Tanto en cautiverio como en vida libre, los primates necesitan un manejo adecuado, siendo la contención física de ayuda en algunos casos. Sin embargo, con el fin de obtener un manejo más seguro para el animal y evitar accidentes, se hace necesario la aplicación de protocolos de contención química reversibles. Por su parte, la información que se encuentra al respecto en primates del género Aotus sp., actualmente es escasa. El presente estudio tuvo como propósitos evaluar y comparar tres protocolos de contención química reversible en Aotus vociferans en condiciones de cautiverio, así como sus efectos cardiorrespiratorios. Se evaluaron tres protocolos: protocolo KX (ketamina 7mg/kg, xilacina 2mg/kg), protocolo KM (ketamina 10mg/kg, midazolam 2mg/kg) y protocolo KXM (ketamina 5mg/kg, xilacina 1mg/kg, midazolam 1mg/kg) en 19 especímenes quienes fueron inmovilizados via IM con cada uno de los protocolos, con intervalo de 8 días entre cada uno. Los parámetros fisiológicos (i.e. frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial sanguínea, saturación de oxígeno, temperatura corporal) fueron evaluados cada 5 minutos durante 20 minutos y la profundidad anestésica fue evaluada en el minuto 15. Las calidades de inducción, inmovilización y recuperación fueron evaluadas cualitativamente dentro del periodo respectivo. Al finalizar el periodo de inmovilización, se aplicaron los antagonistas: yohimbina 0.12mg/kg, flumazenil 0.005 mg/kg o ambos. Los protocolo KM y KXM brindaron buen grado de sedación, sin embargo el protocolo KXM produjo el mayor efecto depresor cardiorrespiratorio. Se observó que protocolo KX no brindó un buen grado de sedación. En los tres protocolos los animales desarrollaron hipotermia, que luego fue evolucionando a la normalidad con la aplicación de soporte térmico durante y después de la inmovilización.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El Servicio de Información de Medicamentos (SIM) es una entidad cuyo objetivo es proporcionar información respecto a medicamentos a los usuarios del servicio. El SIM cuenta con amplio y variado material para la entrega de la información solicitada, pero éste es en su mayoria de tipo humano, por lo que el objetivo principal de este trabajo es entregar un material de apoyo al SIM de farmacias Cruz Verde, a través de la elaboración de un manual que contenga información esencial sobre síntomas, patologías y medicamentos de tipo veterinario. Para llevar a cabo esta labor, se analizaron las consultas realizadas al SIM durante el año 2012 y se clasificaron según categorías. Con la información que este proceso entregó, se recopiló el material necesario para la elaboración de un manual fármaco veterinario de consulta rápida, que contiene información solicitada regularmente por los usuarios del SIM. Ésta es presentada de forma ordenada, de manera que sea fácil el acceso a su contenido

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De las drogas con propiedades analgésicas, miorrelajante, sedativas y anestésicas, podemos destacar a la Xilacina por su amplio uso en medicina veterinaria, existiendo gran interés en analizar tanto sus propiedades específicas como sus efectos colaterales. El descubrimiento de diversos antagonistas (Tolazolina, Yohimbina, Clonidina, Dihidroergotamina, Fentolamina, Clorpromazina) permite ahondar en este trabajo en la investigación mencionada anteriormente. El desarrollo metodológico del trabajo se basa en el modelo de Bunge. Dados los efectos colaterales indeseables del uso de la Xilacina, es conveniente desarrollar formulaciones con efectivos antagonistas en la práctica clínica. Las prácticas empleadas permiten analizar fehacientemente los efectos farmacológicos de diferentes drogas, como así también sus agonistas y antagonistas. Es probable hacer extensiva la acción antagonista de dichas drogas sobre la Xilacina a otros parámetros fisiológicos tales como las variaciones hematológicas, trastornos cardiovasculares, etc., estableciendo de esta forma, caminos en el campo de la investigación.

