No description available.

Obesity is a health problem that is increasing worldwide and has high socioeconomic impact. In Sweden, obesity costs the society 70 billion SEK every year. For the year 2030, the Institute for Health and Medical Care Economics predicts that obesity can cost the society up to 17 billion SEK more than in 2018. In Sweden, 52% of the citizens 16-84 years of age are either overweight or obese.  The main factor behind obesity is still unidentified. What is known, and almost self-evident, is that weight gain occurs when energy consumption is lower than energy intake. The calorie intake during a day should be 1600-3000 calories and physical activity is important. For weight loss, the focus is mostly on calorie intake, but it is also important to consider the metabolic homeostasis which is regulated by hormones. Obesity can occur when there is a disturbance in the homeostatic mechanisms. One of the most important regulatory hormones is glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) which stimulates satiety. Liraglutide and semaglutide are both GLP-1-analogues and are used in the treatment of type 2 diabetes. Liraglutide is also indicated in obesity and semaglutide as an anti-obesity drug has just undergone a phase 3 study. The mechanism of action of GLP-1-analogues in obesity is to stimulate a feeling of satiety, which leads to a lower energy intake and thus weight loss.  The aim of this thesis was to evaluate whether semaglutide can be used as an anti-obesity drug and the effect and safety of the substance compared with the already approved drug liraglutide.  The thesis is a literature study that uses five randomized clinical trials from the database PubMed. Of the six scientific articles, two examine liraglutide for 56 weeks, two semaglutide for 68 weeks and one both drugs for 52 weeks.  All studies demonstrate that semaglutide has a better effect on reducing body weight and waist measurement than liraglutide. In study 5, semaglutide above 1,4 mg per week is shown to have a statistically significantly better weight loss effect compared to liraglutide. Gastrointestinal side effects were the most common side effects in all included studies. The majority of these were of mild or moderate intensity. Of the gastrointestinal side effects, nausea was most common. In the semaglutide groups, the total side effects were slightly more frequent than in the liraglutide groups, which is mainly shown in study 5. Possible factors affecting the results is whether the participants receive IBT or lifestyle advice in combination with the treatment.  Conclusions that can be drawn from the studies is that semaglutide is more effective in terms of weight loss and reduction of waist measurements compared to liraglutide. The adverse reactions were generally similar between semaglutide and liraglutide. Semaglutide should currently be administered with caution and under supervision. More studies need to be conducted to control the dosage and safety.

