Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-28Bitstream added on 2014-06-13T19:29:05Z : No. of bitstreams: 1 felix_rg_me_botfm.pdf: 5628259 bytes, checksum: c9b3290ea27929658f6c6ebfde5ec2b6 (MD5) / A FPI é definida como um tipo de doença intersticial fibrosante crônica, de etiologia desconhecida, limitada aos pulmões e que apresenta padrão histológico de pneumonia intersticial usual. A prevalência da FPI é estimada em aproximadamente 20/100000 nos homens e 13/100000 nas mulheres, sendo que a média da idade quando do diagnóstico é de 67 anos e a sobrevida média é de 2 a 5 anos. Estima‐se cerca de 5 milhões de pessoas afetadas em todo o mundo. O tratamento clínico atual está associado à melhora parcial e transitória com resultados duvidosos ou insatisfatórios. A abordagem cirúrgica da FPI compreende o transplante de pulmão e é raro em decorrência da escassez de doadores e pela limitação de equipes capacitadas para realizar os procedimentos. A terapia celular apresenta‐se como uma alternativa terapêutica com grande potencial de aplicabilidade em fibrose pulmonar. Este estudo tem como objetivo a validação do modelo de fibrose pulmonar induzido pela instilação de bleomicina e a análise da contribuição da terapia celular utilizando a injeção de células‐tronco mesenquimais, alogênicas, obtidas de tecido adiposo para o tratamento de fibrose pulmonar. Foram utilizados 60 ratos machos, albinos, da raça Wistar, com peso médio de 250g com idade de 8 semanas. Foram constituídos 4 grupos experimentais compostos por 15 animais sendo monitorados: peso e o índice de saturação em 3 momentos: D0, D14 e D28. Em D0 foi realizada a instilação da bleomicina na dose de 1,5U/Kg. Em D14 a infusão das células tronco mesenquimais quantificadas e fenotipadas por citometria de fluxo. Em D28 foi realizado o sacrifício dos animais para análise macro e microscópica. A média de tecido adiposo retirado foi de 3,35g sendo que após a dissociação com o uso de colagenase tipo I a contagem celular foi de 5,3 x 104 células... / The IPF is defined as a type of chronic fibrosing interstitial lung disease of unknown etiology, limited to the lungs and that presents histological pattern of usual interstitial pneumonia. The prevalence of IPF is estimated at approximately 20/100000 in men and 13/100000 in women, and the mean age at diagnosis is 67 years and the median survival is 2 to 5 years. It is estimated about 5 million affected people worldwide. The current clinical treatment is associated with transient and partial improvement with equivocal or unsatisfactory. The surgical approach consists of IPF and lung transplantation is rare due to the scarcity of donors and by limiting teams trained to perform the procedures. Cell therapy is presented as an alternative therapy with a potential application in pulmonary fibrosis. This study aims to validate the model of pulmonary fibrosis induced by bleomycin instillation and analysis of the contribution of cell therapy using injection of mesenchymal stem cells, allogeneic, obtained from adipose tissue for the treatment of pulmonary fibrosis. A total of 60 male rats, albino Wistar rats, weighing 250g aged 8 weeks. 4 experimental groups were formed consisting of 15 animals being monitored: weight and saturation index in 3 stages: D0, D14 and D28. In D0 was performed instillation of bleomycin at a dose of 1.5 U / Kg. In D14 infusion of mesenchymal stem cells quantified and phenotyped by flow cytometry. In D28 was the sacrifice of animals for macro and microscopic analyzes. The mean adipose tissue removed was 3.35 g and that after dissociation using collagenase type I cell count was 5.3 x 104 lymphomononuclear cells/g of adipose tissue. These cells were expanded in culture for 21 days Knockout DMEM‐F12 medium added with 10% fetal bovine serum. Three criteria were considered proof of MSC: adhesion to plastic... (Complete abstract click electronic access below)

Submitted by CAMILA SA DE MELO CAMPOS (camilasacampos@hotmail.com) on 2018-05-13T22:14:55Z No. of bitstreams: 1 dissertaçao camila final - Copia.pdf: 691249 bytes, checksum: 98d49f1fc447ac06d4713fdb6c720790 (MD5) / Approved for entry into archive by Sulamita Selma C Colnago null (sulamita@btu.unesp.br) on 2018-05-14T17:32:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 campos_csm_me_bot.pdf: 691249 bytes, checksum: 98d49f1fc447ac06d4713fdb6c720790 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-14T17:32:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 campos_csm_me_bot.pdf: 691249 bytes, checksum: 98d49f1fc447ac06d4713fdb6c720790 (MD5) Previous issue date: 2018-04-27 / CAMPOS, C. S. M. 2018. Avaliação da incidência e evolução das manifestações das doenças nasais em pacientes portadores de fibrose cística. 2018. