Presentada a la Universidad de Chile para optar al Grado de Doctora en Farmacología / En la actualidad las parejas deciden postergar la maternidad más allá de los 30 años de edad, acercándose a la ventana de subfertilidad de la mujer. Este cambio en la conducta de la población disminuye la probabilidad de éxito del embarazo y también la natalidad. El periodo de subfertilidad en la mujer se asocia a una pérdida acelerada de la reserva folicular junto con un aumento en el tono adrenérgico del ovario, efecto observado tanto en humanos como en ratas. Ante esto, el comprender los mecanismos que aceleran el reclutamiento folicular durante el periodo de subfertilidad permitirá desarrollar potenciales terapias que faciliten la fertilidad durante esta etapa de la vida. Por esto, el objetivo de este trabajo es caracterizar el rol del kisspeptina como un factor clave del desarrollo folicular durante el periodo de subfertilidad en ratas y relacionarlo con el control simpático del ovario. En este trabajo planteamos que “El aumento del tono simpático ovárico durante el periodo de subfertilidad incrementa la expresión de kisspeptina, lo que se relaciona con cambios en la dinámica de crecimiento folicular”. Nuestros resultados muestran que: 1) Existe un aumento de la expresión de kisspeptina en el ovario de rata, que se correlaciona positivamente con un aumento del tono adrenérgico ovárico durante el envejecimiento, 2) El bloqueo β-adrenérgico y la denervación del nervio ovárico superior previenen el aumento de kisspeptina durante el envejecimiento, lo que se relaciona a una disminución en los folículos primordiales y un aumento de folículos secundarios y antrales. Más aún, este aumento en el desarrollo folicular se relacionó con una mayor expresión del receptor de FSH y 3) Kisspeptina antagoniza el efecto de isoproterenol (agonista β-adrenérgico) in vitro, antagonizando la expresión del FSHR inducida por isoproterenol. Además, un antagonista del receptor de kisspeptina (péptido P234) potencia el efecto de isoproterenol sobre la inducción de la expresión del FSHR. Estos resultados sugieren que kisspeptina es regulada por el tono adrenérgico del ovario y que el sistema simpático en conjunto con el kisspeptinérgico participa en la regulación de la expresión del FSHR, lo que puede explicar en parte los cambios en el reclutamiento folicular durante el periodo de subfertilidad / In the present days, couples decide to delay childbearing beyond the 30-year-old, approaching to the window of subfertility in women. This change in the behavior of the population had decreased the successful of pregnancy and birth rate. On the other hand, subfertility period in women has been associated with an accelerated loss of follicular reserve along with an increased adrenergic tone of the ovary, effect observed both in humans and rats. Given this, understanding the mechanisms that accelerates follicular recruitment during the subfertility period will help us develop potential therapies to improve fertility during this stage of life. Therefore, the objective of this work is characterize the role of kisspeptin as a key factor in follicular development during sub-fertility period using a rat model, and relate kisspeptin expression with the sympathetic control of the ovary. In this thesis we claim that "The increase in ovarian sympathetic tone during the period of subfertility increases the expression of kisspeptin, which is associated with changes in follicular development". Our results show that: 1) There is an increased expression of Kisspeptin in rat ovary that directly correlates with an increased ovarian adrenergic tone during aging, 2) The pharmacological blockade of β-adrenergic receptors and denervation of superior ovarian nerve, prevents kisspeptin increase during aging, which is related with a decrease in primordial follicles and an increase in antral and secondary follicles. Furthermore, this increase in follicular development was associated with increased expression of FSH receptor, and 3) Kisspeptin antagonizes the effect of isoproterenol (a β-adrenergic agonist) in vitro, antagonizing the FSHR induced expression for isoproterenol. In summary, these results suggest that kisspeptin expression is regulated by the adrenergic tone of the ovary and that the sympathetic system together with the kisspeptinergic system are involved in the regulation of FSHR expression, which may partially explain the changes in follicular recruitment during the subfertility period / Conicyt; Fondecyt