Bakgrund: Crohns sjukdom är en form av inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av kronisk histologisk inflammation, en autoimmun sjukdom som inte är medicinskt botbar men det finns olika medicinska terapier som kan kontrollera symtomen. Det förekommer omväxlande perioder med skov och lugn, operation behövs ibland, medicineringen är konstant och alla dessa faktorer leder till försämrad livskvalitet. Crohns sjukdom skadar ofta ileum men det kan påverka vilket segment av mag-tarmkanalen som helst från mun till perianalt område, lesionerna kan ha formen av fläckar, med vissa delar påverkade medan andra förblir helt normala. Incidensen av Crohns sjukdom i Sverige är mellan 5 och 10 per 100 000 och prevalensen är cirka 200 per 100 000. Medan dödsfallet med Crohns sjukdom minskar, ökar de andra problemen som är förknippade med Crohns sjukdom och detta sätter press på sjukvården. För att hålla sjukdomen under kontroll behöver patienter farmakologisk induktionsbehandling i början av sjukdomen och underhållsbehandling under resten av livet. Just för att behandlingen behövs på lång sikt (livet ut) har det varit absolut nödvändigt att hitta den bästa behandlingsstrategin. Målet med behandlingen är att göra patienten symptomfri med hjälp av medicinering. Mål: Syftet med detta examensarbete var att ta reda på hur tillgängliga biologiska läkemedel ska användas för att få optimal effekt, närmare bestämt om de biologiska läkemedlen ska användas som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel vid behandling av Crohns sjukdom. Metod: PubMed-databasen har använts för att söka, välja och analysera fem relevanta randomiserade kontrollerade kliniska prövningar om Crohns sjukdom. Nyckelordet som användes för att hitta alla dessa fem relevanta artiklar var ''Crohn's combination therapy''. Resultat: Resultaten i den första artikeln påpekar att kombinationsbehandling med infliximab + azatioprin hade bättre resultat jämfört med infliximab monoterapi och infliximab monoterapi hade bättre resultat jämfört med azatioprin monoterapi för att uppnå klinisk remission och slemhinneläkning. Den andra artikeln strider mot den första studien och säger att om tillräckliga läkemedelskoncentrationer uppnås och bibehålls genom terapeutisk läkemedelsövervakning med infliximab, kanske kombinationsterapi med tiopuriner inte behövs för att uppnå önskade kliniska resultat. Den tredje artikeln drog slutsatsen att adalimumab var överlägsen tiopuriner i att förhindra endoskopiskt återfall av Crohns sjukdom hos patienter med hög risk för återfall efter operation. Den fjärde artikeln identifierade ingen effektivitetsfördel med kombinationsbehandling med adalimumab + immunmodulatorer jämfört med adalimumab monoterapi. Den femte artikeln drog slutsatsen att vedolizumab i kombination med stabila doser av kortikosteroider inducerade mer effektivt klinisk remission än antingen placebo plus kortikosteroider eller enbart vedolizumab. Slutsatser: En universell slutsats kan inte dras om fördelen med kombinationsbehandling bestående av biologiska och immunsuppressiva läkemedel jämfört med biologisk monoterapi. Olika tillvägagångssätt är nödvändiga för varje enskild patient eftersom medicinen kan vara olika för induktions- och underhållsterapier, sjukdomsvaraktigheten påverkar hur patienten kommer att reagera på mediciner och medicineringen som Crohns sjukdoms-patienter fick tidigare kan också påverka hur patienten kommer att svara på medicinering. / Background: Crohn's disease is a form of inflammatory bowel disease characterized by chronic histological inflammation, an autoimmune disorder that is not medically curable but there are various medical therapies able to control the symptoms. It has periods of exacerbation and calmness, with surgery needed sometimes, the use of medication is constant and all these factors lead to an impaired quality of life. Crohn's disease often damages the ileum but it can affect any segment of the gastrointestinal tract from mouth to perianal area, the lesions may take the form of patches, with some sections affected while others remain perfectly normal. The incidence of Crohn's disease in Sweden is between 5 and 10 per 100,000 and the prevalence is around 200 per 100,000. While the fatal burden is declining, the non-fatal burden is increasing. In order to keep the disease under control, patients require pharmacological induction treatment at the beginning and maintenance treatment for the rest of their life. Because the treatment is needed long-term, finding the best treatment strategy has become imperative. The goal with the therapy is to make the patient symptom-free with the help of medication. Objective: The purpose of this degree project is to find out how biological drugs should be used in order to have optimal effect, more specifically, if the biological medicines should be used as monotherapy or in combination with other medicines in the treatment of Crohn's disease. Method: PubMed database has been used to search, select and analyze five relevant randomized controlled clinical trials about Crohn’s disease. The keyword used to find all these five relevant articles were ''Crohn's combination therapy''. Results: The results in the first article point out that Infliximab + Azathioprine combination therapy had better results compared to infliximab monotherapy and infliximab monotherapy had better results compared with Azathioprine monotherapy in achieving clinical remission and mucosal healing. The second article contradicts the first study and states that if adequate drug concentrations are achieved and maintained through therapeutic drug monitoring with infliximab, combination therapy with thiopurines may not be required to achieve desired clinical results. The third article concluded that adalimumab was superior to thiopurines in preventing endoscopic recurrence of Crohn's disease in patients with high risk of recurrence after surgery. The fourth article identified no efficacy benefit of adalimumab + immunomodulators combination therapy compared to adalimumab monotherapy. The fifth article concluded that vedolizumab in combination with stable doses of corticosteroids induced more efficient clinical remission than either placebo plus corticosteroids or vedolizumab alone. Conclusions: A universal conclusion cannot be drawn regarding the superiority of combination treatment consisting of biological and immunosuppressive medicines compared to biological monotherapy. Different approaches are necessary for every individual patient because the medication can be different for induction and maintenance therapies, the duration of the disease affects how the patient will respond to medication, and the medication that the Crohn’s disease patient took in the past may also affect how the patient will respond to medication.

