realizar um transplante, é de fundamental importância que, seja utilizado todo o arsenal terapêutico disponível e cuidados para evitar a rejeição do enxerto. A incidência e a intensidade da rejeição aguda têm sido reduzidas graças ao uso de fármacos imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil (MMF), anticorpos monoclonais e policlonais. O MMF é um pró-fármaco com atividade após sua hidrólise a ácido micofenólico (MPA). No entanto, possui grande variabilidade inter-individual de resposta e por isso é crescente a importância da realização de seu monitoramento terapêutico, o qual permite individualizar a dose de MMF e otimizar a imunossupressão, minimizando os potenciais efeitos tóxicos. A farmacogenética estuda a relação entre as características genéticas do indivíduo e as diferentes respostas a uma mesma terapia farmacológica. No caso de fármacos imunossupressores, alterações genéticas de um único nucleotídeo (single nucleotide polymorphisms - SNPs) em genes que codificam proteínas envolvidas no transporte ou no metabolismo do fármaco podem modificar a resposta do paciente à terapêutica. As UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) pertencem a um grupo de enzimas envolvidas na fase II, responsável pela detoxificação de substâncias endógenas e exógenas. A UGT1A9 é de especial interesse por ser a principal enzima envolvida no metabolismo do ácido micofenólico. Esta enzima é codificada pelo gene UGT1A9. No presente estudo, foi investigado o efeito das variantes alélicas de UGT1A9 c. 98T>C (rs72551330; g. 87289T>C) no metabolismo de MMF em 39 pacientes voluntários transplantados renais. Foram dosados os níveis de MPA por cromatografia líquida de alta eficiência utilizando detecção com ultravioleta (HPLC/UV) e a análise do polimorfismo c. 98T>C do gene UGT1A9 foi realizada utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR), seguida de purificação do fragmento e sequenciamento. Todos os indivíduos investigados apresentaram o mesmo genótipo (c. 98TT) para este polimorfismo, não possibilitando a avaliação da influência das variantes ou genótipos deste polimorfismo sobre os níveis plasmáticos de MPA e MPAG, apesar de níveis diversos destes compostos terem sido identificados nos pacientes.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.