Las fluoroquinolonas son fármacos antimicrobianos bactericidas con excelente actividad frente a un amplio espectro de bacterias aerobias y contra micoplasmas. Concretamente danofloxacino es una fluoroquinolona que fue desarrollada exclusivamente para uso veterinario. En su espectro antimicrobiano, ha mostrado ser efectivo frente a bacterias gram-negativas y algunas bacterias gram-positivas, micoplasmas, y patógenos intracelulares, tales como Brucella y especies de Chlamydia. Bacterias responsables de múltiples infecciones en el tracto intestinal, respiratorio o tejido mamario. Dadas sus buenas cualidades farmacocinéticas, como son su bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, volúmenes de distribución elevados y buena penetración en células y tejidos, son valiosos agentes para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Po otra parte, la liberación controlada de fármacos administrados por vía parenteral ha adquirido una importancia creciente en el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas. Resulta interesante poder administrar el medicamento con amplios intervalos, lo que supone un menor coste y un menor estrés de manejo de los animales. OBJETIVOS Después de lo anteriormente mencionado, se plantearon los siguientes objetivos para el presente estudio: 1. Determinación de los parámetros farmacocinéticos de danofloxacino tras la administración intravenosa y subcutánea, en solución acuosa, en ovino. 2. Determinación de los parámetros farmacocinéticos de danofloxacino tras su administración subcutánea, en solución de P407 al 25% y en solución de P407 al 25% más carboximetilcelulosa al 2%, en ovino. 3. La determinación y cuantificación de la eliminación de dicha fluoroquinolona en la leche, dependiendo de la vía de administración y la formulación, como base para determinar su utilidad en el tratamiento de mamitis. 4. Determinación de las CMI de este antibiótico para Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus como gérmenes representativos de procesos infecciosos respiratorios y mamarios en la especie a estudiar. 5. Obtención de la formulación, vía/s de administración y pauta/s posológica/s más adecuada/s en la oveja para el tratamiento de infecciones sistémicas, en base a las CMI obtenidas y al estudio PK/PD. METODOLOGÍA El estudio se ha realizado sobre 5 ovejas todas ellas sanas y adultas y con pesos que oscilaban entre 72 y 106 Kg. Con una edad entre 2,5 y 3,5 años y de raza Lacaune. A cada animal se le administró una dosis única única IV o SC de danofloxacino a la dosis de 6 mg/kg o de 18 mg/kg en solución del polímero P407 al 25% (SC1) y en solución del polímero P407 al 25% más carboximetilcelulosa al 2% (SC2). Las muestras de sangre fueron recogidas antes de inyectar el fármaco (tiempo 0 o pre-tratamiento), y a 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas tras la administración. Las muestras de leche fueron ordeñadas inmediatamente antes y después de la administración del fármaco a 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas. Este estudio fue aprobado por el comité bioético de la universidad de Murcia. La determinación de danofloxacino en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección fluorimétrica y el ajuste a modelos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales se realizó mediante el programa farmacocinético WinNonlin Professional® (Versión 5.2.1). Además se determinó la concentración mínima inhibitoria de dicha fluoroquinolona frente a Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis. RESULTADOS Y CONCLUSIONES La semivida plasmática en la fase terminal para danofloxacino en las distintas formas de administración IV, SC, SC1, y SC2 fueron: 3,87 ± 0,65, 5.18 ± 0.84, 10.27 ± 3.59 y 13.49 ± 2.90 h, respectivamente. En el análisis farmacocinético de la leche se determinan parámetros como Cmax reportando valores para las vías IV, SC, SC1 y SC2 de 28734.02 ± 11069.35, 20344.02 ± 4636.72, 44370.58 ± 20548.37 y 30829.29 ± 8400.38 µg/L respectivamente. Los valores de la ratio AUCleche/AUCplasma fueron de 12.81 ± 3.62, 13.53 ± 3.46, 25.42 ± 9.25 y 27,12 ± 8.02 respectivamente para las distintas vías y la ratio Cmáx-leche/Cmáx-plasma de 4.73 ± 1.81, 12.04 ± 4.89, 17.38 ± 6.55 y 18.11 ± 4,85 respectivamente. De las cepas estudiadas frente a danofloxacino, con un rango de concentraciones entre 0,250 mg/L – 0,0625 mg/L se obtuvo como CMI90, un valor de 0,125 mg/L para danofloxacino. Por lo tanto las ratios AUC/CMI obtenidos fueron: 83,7±13,34 para IV, 85,1±10,19 para SC, 57,67±12,21 para SC1 y 73,94±18,92 para SC2, y los valores de las ratios Cmáx/CMI fueron 36,88±4,56, 13,67±2,08, 6,76±1,08 y 8,23±1,3 respectivamente. De dicho estudio se puede concluir que: 1. La permanencia de danofloxacino es superior tras la administración subcutánea SC1 y SC2, por tanto, serían las mejores formas de administración a fin de obtener concentraciones plasmáticas durante un mayor tiempo. 