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu, 2018. Introdução: A fibrose cística é uma doença originada da mutação do gene responsável pela codificação da proteína CFTR. A ausência ou defeito dessa proteína leva a um transporte irregular de sal e água em células mucosas respiratórias e de glândulas exócrinas podendo resultar em diversas manifestações clínicas. As alterações otorrinolaringológicas frequentes são rinossinusite crônica e polipose nasal. Objetivo: Avaliar a incidência e a evolução de doenças nasais em pacientes portadores de fibrose cística com exame videonasolaringoscópico documentado em prontuário do período de agosto de 2015 a agosto de 2017. Casuística e Métodos: Realizou-se a coleta de dados de 65 pacientes acompanhados no ambulatório de fibrose cística do Hospital das Clínicas de Botucatu. Foram incluídos os pacientes que possuíam exames videonasolaringoscópicos realizados durante o período de acompanhamento e que concordaram em participar do estudo. Realizou-se um estudo de coorte com avaliação dos dados epidemiológicos, presença de comorbidades, achados nos exames videonasolaringoscópicos, positivação de cultura de orofaringe e resposta ao tratamento clínico. Resultados: Foram analisados 51 pacientes. A mutação delta F508 esteve presente em 20 pacientes. As comorbidades avaliadas foram: bronquiectasias (n= 39), pneumonia (n= 29), íleo meconial ao nascimento (n=9), hepatopatia (n= 22) e insuficiência pancreática (n= 32). Nos exames videonasolaringoscópicos encontramos: 19 pacientes com pólipos nasais (37,2%), destes, treze tiveram resposta positiva com o tratamento com corticoide tópico nasal. Doze pacientes possuiam hipertrofia adenoideana (23,5%), oito pacientes tinham secreção purulenta em cavidades nasais (15,7%), 40 pacientes possuíam alteração na mucosa nasal. O microorganismo mais frequente nas culturas de orofaringe foi a Pseudomonas aeruginosa (72,5%). Não encontramos relação entre a presença de pólipos nasais e complicações pulmonares; entre a positivação da cultura de orofaringe para Pseudomonas aeruginosa e presença de pólipos nasais; e entre as complicações pulmonares e a positivação de cultura de orofaringe para Pseudomonas aeruginosa. Conclusão: A incidência de polipose nasal observada neste estudo foi de 37,2%. O exame videonasolaringoscópico permite a detecção precoce da polipose nasal nesta população. / CAMPOS, C.S.M. 2018. Evaluation of the incidence and evolution of the manifestations of nasal diseases in patients with cystic fibrosis. 2018. Thesis (Master) – Botucatu Medical School, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu, 2018. Introduction: Cystic fibrosis is a disease originated from the mutation of the gene responsible for the coding of the CFTR protein. The absence or defect of this protein leads to an irregular transport of salt and water in respiratory mucous cells and exocrine glands, resulting in several clinical manifestations. Frequent otorhinolaryngological changes are chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Objective: To evaluate the incidence and evolution of nasal diseases in patients with cystic fibrosis with a videonasolaryngoscopic exam documented in medical records from August 2015 to August 2017. Casuistry and Methods: Data were collected from 65 patients followed in the cystic fibrosis outpatient clinic Botucatu Medical School. Patients who had videonasolaryngoscopic examinations performed during the follow-up period and who agreed to participate in the study were included. A cohort study was conducted with epidemiological data, presence of comorbidities, findings in videonasolaryngoscopic examinations, oropharyngeal culture positivity and response to clinical treatment. Results: Fifty-one patients were analyzed. The delta F508 mutation was present in 20 patients. The comorbidities evaluated were: bronchiectasis (n = 39), pneumonia (n = 29), meconium ileus at birth (n = 9), liver disease (n = 22) and pancreatic insufficiency (N=32) . In the videonasolaringoscopic exams we found: 19 patients with nasal polyps (37.2%), of whom thirteen had a positive response to nasal topical corticosteroid treatment. Twelve patients had adenoid hypertrophy (23.5%), eight patients had purulent secretion in nasal cavities (15.7%), and 40 patients had alterations in the nasal mucosa. The most frequent microorganism in oropharynx cultures was Pseudomonas aeruginosa (72.5%). We did not find a relation between the presence of nasal polyps and pulmonary complications; between the positivity of the oropharynx culture for Pseudomonas aeruginosa and the presence of nasal polyps; and between pulmonary complications and the positivity of oropharynx culture for Pseudomonas aeruginosa.Conclusion: The incidence of nasal polyposis observed in this study was 37.2%. The videonasolaringoscopic examination allows the early detection of nasal polyposis in this population.