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Objetivo: Avaliar os marcadores de reserva ovariana e anticorpos anti-corpo lúteo (anti-CoL) em pacientes com dermatomiosite (DM). Métodos: Todos as 40 pacientes do sexo feminino com DM, idade entre 18 e 42 anos, foram convidadas a participar. Os critérios de exclusão foram uso de contraceptivos hormonais nos últimos seis meses (n=13), associação de neoplasia (n=3), doenças autoimunes sistêmicas sobrepostas (n=3), gravidez atual (n=2), cirurgia ginecológica (n=1) e não concordância em participar do estudo (n=2). Dezesseis pacientes com DM e 23 controles saudáveis selecionados para participar deste estudo transversal foram avaliados na fase folicular precoce do ciclo menstrual. Anti-CoL IgG (immunoblotting), hormônio folículo estimulante (FSH), estradiol, inibina B, níveis séricos do hormônio anti-mülleriano (HAM) (ELISA) e contagem de folículos antrais (CFA) por ultrassonografia foram determinados. Resultados: Pacientes e controles tiveram média de idade, etnia e classe socioeconômica comparáveis (P > 0,05). A média de idade das pacientes foi de 29,1±4,7 anos e duração da doença de 5,6±3,2 anos. O ciclo menstrual, comorbidade e estilo de vida foram semelhantes em ambos os grupos (P > 0,05). HAM <= 1ng/mL (P=0,027) e número da CFA (P=0,017) foram significativamente reduzidos em pacientes com DM quando comparados ao grupo controle, enquanto que níveis séricos de estradiol (P < 0,001) foram maiores em pacientes com DM. Em contraste, os níveis de FSH no soro e inibina B, volumes de ovários, assim como a frequência de anticorpos anti-CoL foram semelhantes em ambos os grupos. Conclusão: O presente estudo foi o primeiro a identificar a reserva ovariana diminuída em pacientes com DM em idade reprodutiva. Mais estudos são necessários para avaliar os fatores envolvidos no prejuízo da reserva ovariana de pacientes com a miopatia inflamatória / Objectives: To assess ovarian reserve markers and anti-corpus luteum (anti-CoL) antibodies in dermatomyositis (DM) patients. Methods: All 40 female patients with DM, aged between 18 and 42 years, were invited to participate. Exclusion criteria were hormonal contraceptive use in the last six months (n=13), neoplasia associations (n=3), overlapped systemic autoimmune diseases (n=3), current pregnancy (n=2), gynecological surgery (n=1) and did not agree to participate of this study (n=2). Sixteen DM patients and 23 healthy controls were evaluated at early follicular phase of menstrual cycle were selected to participate in this cross-sectional study. IgG anti-CoL (immunoblotting), follicle stimulating hormone (FSH), estradiol, inhibin B, anti-müllerian hormone (AMH) serum levels (ELISA) and sonographicantral follicle count (AFC) was determined. Results: DM patients and controls had comparable mean age, ethnicity and socioeconomic class (P > 0.05). DM mean age of onset was 29.1±4.7 years and disease duration of 5.6±3.2 years. The menstrual cycles, comorbidity and life style were similar in both groups (P > 0.05). AMH<=1ng/mL (P=0.027) and number of the AFC (P=0.017) were significantly reduced in DM patients when compared to control groups, whereas serum estradiol level (P < 0.001) was higher in DM patients compared to controls. In contrast, serum FSH and inhibin B levels, ovarian volumes, as well as the frequency of anti-CoL antibody were alike in both groups. Conclusions: The present study was the first to identify diminished ovarian reserve in DM patients of reproductive age. Further studies are necessary to assess the idiopathic inflammatory myopathy-related factors involved in the ovarian impairment of patients

Objetivo: Avaliar os marcadores de reserva ovariana e anticorpos anti-corpo lúteo (anti-CoL) em pacientes com dermatomiosite (DM). Métodos: Todos as 40 pacientes do sexo feminino com DM, idade entre 18 e 42 anos, foram convidadas a participar. Os critérios de exclusão foram uso de contraceptivos hormonais nos últimos seis meses (n=13), associação de neoplasia (n=3), doenças autoimunes sistêmicas sobrepostas (n=3), gravidez atual (n=2), cirurgia ginecológica (n=1) e não concordância em participar do estudo (n=2). Dezesseis pacientes com DM e 23 controles saudáveis selecionados para participar deste estudo transversal foram avaliados na fase folicular precoce do ciclo menstrual. Anti-CoL IgG (immunoblotting), hormônio folículo estimulante (FSH), estradiol, inibina B, níveis séricos do hormônio anti-mülleriano (HAM) (ELISA) e contagem de folículos antrais (CFA) por ultrassonografia foram determinados. Resultados: Pacientes e controles tiveram média de idade, etnia e classe socioeconômica comparáveis (P > 0,05). A média de idade das pacientes foi de 29,1±4,7 anos e duração da doença de 5,6±3,2 anos. O ciclo menstrual, comorbidade e estilo de vida foram semelhantes em ambos os grupos (P > 0,05). HAM <= 1ng/mL (P=0,027) e número da CFA (P=0,017) foram significativamente reduzidos em pacientes com DM quando comparados ao grupo controle, enquanto que níveis séricos de estradiol (P < 0,001) foram maiores em pacientes com DM. Em contraste, os níveis de FSH no soro e inibina B, volumes de ovários, assim como a frequência de anticorpos anti-CoL foram semelhantes em ambos os grupos. Conclusão: O presente estudo foi o primeiro a identificar a reserva ovariana diminuída em pacientes com DM em idade reprodutiva. Mais estudos são necessários para avaliar os fatores envolvidos no prejuízo da reserva ovariana de pacientes com a miopatia inflamatória / Objectives: To assess ovarian reserve markers and anti-corpus luteum (anti-CoL) antibodies in dermatomyositis (DM) patients. Methods: All 40 female patients with DM, aged between 18 and 42 years, were invited to participate. Exclusion criteria were hormonal contraceptive use in the last six months (n=13), neoplasia associations (n=3), overlapped systemic autoimmune diseases (n=3), current