2. Que los valores de los ratios Cmáxleche/Cmáx plasma y AUCleche/AUCplasma, son muy superiores a uno en todos los casos para las vías extravasculares, e indican que el fármaco tiene un alto grado de acceso y acumulación desde el plasma hacia la leche. 3. Con una dosis de 18 mg/kg de danofloxacino administrado mediantes las formulaciones SC1 y SC2, obtendríamos según los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, el éxito clínico y evitaríamos la aparición de resistencias. / Fluoroquinolones are bactericidal antimicrobial agents with excellent activity against a broad spectrum of aerobic bacteria and mycoplasma. Concretely danofloxacin is a fluoroquinolone that was developed exclusively for veterinary use. In its antimicrobial spectrum, it has been shown to be effective against gram negative bacteria and some gram-positive, mycoplasma, and intracelular pathogens, such as Brucella and Chlamydia. Bacteria responsible for multiple intestinal and respiratory infections or breast tissue infections. Given the good pharmacokinetic properties, such as their low percentage of protein binding, high volume of distribution and good penetration in cells and tissues, are valuable agents for treating infections with intracellular bacteria. In other hand, the controlled release of drugs administered parenterally has become increasingly important in the development of new pharmaceutical formulations. It is interesting to administer the drug with broad ranges, which means lower costs and less stress in the handling of the animals. OBJECTIVES After the above, the following objectives for this study were raised: 1. Determination of pharmacokinetic parameters of danofloxacino after intravenous and subcutaneous administration in aqueous solution in sheep. 2. Determination of pharmacokinetic parameters of danofloxacino after subcutaneous administration at a dose of 18 mg / kg with the p407 polymer solution of 25% (SC1) and P407 polymer solution of 25% plus carboxymethylcellulose 2% (SC2). 3. Determination and quantification of danofloxacin elimination in milk, depending on the route of administration and formulation as a base to determine their utility in mastitis treatment. 4. MIC determination of this antibiotic for Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus like representative germs for respiratory and mammary infections in this species studied. 5. Obtention of formulation, route of administration and regimen dosage more appropriate for the treatment of systemic infections in sheep, based on the MIC obtained and PK/ PD study. METHODOLOGY The study has been carried on five healthy adult sheep of Lacaune breed with weights ranging from 72 to 106 kg and aged between 2.5 and 3.5 years. Administration routes and doses have been intravenous (IV) and subcutaneous (SC) doses of 6 mg/kg and subcutaneous administration at a dose of 18 mg / kg with the P407 polymer solution of 25% (SC1) and P407 polymer solution of 25% plus carboxymethylcellulose 2% (SC2). The samples were obtained immediately before dosing (blank) and 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2. 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 and 72 h after dosing. This study was approved by the bioethical committee of the University of Murcia. Danofloxacin determination in plasma and in milk was done with HPLC with fluorimetric detection and the compartmental and non compartmental pharmacokinetic adjustment modeling was done using WinNonlin® Professional (Version 5.2.1). In addition, the minimum inhibitory concentration of the fluoroquinolone was determined against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. RESULTS AND CONCLUSIONS Plasma half-life for danofloxacin in the terminal phase for the different forms of administration IV, SC, SC1, and SC2 were: 3,87 ± 0,65, 5.18 ± 0.84, 10.27 ± 3.59 y 13.49 ± 2.90 h, respectively. Pharmacokinetics analysis of milk parameters like Cmax were determined and reporting values for the IV, SC, SC1 and SC2: 28734.02 ± 11069.35, 20344.02 ± 4636.72, 44370.58 ± 20548.37 y 30829.29 ± 