Background Evaluating potential genotoxicity of pharmaceutical drug candidates is important during drug development. A method that can be used for this purpose is the micronucleus assay (MN- assay) which can identify agents that induce chromosomal damage. One of the most commonly used cell lines in an in vitro MN-assay is Chinese Hamster Ovarian K1 (CHO-K1) cells. Propolis, a natural substance produced by honeybees from exudates of different types of plant, is used in folk medicine to improve health and prevent diseases and was the evaluated substance in this study. Aim The major aim of this thesis project was to evaluate the potential cytotoxic and genotoxic effects of propolis in CHO-K1 cells by in vitro MN-assay. Method Two solutions of propolis were prepared in different ways and CHO-K1 cells were cultured. The two different ethanolic extracts of propolis were evaluated with the cytochalasin B protocol of the MN-assay, using mitomycin C as a positive control. Results Ethanolic extract number 1 had a statistically significant increase of genotoxicity at 50 μg/ml and 100 μg/ml. It was also found to induce a statistically significant increase of cytotoxicity at all concentrations tested (5-100 μg/ml). Ethanolic extract number 2 had a statistically significant increase of genotoxicity at 50 μg/ml but no statistically significant increase of cytotoxicity. General conclusion Rather surprisingly, the present study showed that propolis induced chromosomal damage in CHO-K1 cells, and one of the extracts tested was also found to be cytotoxic using the cytochalasin B version of the in vitro MN-assay.

Ayahuasca är en psykedelisk dryck som har använts av stammar i Amazonas för att hela och komma närmare det gudomliga. Denna litteraturstudie syftar till att undersöka Ayahuascas effekt mot depression och om det kan användas inom sjukvården i enlighet med svensk lagstiftning.  Alla 6 studier som inkluderats i den aktuella analysen visar en trend mot lindring av depressiva symptom eller hela depressionssjukdomen. Palhano-Fontes et al’s randomiserade, placebokontrollerade kliniska studie på behandlingsresistent depression kunde beräkna NNT-tal (Numbers Needed to Treat) för behandlingssvar. Behandlingssvar definierades som halverade poäng för MADRS (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale) och HAM-D (Hamilton rating scale for depression). För MADRS blev NNT=2,66 och för HAM-D blev NNT=2,69 vid dag 7. Detta innebär att 1 på ca 3 personer svarar på behandling.  Några av studierna begränsades på grund av lågt deltagande och försök till att mäta depressionsförändringar på deltagare som inte var deprimerade. I de studier som inte inkluderar deprimerade patienter kunde det inte avgöras om Ayhuascas effekter påverkade själva depressionen eller endast symptomen av depression. För samtliga studier sågs dock en poängsänkning i de olika depressionsskalorna, vilket ger underlag för mer forskning inom ämnet.  Biverkningar av teet var främst kräkning och ansågs av deltagarna i studierna inte vara överväldigande. Svensk lag dikterar att biverkningar för ett läkemedel får inte stå i missförhållande till dess effekt, vilket Ayahuasca inte tycks göra och således verkar det kunna användas inom sjukvården. Fler studier krävs för att utvärdera Ayhauscas antidepressiva effekt och om kräkning går att undvikas. / Ayahuasca is a psychedelic infusion which has been used by Amazonian tribes for healing and connecting with the divine. The aim of this literature study was to examine Ayahuasca‘s effect on depression and whether it is usable within healthcare according to Swedish law. All of the 6 studies included showed a trend towards alleviated symptoms of depression or cured overall depression. Palhano-Fontes et al’s randomized, placebo-controlled study on treatment resistant depression determined the NNT (Numbers Needed to Treat) for treatment response. Treatment response was defined as 50 % reduction in HAM-D (Hamilton rating scale for depression) and MADRS (Montgomery and Åberg Depression Rating Scale) scores. NNT for MADRS was calculated to NNT=2,66 while it was NNT=2,69 for HAM-D, which means that 1 in about 3 responds to treatment Some of the studies were limited by few participants and trying to examine changes in depression on participants that were not depressed. Studies not including depressed patients could not determine if Ayahuasca was affecting the depression or only the symptom of the disorder. However, all studies showed an antidepressive trend, which prompts the need for more research within this subject. Side effects of the tea were mainly vomiting, which the participants did not feel were overwhelming. As Swedish law states that the positive effect of any drug should not be overshadowed by its side effects. Ayahuasca may therefore be suitable for healthcare use from this perspective. More studies are needed to evaluate Ayahuascas antidepressant effect and if vomiting can be avoided.