pregnancy (n=2), gynecological surgery (n=1) and did not agree to participate of this study (n=2). Sixteen DM patients and 23 healthy controls were evaluated at early follicular phase of menstrual cycle were selected to participate in this cross-sectional study. IgG anti-CoL (immunoblotting), follicle stimulating hormone (FSH), estradiol, inhibin B, anti-müllerian hormone (AMH) serum levels (ELISA) and sonographicantral follicle count (AFC) was determined. Results: DM patients and controls had comparable mean age, ethnicity and socioeconomic class (P > 0.05). DM mean age of onset was 29.1±4.7 years and disease duration of 5.6±3.2 years. The menstrual cycles, comorbidity and life style were similar in both groups (P > 0.05). AMH<=1ng/mL (P=0.027) and number of the AFC (P=0.017) were significantly reduced in DM patients when compared to control groups, whereas serum estradiol level (P < 0.001) was higher in DM patients compared to controls. In contrast, serum FSH and inhibin B levels, ovarian volumes, as well as the frequency of anti-CoL antibody were alike in both groups. Conclusions: The present study was the first to identify diminished ovarian reserve in DM patients of reproductive age. Further studies are necessary to assess the idiopathic inflammatory myopathy-related factors involved in the ovarian impairment of patients

A fase lútea tardia (FLT) é citada pela literatura como crítica para exacerbação de todos os transtornos psiquiátricos, o que pode significar maior consumo alcoólico por indivíduos dependentes e risco de recaídas para aqueles abstinentes. Paralelamente, é freqüente o relato clínico de aumento do consumo alimentar nesta fase. Conter a compulsividade e impulsividade alimentar é um dos inúmeros aspectos da atuação nutricional na recuperação de mulheres dependentes de álcool, uma vez que a eutrofia destas pacientes é importante para suas condições clínicas e psicológicas e, conseqüentemente, prevenir recaídas. Desta forma, conhecer a influência do ciclo menstrual feminino no consumo alimentar e alcoólico de mulheres em tratamento torna-se importante. OBJETIVOS: Comparar a composição alimentar e o consumo alcoólico entre a fase folicular (FF) e a FLT de mulheres dependentes de álcool. METODOLOGIA: estudadas 30 mulheres alcoolistas em tratamento no Programa de Atenção à Mulher Dependente Química (PROMUD) do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Todas elas preencheram diários alimentares (que continham consumo alcoólico) durante dois meses. Foram aplicados também questionários relativos a dados sócio-demográficos, comportamento alimentar e comorbidades psiquiátricas. Os diários foram avaliados pelo Programa Virtual Nutri versão 1.0. RESULTADOS: A correlação do consumo energético (p=0,688), lipídico (0,500) e alcoólico (p= 0,673) entre a FF e FLT foi positivo. Foi possível dividir a amostra em dois clusters, onde constatou-se diferença significativa no consumo energético e de carboidratos entre os dois grupos, que possuíam tempo de tratamento e Índice de Massa Corpórea (IMC) diferentes, mas não estatisticamente significantes. CONCLUSÕES: Não parece existir diferença de consumo alimentar ou alcoólico em mulheres alcoolistas entre a FF e FLT. Se dividirmos a amostra em subgrupos, aquelas com mais tempo de tratamento IMC mais elevado tendem a ingerir mais álcool e não relatar corretamente seu consumo alimentar e alcoólico / The late luteal phase (LLF) of the menstrual cycle is often associated with exacerbation of psychiatric disorders. Increased food intake due to mechanism not yet established can be seen during LLF. A key component of nutritional intervention for the treatment of alcoholic women is to approach the so-called binge and impulsive eating behaviors. It is thus necessary to know the impact of the menstrual cycle on food and alcohol intake of women in alcohol dependence treatment. OBJECTIVES: To compare food composition and alcohol consumption between follicular phase (FP) and LLF in alcohol dependent women. METHODS: Thirty alcoholic women in treatment at the Women Drug Dependent Treatment Center (PROMUD) at Clínicas Hospital Psychiatry Institute of Universidade de São Paulo Medical School completed food diaries (including alcohol consumption) for two months. Data on sociodemographic characteristics, eating behaviors and psychiatric comorbidities were also collected using specific questionnaires. Food diaries were assessed using Virtual Nutri Program version 1.0. RESULTS: There was no statistically significant difference of energy and alcohol consumption, as well as macronutrient intake (carbohydrates, proteins and lipids), between FP and LLF. But when the study sample was divided into two groups according to nutritional variables, a significant difference was evidenced in energy and carbohydrate intake. Length of treatment and body mass index (BMI) differed in both subgroups but not statistically significant. CONCLUSIONS: There does not seem to be a difference in food or alcohol consumption in alcoholic women between FP and LLF. The two subgroups studied showed that longer treatment and higher BMI are associated with higher alcohol consumption and misreporting of food and alcohol intake