Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Un nombre considérable de personnes dans le monde souffrent de diabète, et beaucoup d'entre elles souffrent d'ulcères du pied diabétique. La prise en charge des ulcères du pied diabétique représente un important défi pour les patients et pour le système de la santé. Durant le processus de cicatrisation, les fibroblastes jouent un rôle important dans les phases d'inflammation, de prolifération et de remodelage. La stimulation des propriétés cicatrisantes des fibroblastes pourrait faciliter le traitement des patients souffrant d'ulcères du pied diabétique. Plusieurs études suggèrent que le champ électrique (CE) peut être utile pour moduler les activités cellulaires. Cependant, l'utilisation du CE pour favoriser la cicatrisation demeure sporadique due au manque d'études relatives aux mécanismes cellulaires activés lors de l'exposition des cellules aux SE. L'objectif à long terme de cette étude est d'analyser la possibilité d'utiliser le CE pour promouvoir la cicatrisation tissulaire chez les patients diabétiques. L'objectif spécifique est d'étudier les effets de la SE sur les comportements des fibroblastes diabétiques humains. À cette fin, les fibroblastes isolés de patients atteints d'un ulcère du pied diabétique ont été cultivés sur une membrane PPy/HE/PLLA biologiquement active, biocompatible et conductrice, puis soumises à différentes CE. Dans la première étape, les paramètres optimaux se référant à l'intensité de la SE, au temps de stimulation, au temps de culture après stimulation et à la croissance cellulaire ont été déterminés. Ensuite, les intensités optimales de ES ont été sélectionnées pour étudier l'effet du CE sur les propriétés cicatrisantes des fibroblastes de diabétiques. Ces propriétés cicatrisantes incluent la croissance cellulaire, la migration, la contraction de la plaie, l'organisation de la matrice extracellulaire et la sécrétion de facteurs de croissance et les cytokines. Finalement, un tissu en trois dimensions a été produit. Ce tissu est composé de fibroblastes de diabétiques cultivés dans une matrice collagénique, et de kératinocytes de diabétiques. Ce modèle nous a permis d'évaluer l'efficacité de la SE à favoriser la cicatrisation chez les diabétiques. Nos travaux montrent que la membrane Ppy/HE/PLLA peut être un bon candidat pour transférer de faible SE vers les cellules de diabétiques. Nous avons démontré que la SE augmente la croissance, la migration des fibroblastes. La SE augmente la sécrétion de facteurs de croissance et de cytokines impliquées dans la cicatrisation. Aussi, la SE favorise la fermeture des plaies. En conclusion, nos travaux démontrent que la SE peut être utilisée en clinique pour favoriser la cicatrisation des ulcères de pied diabétique. / A considerable number of people around the world have diabetes, and many of them suffer from diabetic foot ulcers. The care of diabetic foot ulcers represents a significant challenge for medical professionals and patients and causes a heavy burden to the public health system. During the wound healing process, fibroblasts play important roles in inflammation, proliferation, and remodeling phases, which makes fibroblasts an interesting target for manipulation. Many publications have suggested that electrical field (EF) may be useful in modulating cellular activities. Furthermore, available clinical studies have demonstrated the positive effect of electrical stimulation (ES) on wound healing. However, EF has yet to be widely accepted as a tool to stimulate tissue regeneration. This scarcity of using EF is mostly because of the lack of mechanistic understanding of how cells, including fibroblasts, interact with and respond to EF. The goal of this study is to investigate the effect of ES on human diabetic fibroblast behaviors. For this purpose, fibroblasts isolated from patients with diabetic foot ulcers (DFU) and biologically active and biocompatible PPy/HE/PLLA membranes were used to study the effect of ES on diabetic fibroblasts. In the first step, optimal ES parameters, including EF intensity, time of stimulation, culture time after stimulation, and cell viability/growth were evaluated. Then, the optimized ES parameters were used to study the effect of EF on different aspects of the diabetic human skin fibroblasts (DHSF) including growth, migration, wound contraction, extracellular matrix organization, and the secretion of different proteins such as growth factors and cytokines. As the last step, a diabetic human skin equivalent was produced to study the effect of ES on the crosstalk between diabetic fibroblasts and keratinocytes including the production of basement membrane proteins. The results of this thesis show that PPy/HE/PLLA membranes can be a good candidate for transferring the low DC ES to the DHSF. Importantly, ES was found to modulate DHSF activities favoring wound healing. Furthermore, this thesis suggests that ES applied to diabetic human skin equivalents could be used to manage DFU in a clinical setting.