8400.38 µg/L respectively. AUCleche/AUCplasma ratio values were de 12.81 ± 3.62, 13.53 ± 3.46, 25.42 ± 9.25 y 27,12 ± 8.02 respectively f or different routes and the ratio Cmáx-leche/Cmáx-plasma values were 4.73 ± 1.81, 12.04 ± 4.89, 17.38 ± 6.55 y 18.11 ± 4,85 respectively. The strains were studied against danofloxacin, with a concentration range of 0.250 mg /L - 0.0625 mg/L reported MIC90, value of 0.125 mg / L. The ratios AUC / MIC were: 83.7 ± 13.34 for IV, 85.1 ± 10.19 for SC 57.67 ± 12.21 for SC1 and 73.94 ± 18.92 for SC2, and values of Cmax / MIC ratios were 36.88 ± 4.56, 13.67 ± 2.08, 6.76 ± 1.08 and 8.23 ± 1.3 respectively. From this study it can be concluded that: 1. Permanence of danofloxacin is higher after SC1 and SC2, therefore, SC1 and SC2 will get plasma concentrations for a longer time. 2. Cmáx leche/Cmáx plasma and AUC leche/AUC plasma ratio values for extravascular routes are elevated in all cases, which indicate that the drug reaches high penetration and accumulation in milk. 3. With 18 mg/kg de danofloxacino administered through SC1 and SC2 formulation, we would obtain clinical success and the prevention of bacterial resistance development according to pharmacokinetic / pharmacodynamic parameters.

Se determinaron: I.) Las concentraciones de sodio, potasio, cloro y proteínas, en el sudor provocado por el ejercicio y la emoción, en equinos SPC, separados en (A) machos enteros; (B) machos castrados; y (C) hembras. II.) El receptor involucrado en la respuesta sudoral de la especie equina. Comprobándose que: 1.- La pérdida de sodio, potasio, cloro y proteínas fue en aumento de diciembre (1980) a marzo (1981). 2.- Las hembras (C) excretaron mayor cantidad de cloro y proteínas que los machos, tanto en ejercicio como en la emoción. 3.- En (B) el sodio tuvo irregular excreción, los valores de los demás parámetros siempre fueron menores que en (A). 4.- Los 3 grupos tuvieron siempre mayores pérdidas por el sudor-emoción que por el sudor-ejercicio. 5.- Receptores beta dos adrenérgicos son los responsables del proceso motor sudoral. / The following items were determined: I.) Sodium, potassium, chloride and protein concentrations in sweat produced by exercise and emotion in thoroughbred, separaated in (A) whole males; (B) castrated males; (C) females. II.) The receptor involved in equine's response to sweat. Prooving that: 1.- The loos of sodium, potassium, chloride and proteins increased from December (1980) to Maarch (1981). 2.- Female (C) excretes more chloride and proteins than males, in excercise and in emotion. 3.- In (B) sodium had irregular excretion. The values for other parametreas were always lower than in (A). 4.- The three groups suffered greater losses in emotinal sweat than in sweat than in sweat induced by exercise. 5.- Beta-2 adrenergic receptors are responsible for the motor sudoral process.

Los objetivos de este estudio fueron: (1) establecer los perfiles concentración plasmática–tiempo y derivar los parámetros farmacocinéticos para marbofloxacino en cabras lactantes tras la administración de fomulaciones IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC de marbofloxacino; (2) determinar la velocidad y cantidad de penetración de marbofloxacino, así como su eliminación, en la leche de cabra tras la administración de fomulaciones IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC de marbofloxacino; (3) comparar los parámetros farmacocinéticos obtenidos entre la formulación convencional SC y las formulaciones con P407 (con y sin CMC como aditivo); (4) evaluar el grado de actividad in vitro de marbofloxacino frente a cepas de S.aureus aisladas de leche de cabra mamítica en España, y (5) calcular los marcadores surrogados de eficacia contra cepas de S.aureus aisladas de leche de cabra mamítica en España. Estos parámetros podrían proporcionar información y un entendimiento adicional sobre la farmacología de las fluoroquinolonas en pequeños rumiantes lactantes. METODOLOGÍA: Se utilizaron seis cabras hembras clínicamente sanas de la raza Murciano-Granadina, con pesos entre 49.6 - 68.4 kg en un rango de 2,5 – 3,5 años de edad. Los animales pertenecen a la granja caprina de la universidad de Murcia. A cada animal se le administró una dosis única IV o SC de marbofloxacino a la dosis de 2 mg/kg o de SC-P407 y SC-P407-CMC a la dosis de 6 mg/kg con al menos 15 días de periodo de descanso. Muestras de sangre fueron recogidas antes de inyectar el fármaco (tiempo 0 o pre-tratamiento), y a 0,083, 