Bakgrund: Paracetamol, även känt som acetaminophen, är ett populärt receptbelagt och receptfritt analgetisk och antipyretiskt läkemedel. Paracetamol anses vara säkert läkemedel, även under graviditeten, så länge man inte överskrider de rekommenderade doserna. Syfte: Syftet med litteraturstudien är att utvärdera rekommendationerna kring det receptfria läkemedlet paracetamol för gravida kvinnor och ifall det kan användas under graviditet utan någon ökad risk för fosterskador.Metod: Metoden som användes är en litteraturöversikt och en artikelsökning gjordes i databasen PubMed. Antalet artiklar som granskades är 15.Resultat: Resultatet visade samband där exponering för paracetamol under graviditet i mer än 28 dagar var förknippad med externaliserande beteendeproblem eller dåliga kommunikationsfärdigheter hos barn från tre år. De externaliserande beteendeproblemen är förknippade med försämrad motorik, negativt uppvisade emotioner, hyperaktivitet, inlärning och uppmärksamhetsproblem. Barn födda av mödrar som exponerats för paracetamol mer än en trimester har högre risk att få HKD-diagnos eller ADHD-medicin förskrivet. Även ökade risker för ADHD visades hos barn vars moder tagit paracetamol under andra/tredje trimestern. In vivo studier som mätte neuronala aminosyraproteiner i råtthjärnan resulterade i att råttor som utsatts för paracetamol under hjärnans utveckling visade försämrad kognitiv flexibilitet. Minskad emotionalitet, ökad responsivitet i dopaminerga systemet och ökning av dopaminnivåer går att sammankoppla med en förändring i neuroutveckling för autism samt ADHD.Slutsats: Läkemedelsintag för en gravid kvinna spelar en viktig roll vid vilken stadie av graviditeten som det administreras då fostret utvecklas på olika sätt under trimestrarna. Detta är viktigt att tas i beaktning när man studerar utvecklingstoxikologiska effekter. I denna uppsats beskrivs kopplingar mellan paracetamolexponering in utero och effekter på neurokognitiv utveckling som ses i skolåldern i form av autism, ADHD och långsammare språkutveckling. Statliga myndigheter bör därför skriva om sina rekommendationer vad gäller exponering för paracetamol för gravida kvinnor och uppmana till försiktighetsåtgärder.

GenX, a newly synthesized per- and polyfluoroalkyl substance (PFAS), has gained attention as a supposedly safer replacement for the long-chain PFAS, PFOA. Given the thyroid gland being known to be a target organ for the health effects of PFOA, it is crucial to investigate GenX potential impact on the thyroid gland. Thyroid hormones play a critical role in normal development and metabolism, emphasizing the importance of assessing the thyroid-disrupting effects of GenX for future regulatory considerations.A review of the existing scientific literature revealed potential genotoxicity and cytotoxicity in thyroid cells, reduced postnatal survival rates, and altered levels of thyroid hormones following GenX exposure. Further research is needed to establish definitive conclusions regarding the thyroid-impairing effects of GenX. This study highlights the necessity for additional investigations to improve our understanding of the potential risks and effects associated with GenX exposure on thyroid function. / GenX, en nyligen framtagen PFAS, har uppmärksammats som en påstått säkrareersättning för PFOA, en av de långkedjiga PFAS. Sköldkörteln är känd som ettmålorgan för skadliga hälsoeffekter av PFOA vilket gör det intressant att undersöka GenX eventuella påverkan på sköldkörteln. Sköldkörtelhormoner är viktiga för normal utveckling och ämnesomsättning, vilket betonar vikten av att bedöma GenX potentiella störande effekter på sköldkörtelfunktionen för framtida regleringsåtgärder. En genomgång av befintlig vetenskaplig litteratur visade potentiell genotoxicitet och cytotoxicitet i sköldkörtelceller, minskad överlevnad efter födseln samt förändrade nivåer av sköldkörtelhormoner efter GenX-exponering. Vidare forskning behövs för att fastställa definitiva slutsatser angående GenX:s sköldkörtelpåverkande effekter. Denna studie belyser nödvändigheten av ytterligare undersökningar för att förbättra vår förståelse för de potentiella riskerna och effekterna som är förknippade medsköldkörtelfunktion och GenX-exponering.