L’objectif principal de cette étude est d’étudier l’effet de la fumée de cigarette (FC) sur C. albicans et sur son interaction avec les fibroblastes gingivaux humains. Nous avons démontré que Candida se multiplie présence FC, en adoptant la forme hyphe. La FC rende C. albicans sensible au H2O2, mais résistant aux la chaleur et au NaCl. La FC augmente la production de chitine par C. albicans. Préincubé avec le FC, C. albicans adhère beaucoup plus aux cellules gingivales en monocouche, prolifère plus et adopte la forme hyphe plus facilement. Les fibroblastes quant à eux ils montrent une réduction de leur croissance, mais produisent plus de l’IL-1b. En conclusion: le CFC module d’un côté C. albicans et de l’autre côté les cel-lules de l’hôte. Ceci suggère un négatif important de la fumée de cigarette favorisant les candidoses orales chez les fumeurs. / The main objective of this study was to investigate the effect of cigarette smoke (CS) on C. albicans and its interaction with human gingival fibroblasts. We have shown that Candida multiplies presence CS, by adopting the hyphae form. CS makes C. albicans sensitive H2O2, but resistant to heat and NaCl. CS in-creases chitin production by C. albicans. Preincubated with CS, C. albicans adheres more to gingival cells in monolayer, proliferating more and adopts the hyphae form more easily. Fibroblasts show a reduction of their growth, but produce more IL-1b. CSC modulates C. albicans and on the other side also CS modulates the host cells. This suggests a significant negative cigarette smoke promotes oral candidiasis in smokers.

Notre objectif est d'étudier les effets de la fumée de cigarette (FC) sur les fibroblastes gingivaux humains. Nos travaux démontrent que FC réduit la viabilité cellulaire cellules vivantes par le biais de la voie apoptotique/nécrotique. Une analyse génomique a montré une surexpression significative de plusieurs gènes dont les gènes de Bax, récepteurs du TNF et caspases; mais une régulation des gènes Lymphotoxin alpha, BCLA1 et BIRC3. Une analyse protéique montant une augmentation des protéines Bax et p53 et de la caspase -3 confirmant l’effet nocif du FC biais un mécanisme apoptotique/nécrotique. Une exposition répétée au FC pendant de courtes périodes, favorise la prolifération cellulaire en augmentant l'activité de la télomérase. En conclusion, ces résultats démontrent qu’à hautes doses la FC est toxique mais à faibles doses la FC provoque une surcroissance cellulaire qui pourrait contribuer au développement des maladies parodontales et des caries.

Les fibroblastes associés au cancer (CAF) constituent le type cellulaire le plus abondant du microenvironnement tumoral. In vivo, les tumeurs les plus agressives corrèlent avec un enrichissement en CAF et une matrice extracellulaire plus dense. En effet, les interactions dynamiques et réciproques entre les cellules cancéreuses et les CAF favoriseraient la progression tumorale. Cependant, les molécules impliquées dans ces interactions ainsi que leurs effets sur le devenir de la tumeur et sur le remodelage du microenvironnement sont mal connus. Or, mieux définir et comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans cette interaction est crucial afin de pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, nous avons étudié les interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules stromales dans le microenvironnement du cancer de la vessie. Les exosomes sont une classe de vésicules extracellulaires d’origine endocytique de 30 à 200 nm de diamètre. Ils sont sécrétés par tous les types cellulaires et constituent, entre autres, un moyen de communication intercellulaire en transportant protéines, lipides et ARN d’une cellule à l’autre. Les cellules cancéreuses sécrètent une grande quantité d’exosomes et ces derniers joueraient un rôle dans la modulation du microenvironnement tumoral, notamment en activant les fibroblastes sains en CAF. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de démontrer que les exosomes sécrétés par les cellules cancéreuses sont internalisés par les fibroblastes vésicaux sains et qu’ils favorisent la prolifération de ces derniers. De plus, les exosomes dérivés de cellules cancéreuses activent les fibroblastes sains en CAF grâce au TGFβ qu’ils contiennent. La neutralisation du TGFβ par des anticorps spécifiques confirme ces résultats. Une fois activés, les CAF augmentent la prolifération, la migration et l’invasion des cellules cancéreuses via une sécrétion soutenue de la molécule IL-6. D’ailleurs, le blocage de la voie de signalisation de l’IL-6 renverse les effets observés sur les cellules cancéreuses. Nous avons également démontré que les CAF diminuent la sensibilité des cellules cancéreuses à la mitomycine C. Enfin, les CAF remodèlent la matrice extracellulaire du microenvironnement tumoral notamment par une sécrétion accrue des protéines oncofétales ténascine C et EDA-fibronectine, ainsi qu’une activité LOX-1 et MMP augmentée. Par ailleurs, la matrice extracellulaire générée par les CAF favorise la transition épithéliomésenchymateuse des cellules urothéliales saines en inhibant le marqueur épithelial Ecadhérine au profit du marqueur mésenchymateux N-cadhérine. Ainsi, une communication étroite et complexe entre les cellules cancéreuses et les CAF favorise la progression tumorale. En secrétant des facteurs solubles à activité protumorale et des protéines de la matrice extracellulaire, les CAF favorisent la prolifération, l’invasion et la chimiorésistance des cellules cancéreuses. Globalement, nos travaux soutiennent l'idée que l’inhibition de la transdifférenciation des fibroblastes sains en CAF est une cible thérapeutique de choix dans le développement de nouveaux anticancéreux. / Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cell type of the tumor microenvironment. In vivo, aggressive tumors correlate with an enrichment of CAFs and a denser extracellular matrix. Indeed, the dynamic and reciprocal interactions between tumor cells and CAFs promote tumor progression. However, the molecules involved in these interactions, as well as their effects on the fate of the tumor and the remodeling of the microenvironment are poorly known. However, better define and understand the molecular mechanisms of this interaction is crucial to develop new treatments. Thus, we studied interactions between tumor cells and stromal cells in the microenvironment of bladder cancer. Exosomes are a class of extracellular vesicles with of endocytic origin measuring 30 to 200 nm in diameter. They are secreted by all types of cells and constitute, among others, a means of intercellular communication by transporting proteins, lipids and RNA from one cell to another. Cancer cells secrete a large amount of exosomes and these exert a role in the modulation of the tumor microenvironment, notably by activating healthy fibroblasts in CAFs. The work presented in this thesis has demonstrated that the exosomes secreted by cancer cells are internalized by vesical fibroblasts and promote their proliferation. In addition, exosomes derived from cancer cells activate healthy fibroblasts in CAFs using the TGFβ that they transport. The neutralization of TGFβ by specific antibodies confirms these results. Once activated, CAFs increase the proliferation, migration and invasion of cancer cells via a sustained secretion of the IL-6 molecule. Moreover, the blocking the IL-6 signaling pathway reverses the effects observed in cancer cells. We have also demonstrated that CAFs decrease the sensitivity of cancer cells to mitomycin C. Finally, CAFs remodel the extracellular matrix of the tumor microenvironment notably by an increased secretion of tenascin C and EDA-fibronectin oncofetal proteins, as well as a LOX-1 and MMP increased activity. In addition, the extracellular matrix generated by CAFs promotes the epithelio-mesenchymal transition of healthy urothelial cells by inhibiting the epithelial marker E-cadherin in favor of the mesenchymal marker N-cadherin. Thus, a close and complex communication between the cancer cells and the CAFs increases tumor progression. By secreting soluble factors with a pro-tumor activity and extracellular matrix proteins, CAFs promote the proliferation, invasion and chemoresistance of cancer cells. Overall, our work supports the idea that the inhibition of the transdifferentiation of healthy fibroblasts into CAFs is a therapeutic target of choice in the development of novel anticancer drugs.