0,167, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas tras la administración. Muestras de leche fueron ordeñadas inmediatamente antes y después de la administración del fármaco a 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 y 96 horas. Este estudio fue aprobado por el comité bioético de la universidad de Murcia. Las concentraciones en plasma y leche de marbofloxacino fueron medidas mediante HPLC con detección fluorescente, y los perfiles de concentración (plasma o leche) obtenidos frente al tiempo para cada animal, en cada tratamiento, fueron analizados mediante métodos farmacocinéticos. La absorción in vivo de marbofloxacino fue evaluada mediante técnicas de deconvolución numérica. Doce cepas de Staphylococcus aureus, todas aisladas de leche de cabra con mamitis en granjas comerciales españolas fueron evaluadas. Los valores de MIC y MPC fueron obtenidos según los procedimientos recomendados por el CLSI y el método descrito por Blondeau y colaboradores, 2001. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: La semivida plasmática en la fase terminal para marbofloxacino tras la administración IV, SC, SC-P407 y SC-P407-CMC fue de 5.61, 6.89, 15.27 y 16.25 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de marbofloxacino tras la administración de las formulaciones SC, SC-P407 y SC-P407-CMC fue de un 108.98  11.00%, 101.36  15.87% y 78.64  14.47%, respectivamente. La exposición sistémica alcanzada en cabras tras la administración de marbofloxacino en las formulaciones SC-P407 y SC-P407-CMC a la dosis de 6 mg/kg proprociona cinco puntos a considerar. Primero, la tasa de liberación del fármaco alcanzada podría ser adecuada para mantener concentraciones plasmáticas efectivas durante el intervalo de dosificación, en el caso de las formulaciones SC-P407 y SC-P407-CMC, niveles plasmáticos elevados se alcanzaron hasta las 48 horas post-administración. Segundo, estas formulaciones poseen buenos parámetros farmacocinéticos: elevadas semividas plasmáticas en la fase terminal (3 veces superiores a las formulaciones convencionales), buena biodisponibilidad, constantes de absorción bajas y elevados tiempos medios de absorción (que pueden reflejar una cinética del tipo flip-flop). Tercero, el antibacteriano utilizado en este studio posee un buen índice de penetración en leche, con perfiles plasmáticos paralelos a los obtenidos en leche. Cuarto, los resultados obtenidos con las formulaciones testadas con y sin carboxi-metilcelulosa, como aditivo, son consistentes con los marcadores surrogados predichos para obtener una ventana terapéutica efectiva contra cepas de S.aureus con valores de MIC ≤ 0.13 μg/mL. Quinto, la dosificación para alcanzar concentraciones equivalentes a la MPC podría ser efectiva para reducir la selección de subpoblaciones de bacterias mutantes de S.aureus con susceptibilidad reducida a las fluoroquinolonas. Sin embargo, son necesarios estudios adicionales para evaluar, optimizar, y conocer, las dosis y ratios óptimos necesarios para alcanzar marcadores surrogados en cabras lactantes para valores más altos de MIC o MPC y para otros agentes infecciosos. / The objectives of the present study were: (1) to establish the plasma concentration–time profile and to derive pharmacokinetics data for marbofloxacin in lactating goats after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC formulations; (2) to determine the rate and extent of marbofloxacin penetration into and elimination from milk after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administrations; (3) to compare the pharmacokinetic parameters between conventional SC and P407 formulations (with or without CMC as an additive); (4) to evaluate the degree of in vitro activity marbofloxacin against S.aureus strains isolated from the milk of goats with clinical mastitis in Spain, and (5) to calculate the surrogate markers of efficacy against S. aureus strains isolated from mastitic goat´s milk in Spain. These parameters will provide additional understanding of fluoroquinolone pharmacokinetics in lactating small ruminants. METHODOLOGY: Six clinically healthy Murciano-Granadina female goats weighing between 49.6 - 68.4 kg and aged from 2.5 - 3.5 years from the Caprine Farm of the University of Murcia were used. Each animal received either a single IV or SC injection of marbofloxacin at a dose of 2 mg/kg or a SC-P407 and SC-P407-CMC administration at a dose of 6 mg/kg with at least a 15-day washout period. Blood samples were collected at 0 (pre-treatment), 0.083, 