The increased understanding of underlying neurobiological processes and their connections to cognitive performance has opened new doors for novel therapeutic strategies that aim to prevent, and even reverse the effects of memory disorders, neurodegenerative diseases and other cognitive impairments. One of the new and exciting drug targets that has emerged as a result of this research is insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). While the research is still in its early stages, inhibition of IRAP have promising therapeutic potential and several small molecule and peptidomimetic candidates that act as inhibitors of IRAP have been synthesized. Analysis of in vivo performed novel object recognition tests, in vitro cell viability and morphology assays were conducted in this study to further investigate the cognitive effects and other effects of an IRAP-inhibitor called HA08. Recorded novel object recognition test previously performed on rats were scored and analysed with statistical software. Primary cortical and hippocampal cells harvested from rat fetuses were treated with increasing concentrations of HA08 and oxytocin. The cell viability assays consisted of LDH assays to analyse HA08’s effect on the cells membrane integrity and MTT assays to analyse its effect on mitochondrial function. Immunocytochemistry was used to assess the difference in neurite length in cortical cells and the number of dendritic spines in hippocampal cells. No increases in recognition were found in HA08 treated rats. HA08 did not seem to affect the membrane integrity at concentrations used. Further research is needed to improve the accuracy of the results and to fully unlock the potential of IRAP-inhibitor HA08.

Abstrakt Bakgrund: Barn som drabbas med tumörer behöver genomgå strålbehandling. För att uppnå optimala behandlingsresultat krävs sederingar eller generella anestesi. Tidigare studier har indikerat att strålningsspecifika effekter påverkade kognitiva funktioner hos barn. Syfte: Karakterisera biomarkörer för skador orsakade av strålning och undersöka de neurotoxiska effekterna som uppstår vid hög exponering för gammastrålning. Metod: Del1: Design av 8 primrar för musgenerna Hes1, Hes5, Timp1, Aldh11l1 . RNA-pool används från fem olika grupper. QPCR-metoden används för att bestämma effektiviteten hos de 8 primrarna. Del2: Experimenten utfördes på NMRI-möss på postnatal dag 10. Genuttryck undersöktes för 5 kontrollgrupper och 5 exponerade grupper för hög dos gammastrålning 2Gy. DNA-extraktion utfördes på hippocampus och prefrontalcortex från mössens hjärna. qPCR-metoden används för att studera uppreglering och nedreglering av gener. Resultat: Effektiviteten för primrarna Hes 5 = 80%, Hes1:2= 93% vilket uppfyllde kriterierna 80–110%. Resultat för genererad nedreglering av BDNF i hippocampus och uppreglering av Hes 5 och Jagged-1 i prefrontal cortex, vilket visade en signifikant skillnad mellan gruppernas medelvärden. Däremot observerade ingen signifikant skillnad i uttrycket av generna Nrf2, Grin2, Jagged-1 i hippocampus. Slutsats: Strålningsdoser som används för att behandla hjärntumörer hos barn kan påverka hur vissa allmänna uttryck och leda till dynamiska förändringar i uttrycket som styr normal hjärnutveckling.

Mantle cell lymphoma (MCL) is a non-Hodgkin B-cell lymphoma with very bad prognosis. The genetic hallmark of MCL, is the translocation t(11;14)(q13;q32) which leads to overexpression of cyclin D1, a D-type cyclin that is not usually expressed at high levels in normal B lymphocytes.   Previous studies indicate that cannabinoid receptors are expressed in lymphoma and have shown that lymphoma cell death is induced as a result of exposure to cannabinoids (ligands).   The aim of this diploma work was to combined cytostatics with the cannabinoid receptor ligand R (+)-Methanandmide (R-MA). Our data suggest that combination treatment with cytostatics and R-MA induces synergistic effects in most cases.