Titre de l'écran-titre (visionné le 15 mai 2023) / Le microenvironnement tumoral se caractérise notamment par une altération de ses propriétés mécaniques. Cependant, la plupart des modèles actuels sont incapables de recréer fidèlement les propriétés mécaniques d'une tumeur. Les modèles d'ingénierie tissulaire basés sur la méthode d'auto-assemblage ont le potentiel de mieux récapituler l'architecture et la composition du stroma. Ici, nous avons utilisé la méthode d'auto-assemblage basée sur un modèle de tissu de vessie pour créer un environnement semblable à celui d'une tumeur. Le modèle tumoral repose sur la capacité des fibroblastes primaires sains (HFs) induits en fibroblastes associés au cancer (iCAFs) à reconstituer un stroma récapitulant les propriétés d'une tumeur de vessie. Les objectifs de ce projet sont de caractériser le modèle auto-assemblé et définir les composantes permettant de contrôler l'induction des fibroblastes. Nos résultats ont montré que la composition de la matrice extracellulaire (MEC) dérivée des iCAFs est plus rigide, avec un dépôt et un remodelage accru du collagène et de la fibronectine. La technique de microscopie à polarisation quantitative a montré que les cellules urothéliales cultivées sur la MEC composée d'iCAFs étaient plus contractiles et présentaient une translocation nucléaire élevée de YAP. De plus, nos résultats montrent une augmentation de la prolifération des cellules urothéliales présentes sur le stroma des iCAFs ainsi qu'une expression accrue de marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) qui corrèlent avec l'augmentation de la rigidité de la MEC des modèles iCAFs. Une caractérisation plus fine de l'activation des fibroblastes montre un changement de morphologie, d'expression de l'α-SMA et de contractilité cellulaire. En somme, les niveaux de rigidité et la structure du stroma obtenus à l'aide de ce modèle de génie tissulaire sont comparables à ce qui est observé dans les cancers de vessie. De plus, l'urothélium présente également des réponses moléculaires attendues dans un environnement tumoral très rigide. Finalement, une meilleure compréhension des phénomènes d'induction des iCAFs permettrait un meilleur contrôle des propriétés biophysiques des modèles tumoraux produits par auto-assemblage. À terme, ce projet ouvre la porte à la production de modèles reproduisant plus fidèlement les propriétés physiques des tumeurs pour étudier les mécanismes de la progression tumorale in vitro. / A tumor microenvironment is characterized by its altered mechanical properties. However, most models remain unable to faithfully recreate the mechanical properties of a tumor. Engineered models based on the self-assembly method have the potential to better recapitulate the stroma architecture and composition. Here, we used the self-assembly method based on a bladder tissue model to engineer a tumor-like environment. The tissue-engineered tumor models were reconstituted from stroma-derived healthy primary fibroblasts (HFs) induced into cancer-associated fibroblast cells (iCAFs). The objectives of this project are to characterize the self-assembled model and to define the components that control fibroblast induction. Our results show that the iCAFs-derived extracellular matrix (ECM) composition was found to be stiffer, with increased ECM deposition and remodeling. The urothelial cells overlaid on the iCAFs-derived ECM were more contractile, as measured by quantitative polarization microscopy, and displayed increased YAP nuclear translocation. We further showed that the proliferation and expression of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) marker were increased in the urothelial cells, which correlate with the increased stiffness of the iCAFs-derived ECM. Further characterization of fibroblast activation shows a change in morphology, in α-SMA expression, and in cell contractility. Together, our results demonstrate that our tissue-engineered tumor model can achieve stiffness levels comparable to that of a bladder tumor. The urothelium also exhibits molecular responses expected in a highly rigid tumor environment. Finally, a better understanding of the induction of iCAFs would improve the control of the biophysical properties of tissue-engineered tumor models. Ultimately, this project could lead to the production of models that more accurately reproduce the physical properties of tumors to study the mechanisms of tumor progression in vitro.