0.167, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 and 96 h post-dosing. Milk samples were collected immediately before dosing on the day of treatment administration (time 0) and at 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 72 and 96 h after administration. The study was approved by the Bioethics Committee of the University of Murcia. Plasma and milk concentrations of marbofloxacin were measured by HPLC method with fluorescence detection, and the plasma and milk concentration-time data obtained in each individual animal were analyzed by pharmacokinetics methods. The in vivo marbofloxacin absorption was performed by numeric deconvolution. Twelve strains of Staphylococcus aureus, all isolated from mastitic goat´s milk in Spain, were tested. The MIC and MPC of marbofloxacin was determined using the recommended procedure by CLSI and the method described by Blondeau et al. 2001. RESULTS AND CONCLUSIONS: Plasma terminal half-lives of marbofloxacin after IV, SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administration were 5.61, 6.89, 15.27 and 16.25 h respectively. Following SC, SC-P407 and SC-P407-CMC administration of marbofloxacin, the absolute bioavailability was 108.98  11.00%, 101.36  15.87% and 78.64  14.47%, respectively. The systemic exposure achieved in goats following the SC-P407 and SC-P407-CMC administration of marbofloxacin at a 6 mg/kg dose provides five important outcomes. First, the rate of drug release could be adequate to maintain effective plasma concentrations for the duration of the dosage interval, in the case of SC-P407 and SC-P407-CMC formulations, high plasma levels are achieved until 48 hours. Second, these formulations provide good pharmacokinetics parameters: high terminal half-lives (3-fold than the conventional formulation), good bioavailability, slow absortion rate constants and highs mean absortion times (that can reflect flip-flop kinetics). Third, the antibacterial drug used in this study allowed a good penetration in milk, with a concentration-time profile in milk closely paralleled the plasma profile, fourth, results for the formulations tested with or without carboxy-methylcellulose as additive are consistent with the predicted surrogate markers needed for a positive therapeutic outcome for the S.aureus strains tested with MIC ≤ 0.13 μg/mL. Fifth, dosing to achieve MPC concentrations could be effective to reduce the selection of bacterial subpopulations of S.aureus with reduced fluoroquinolone susceptibility. However, further studies are necessary to evaluate, optimize and to know the doses and optimal ratios of the surrogate markers in lactating goats for MIC or MPC values higher and for other infectious agents.

Memoria para optar al Título de Químico Farmacéutico / La utilización de antimicrobianos por parte de la industria del salmón, ha sido en respuesta a la necesidad del control de ataques de patógenos oportunistas dado los sistemas de cultivo intensivos utilizados por esta industria. En este ámbito en Chile, los fenicoles han sido ampliamente usados. El descubrimiento de los fenicoles surgió de la extracción desde Streptomyces venezuelae de cloranfenicol, posteriormente éste ha sido obtenido de forma sintética. Este descubrimiento llevó consigo el estudio de derivados tales como el tianfenicol y el florfenicol. Según la normativa vigente en Chile y en la Unión Europea, el cloranfenicol es de uso prohibido en animales de consumo humano (dado a sus serios efectos adversos) y posee un límite mínimo de funcionamiento exigido para las diferentes técnicas empleadas en su detección de 0.3 μg/kg, mientras que el tianfenicol y el florfenicol son de uso permitido y poseen un límite máximo residual de 50 y 1000 μg/kg respectivamente. El florfenicol en los últimos años, ha sido uno de los antimicrobianos más utilizados en la industria del salmón, principalmente por su espectro de acción y eficacia. Dada la similitud estructural de estos 3 fenicoles y la escasa información referente a la síntesis y contaminantes del principal agente utilizado en la industria del salmón, es posible que alguna traza de cloranfenicol y/o tianfenicol esté presente en productos farmacéuticos que contengan florfenicol como principio activo. Este estudio consistió en determinar fenicoles a nivel de residuos en materias primas y productos farmacéuticos de florfenicol. La cuantificación de florfenicol, cloranfenicol y tianfenicol se realizó por LC–MS/MS. Los espectros de primer y segundo orden y sus