L'asthme est une maladie chronique caractérisée par un remodelage bronchique. Les cystéinyl-leucotriènes (CysLT), comme le leucotriène D4 (LTD4), contribuent à l'inflammation, mais peu d'études démontrent un lien avec ce remodelage. Des antagonistes des récepteurs des CysLT (CysLTR) ont été développés, comme le Montélukast (MK), pour contrer leurs effets inflammatoires. Nous avons postulé que le fibroblaste bronchique exprime les CysLTR et que les CysLT contrôlent la synthèse du procollagène I(a1). Nous avons utilisé une culture primaire de fibroblates bronchiques isolés de sujets sains ou asthmatiques. Chez les fibroblastes des sujets asthmatiques, il y a surexpression des CysLTR. De plus, le LTD4 induit l'expression du procollagène I(a1). Cette induction est inhibée par MK. Le LTD4 augmente l'expression du transforming growth factor-B1 (TGF-B1) et l'inhibition de TGF-B1 bloque la modulation de procollagène I(a1). Cette étude suggère que les CysLT peuvent jouer un rôle dans la régulation du collagène dans l'asthme.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les dommages de l’ADN interfèrent avec sa réplication et sa transcription. Ils sont en général éliminés par des mécanismes de réparation, en particulier par la réparation par excision de nucléotides (NER). Ils peuvent également être tolérés grâce à la synthèse translésionnelle (TLS). Au cours de mon travail de thèse, nous avons étudié l’implication de la voie NER et de l’ADN polymérase η (Polη) associée à la TLS dans la réponse aux lésions de l’ADN induites par les rayons ultraviolet (UV) et par une drogue chimiothérapeutique, la doxorubicine. Les principales lésions induites par les rayons UV sont les dimères de pyrimidine cyclobutane (CPDs) et les pyrimidines (6-4) pyrimidones (6-4PPs) qui sont éliminées par la NER. Les données obtenues sur la formation de régions d’ADN simple brin et celles du cycle cellulaire suggèrent que les lésions 6-4PPs sont tolérées par un mécanisme de réparation post-réplicative dans des cellules XP-C déficientes en NER (xeroderma pigmentosum du groupe C). Dans un second temps, mon objectif a été de déterminer la contribution de Polη dans la prise en charge des lésions induites par les rayons UV dans les cellules XP-C. En effet, il est connu que Polη est responsable de la réplication des CPDs, mais l’absence de Polη dans des cellules proficientes en NER ne les rend pas hypersensibles aux rayons UV. De plus, il a été suggéré que Polη soit impliquée dans la TLS des 6-4PPs. En réprimant par shARN l’expression du gène codant Polη dans les cellules XP-C, j’ai réussi à établir la première lignée stable de fibroblastes humains déficients à la fois en NER et en Polη (XP-C/PolηKD). Cette réduction fonctionnelle de l’expression de Polη dans les cellules XP-C irradiées à faible dose d’UV a entraîné un arrêt irréversible du cycle cellulaire, la génération de cassures simple- et double-brin de l’ADN et une mortalité cellulaire significative. Ces résultats montrent un rôle crucial de Polη dans la survie des cellules déficientes en NER après irradiation UV et suggèrent que Polη puisse participer aussi à la TLS des 6-4PPs.Par ailleurs, nous avons montré que les cellules déficientes en NER ou en Polη ont été sensibilisées par un traitement à la doxorubicine indiquant que la NER et Polη participent également de la prise en charge des lésions induites par cet agent. Donc au cours de mon travail de thèse, j’ai mis en évidence des interconnexions complexes entre Polη et la voie NER en réponses à différents agents génotoxiques. / DNA damages interfere with replication and transcription. They are normally eliminated by repair mechanisms, such as nucleotide excision repair (NER). They can also be tolerated by translesion DNA synthesis (TLS). During my PhD work, we studied the involvement of NER pathway and DNA polymerase η (Polη) associated with TLS in response to DNA damages induced by ultraviolet (UV) and a chemotherapeutic drug, doxorubicin.The main lesions induced by UV irradiation are cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) and pyrimidine (6-4) pyrimidones (6-4PPs) which are removed by NER. Data on the formation of single-stranded DNA regions and those of the cell cycle suggest that 6-4PPs lesions are tolerated by a post-replication repair mechanism in XP-C cells (xeroderma pigmentosum group C, deficient in NER). In a second time, my goal was to determine the contribution of Polη in the tolerance of lesions induced by UV in XP-C cells. Indeed, it is known that Polη is responsible for the replication of CPDs, but in the absence of Polη, NER-proficient cells are not hypersensitive to UV rays. In addition, it was suggested that Polη is also involved in the TLS of 6-4PPs. By knocking down (KD) the expression of the gene encoding Polη in XP-C cells with a shRNA, we established the first stable line of human fibroblasts deficient in both NER and Polη (XP-C/PolηKD). This functional reduction in the expression of Polη in XP-C cells irradiated with low UVC dose resulted in an irreversible cell cycle arrest, the generation of single- and double-strand DNA breaks and significant cell death. These data demonstrate a crucial role for Polη in the survival of NER-deficient cells after UV irradiation and suggest that Polη can also participate in the TLS of 6-4PPs.In addition, we showed that cells deficient in NER or Polη are sensitized by treatment with doxorubicin indicating that NER and Polη also participate in the response of DNA damages induced by this agent.In conclusion, during my PhD work, we highlighted the complex interconnections between Polη and NER pathway in response to different genotoxic agents. / Os danos do DNA interferem com a sua replicação e transcrição. Eles são normalmente removidos por mecanismos de reparo, como o reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Lesões não removidas também podem ser toleradas por processos específicos de síntese de translesão (TLS). Durante este trabalho de tese, estudamos a implicação da via NER e da DNA polimerase η (Polη), associada à TLS, na resposta aos danos no DNA provocados pela irradiação ultravioleta (UV) e por um agente quimioterápico, a doxorrubicina.As principais lesões provocadas pela luz UV são os dímeros de pirimidina ciclobutano (CPDs) e as pirimidinas (6-4) pirimidonas (6-4PPs) que são removidas pelo NER. Os resultados obtidos sobre a formação de regiões de DNA simples fita e os dados de ciclo celular indicam que as lesões 6-4PPs são toleradas por un mecanismo de reparo pós-replicativo em células XP-C deficientes em NER (xeroderma pigmentosum do grupo C). Em seguida, buscamos determinar a contribuição da Polη na tolerância de lesões UV em células XP-C. De fato, é conhecido que a Polη é responsável pela replicação dos CPDs, porém a ausência dessa em células proficientes em NER não as torna hypersensíveis à irradiação UV. Além disso, foi sugerido que Polη poderia estar envolvida na TLS dos 6-4PPs. A expressão do gene POLH, que codifica Polη, foi silenciada através de shRNA em células XP-C, sendo assim estabelecida a primeira linhagem estável de fibroblastos humanos deficientes em ambas proteínas XPC e Polη. Essa redução funcional da expressão de Polη em células XP-C provocou, em células irradiadas com doses baixas de luz UV, uma parada irreversível no ciclo celular, a formação de quebras no DNA (incluindo quebras simples e dupla fita) e morte celular. Esses resultados revelam um papel crucial da Polη na sobrevida das células deficientes em NER após irradiação UV e sugerem que Polη possa também participar da TLS de lesões tipo 6-4PP.Por outro lado, participei de trabalho no qual demonstramos que células deficientes em NER ou em Polη são sensibilizadas pelo tratamento com doxorrubicina, o que indica que o NER e a Polη participam da resposta aos danos induzidos por esse agente.Em conclusão, ao longo do meu trabalho de tese, eu coloquei em evidência interconexões complexas entre a Polη e o NER em resposta a diferentes agentes genotóxicos.

Les mécanismes de l'emphysème pulmonaire, caractérisé par la destruction des alvéoles pulmonaire, sont incomplètement connus. L'hypothèse défendue par cette thèse est qu'une altération des systèmes d'alvéologénèse et de réparation alvéolaire portés par les fibroblastes pulmonaires contribue au développement des lésions au cours de cette maladie. Les travaux présentés ici ont permis d'établir que les fibroblastes pulmonaires cultivés in vitro à partir de poumon emphysémateux présentaient un phénotype altéré dans le sens d'une perte de leur capacité à participer à la régénération et à la réparation des alvéoles : Ces cellules sécrétaient à un niveau faible ou non stimulable le Hepatocyte Growth Factor et le Keratinocyte Growth Factor (KGF), qui ciblent les cellules épithéliales et endothéliales de l'alvéole. De plus, l'expression par ces cellules de l'élastine, le composant majeur de la matrice extracellulaire pulmonaire, n'était pas induite par l'acide tout-trans rétinoïque, stimulus central de l'alvéologénèse, du fait d'une faible expression de Cellular Retinoic Acid Binding Protein 2 (CRABP2). Le rôle du KGF dans l'homéostasie de l'alvéole a été démontré dans le modèle d'emphysème induit par l'élastase in vivo : Les souris traitées par le KGF avant l'instillation d'élastase étaient protégées de l'emphysème. Les souris dont le gène de CRABP2 était inactivé de façon globale n'étaient pas sensibilisées vis-à-vis de l'emphysème dans ce modèle. Les données physiopathologiques présentées dans ce mémoire pourraient contribuer à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'emphysème.