parámetros de fraccionamiento fueron desarrollados y optimizados como primera etapa. Posteriormente se desarrolló y optimizó un método cromatográfico para la cuantificación de estos 3 fenicoles en ausencia de matriz. Se incluyó ademas la obtención y optimización de espectros de primer y segundo orden y sus parámetros de fraccionamiento para florfenicol amina, con perspectiva a futuros estudios de determinación de fenicoles en tejidos de salmón. Finalmente, se desarrolló, optimizó y validó la detección de florfenicol, tianfenicol y cloranfenicol en productos farmacéuticos de uso veterinario de florfenicol por el método propuesto. Los porcentajes de recuperación alcanzados por el método propuesto fueron de 100.4 ± 34% (expresado en concentraciones: 1.004 ± 0.3 ng/mL), demostrando una incertidumbre de 33.9%. El método fue aplicado a muestras reales de productos farmacéuticos de uso veterinario de florfenicol, arrojando negativo a cloranfenicol en todos los casos, pero positivo a tianfenicol en concentraciones desde 0.419 hasta 0.475% para materias primas y entre 0.207 y 0.319% para productos terminados. A la luz de los resultados obtenidos en este trabajo, resulta apremiante la implementación de controles exigentes para la detección de impurezas en medicamentos veterinarios debido al alto impacto, tanto a nivel de salud pública como a nivel económico, que se proyecta en las exportaciones de carnes de consumo humano / In response to the attack of the control`s need from certain opportunistic pathogens by giving a intensive farming system in the salmon Industry has provoked the use of antimicrobials from that part of the Industry. On this matter that took place in Chile, phenicols have been extensively used. Through the extraction of Streptomyces venezuelae of chloramphenicol it came up the phenicols`s discovery which during the course of the years phenicols has been obtained synthetically. What this discovery did was taking within the study of derivatives such as thiamphenicol and florfenicol. According to the legislation in Chile and the European Union, chloramphenicol is exclusively forbidden in animals which can be eaten by people (due to its serious adverse effects) and it possess a minimum required performance limit for the different techniques applying in his detection of 0.3 μg/kg, while thiamphenicol and florfenicol are allowed because they have a maximum residual limit of 50 and 1000 μg/kg respectively. During the last years the florfenicol has been one of the most commonly antimicrobials used by the salmon Industry, mainly for his spectrum of action and effectiveness. Giving the structural similarity of these 3 phenicols plus the lack of information concerning to the synthesis and contaminants from the main agent used in the salmon Industry. It is possible that some traces of chloramphenicol and/or thiamphenicol may be present in pharmaceutical products which contain florfenicol as the active ingredient. The aim of this research was to determinate phenicols from the level residues in raw materials and pharmaceutical products which contain florfenicol. The quantification of florfenicol, chloramphenicol and thiamphenicol was performed by LC-MS/MS. The first step to develop the spectrum was to take them from the first and second order and fractionation parameters. Subsequently, it has developed and optimized a chromatographic method for the quantification of these 3 phenicols from the abbesses of matrix. It also was including the acquisition and optimization of spectra of first and second order and fractionation parameters for florfenicol amine, taking this into consideration for future phenicols studies for the determination in tissues of salmon. Finally, it has develop, optimize and validate the detection of florfenicol, thiamphenicol and chloramphenicol in certain pharmaceutical products which are used in veterinary of florfenicol by the suggest method. The recovery percentage reach it by the propose method was 100.4 ± 34% or in terms of concentration and 1.004 ± 0.3 ng/mL, showing a 33.9% uncertainty. The method was applied to pharmaceutical products from real samples of veterinary use of florfenicol, showing a negative chloramphenicol in all cases, but positive to thiamphenicol in concentrations from 0.419 to 0.475% for raw materials and between 0.207 and 0.319% for finished products. In the light of the results obtained in this research, it is inevitable to implement a demanding control of the detection of impurities in veterinary drugs due to the high impact, both public health and economic level, which is projected in exportations of meat through the human consumption

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas

La tesis doctoral esta compuesta por 10 artículos, con sus correspondientes 10 resúmenes. En todos los casos que fue posible, se realizó un estudio cruzado y el método de determinación de todas las quinolonas fue cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) con un detector de fluorescencia:1. El objetivo fue estudiar la farmacocinética de difloxacino (5 mg/kg) en el caballo (n=6). Difloxacino puede ser efectivo para el tratamiento de infecciones por bacterias sensibles en caballos.2. El objetivo fue estudiar la farmacocinética de danofloxacino en el caballo (n=6), a dosis de 1.25 mg/kg. Danofloxacino en caballos puede ser efectivo para el tratamiento de infecciones por bacterias sensibles.3. La farmacocinética de moxifloxacino en el conejo (n=6) fue evaluada. Moxifloxacino puede ser efectivo en conejos.4. El comportamiento farmacocinético de ibafloxacino (15 mg/kg) fue estudiado en cabras lactantes. La penetración de ibafloxacino desde la sangre a la leche fue pobre. 5. La farmacocinética de difloxacino fue estudiada en cabras lactantes (n=6), a dosis de 5 mg/kg. La penetración de difloxacino desde el plasma a la leche fue amplia y rápida. 6. La farmacocinética/farmacodinámica de danofloxacino fue estudiada en conejos (n=6), a dosis de 6 mg/kg. No se recomienda el uso de danofloxacino en el conejo, contra las cepas de Staphylococcus aureus testadas en este estudio, por el riesgo de aparición de resistencias. 7. Se ha desarrollado un método de cromatografía liquida de alta resolución con detector de fluorescencia simple, rápido y sensible para la determinación de ibafloxacino en plasma de conejo. 8. La farmacocinética de difloxacino fue estudiada en ovejas (n=6), a dosis de 5 mg/kg. Difloxacino puede ser efectivo en las ovejas.9. La farmacocinética de orbifloxacino fue estudiada en cabras lactantes (n=6), a dosis de 2.5 mg/kg. La penetración de orbifloxacino en la leche fue rápida, alcanzando altas concentraciones. 10. La farmacocinética/farmacodinámica de orbifloxacino fue estudiada en conejos (n=6), a dosis de 5 mg/kg. No se recomienda el uso de orbifloxacino,contra las cepas de Staphylococcus aureus testadas en este estudio, por el riesgo de aparición de resistencias. / The present PhD work is composed of 10 manuscripts and 10 summaries: 1. The pharmacokinetics of difloxacin (5 mg/kg) were determined in healthy horses (n=6). Difloxacin in horses indicate that it is likely to be effective for treating sensitive equine bacterial infections.2. The pharmacokinetics of danofloxacin (1.25 mg/kg) were determined in healthy horses (n=6). Danofloxacin in horses indicate that it is likely to be effective for treating sensitive equine bacterial infections.3. The pharmacokinetics (PK) of moxifloxacin in healthy white New Zealand rabbits was studied. The favourable PK parameters indicate that it is likely to be effective in rabbits.4. The pharmacokinetic behavior of ibafloxacin was studied (15 mg/kg) to 6 healthy lactating goats. Ibafloxacin penetration from the blood to the milk was poor. 5. The single-dose disposition kinetics of difloxacin (5 mg/kg) were determined in clinically normal lactating goats (n = 6). Difloxacin penetration from the blood into the milk was extensive and rapid.6. The pharmacokinetics of danofloxacin (6 mg/kg) was studied in healthy rabbits. In consideration of the low AUC/MIC indices obtained, its use cannot be recommended given the risk for selection of first mutant subpopulations.7. A simple, rapid, and sensitive high-performance liquid chromatographic method is developed for the determination of ibafloxacin in rabbit plasma..8. The disposition kinetics of difloxacin, a fluoroquinolone antibiotic, were determined in sheep at a single dose of 5mg/kg. Difloxacin is likely to be effective in sheep.9. The single-dose disposition kinetics of orbifloxacin (2.5 mg/kg) were determined in clinically normal lactating goats (n = 6). Orbifloxacin penetration from the blood into the milk was rapid and showed high levels of concentrations in milk secretion. 10. The single-dose disposition kinetics of orbifloxacin (5 mg/kg) were determined in clinically normal rabbits (n=6). Its use against the S. aureus strains assayed in this study cannot be recommended given the risk of selection of resistant populations.