Orientador: Elenice Deffune / Banca: Lisete Ribeiro Teixeira / Banca: Hugo Hyung Bok Yoo / Resumo: A FPI é definida como um tipo de doença intersticial fibrosante crônica, de etiologia desconhecida, limitada aos pulmões e que apresenta padrão histológico de pneumonia intersticial usual. A prevalência da FPI é estimada em aproximadamente 20/100000 nos homens e 13/100000 nas mulheres, sendo que a média da idade quando do diagnóstico é de 67 anos e a sobrevida média é de 2 a 5 anos. Estima‐se cerca de 5 milhões de pessoas afetadas em todo o mundo. O tratamento clínico atual está associado à melhora parcial e transitória com resultados duvidosos ou insatisfatórios. A abordagem cirúrgica da FPI compreende o transplante de pulmão e é raro em decorrência da escassez de doadores e pela limitação de equipes capacitadas para realizar os procedimentos. A terapia celular apresenta‐se como uma alternativa terapêutica com grande potencial de aplicabilidade em fibrose pulmonar. Este estudo tem como objetivo a validação do modelo de fibrose pulmonar induzido pela instilação de bleomicina e a análise da contribuição da terapia celular utilizando a injeção de células‐tronco mesenquimais, alogênicas, obtidas de tecido adiposo para o tratamento de fibrose pulmonar. Foram utilizados 60 ratos machos, albinos, da raça Wistar, com peso médio de 250g com idade de 8 semanas. Foram constituídos 4 grupos experimentais compostos por 15 animais sendo monitorados: peso e o índice de saturação em 3 momentos: D0, D14 e D28. Em D0 foi realizada a instilação da bleomicina na dose de 1,5U/Kg. Em D14 a infusão das células tronco mesenquimais quantificadas e fenotipadas por citometria de fluxo. Em D28 foi realizado o sacrifício dos animais para análise macro e microscópica. A média de tecido adiposo retirado foi de 3,35g sendo que após a dissociação com o uso de colagenase tipo I a contagem celular foi de 5,3 x 104 células... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The IPF is defined as a type of chronic fibrosing interstitial lung disease of unknown etiology, limited to the lungs and that presents histological pattern of usual interstitial pneumonia. The prevalence of IPF is estimated at approximately 20/100000 in men and 13/100000 in women, and the mean age at diagnosis is 67 years and the median survival is 2 to 5 years. It is estimated about 5 million affected people worldwide. The current clinical treatment is associated with transient and partial improvement with equivocal or unsatisfactory. The surgical approach consists of IPF and lung transplantation is rare due to the scarcity of donors and by limiting teams trained to perform the procedures. Cell therapy is presented as an alternative therapy with a potential application in pulmonary fibrosis. This study aims to validate the model of pulmonary fibrosis induced by bleomycin instillation and analysis of the contribution of cell therapy using injection of mesenchymal stem cells, allogeneic, obtained from adipose tissue for the treatment of pulmonary fibrosis. A total of 60 male rats, albino Wistar rats, weighing 250g aged 8 weeks. 4 experimental groups were formed consisting of 15 animals being monitored: weight and saturation index in 3 stages: D0, D14 and D28. In D0 was performed instillation of bleomycin at a dose of 1.5 U / Kg. In D14 infusion of mesenchymal stem cells quantified and phenotyped by flow cytometry. In D28 was the sacrifice of animals for macro and microscopic analyzes. The mean adipose tissue removed was 3.35 g and that after dissociation using collagenase type I cell count was 5.3 x 104 lymphomononuclear cells/g of adipose tissue. These cells were expanded in culture for 21 days Knockout DMEM‐F12 medium added with 10% fetal bovine serum. Three criteria were considered proof of MSC: adhesion to plastic... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: As bronquiectasias não-fibrocísticas são uma doença supurativa crônica caracterizada pela dilatação anormal e irreversível de um ou mais brônquios e são a via final de uma grande variedade de doenças, embora possam não ter uma causa identificável. Elas levam ao comprometimento da função pulmonar, colonização bacteriana crônica das vias aéreas, infecções respiratórias de repetição, redução da tolerância ao exercício e piora na qualidade de vida, entre outras coisas. Existem poucos estudos na literatura que abordam os fatores relacionados ao prognóstico desses pacientes. Objetivos: O objetivo deste estudo é avaliar a taxa de mortalidade e os fatores relacionados à morbidade e à mortalidade de uma coorte de pacientes com bronquiectasias não-fibrocísticas durante um seguimento de 6 a 8 anos e testar a habilidade dos escores Bronchiectasis Severity Index (BSI) e FACED de predizer a mortalidade dos pacientes na nossa coorte. Materiais e métodos: Trata-se de um estudo prospectivo de uma coorte de 70 pacientes com bronquiectasias não-fibrocísticas que foram originalmente recrutados de Maio de 2008 a Agosto de 2010. O estudo original forneceu os dados necessários para a classificação de gravidade da doença segundo os escores BSI e FACED e todos os dados usados para esse propósito foram coletados na avaliação inicial. Após o cálculo dos escores, os pacientes foram separados em diferentes grupos de acordo com a gravidade da doença. Nós também avaliamos os prontuários de todos os pacientes para determinar o número de hospitalizações por exacerbações após a avaliação inicial, o desfecho a longo prazo para cada paciente e a causa do desfecho quando apropriado. Os desfechos foram definidos como favoráveis e desfavoráveis (sobreviventes submetidos a transplante pulmonar e óbito por todas as causas) e foram determinados até 1° de março de 2016. Resultados: Dos 70 pacientes, 27 (38,57%) haviam morrido e 1 (1,43%) sido submetido ao transplante pulmonar. Análise de sobrevivência demonstrou que o tempo médio para a ocorrência dos desfechos desfavoráveis foi de 74,67 ± 4,00 meses (IC 66,82 – 82,52). A principal causa de óbito foi a exacerbação infecciosa aguda das bronquiectasias (60,7% dos óbitos). Na nossa coorte, o modelo de risco proporcional de Cox identificou a idade (p=0,035; HR 1,04; IC 1,01 – 1,08), o VEF1 % do previsto (p=0,045; HR 0,97; IC 0,93 – 0,99) e a Pemax (p=0,016; HR 0,97; IC 0,94 – 0,99) como preditores independentes de desfechos desfavoráveis. A maior parte dos pacientes (44,3%) foi classificada como tendo doença grave pelo escore BSI e 97,2% como tendo doença leve ou moderada (48,6% cada) pelo escore FACED. De maneira geral, o escore FACED foi um melhor preditor de desfechos desfavoráveis na nossa população de pacientes (log-rank test, FACED p = 0,001 e BSI p = 0,286). A análise da curva ROC demonstrou que ambos os escores foram similares na predição de desfechos desfavoráveis (área sob a curva BSI 0,65; FACED 0,66), mas nenhum deles foi um bom preditor para essa população específica de pacientes. Conclusão: Os pacientes da nossa coorte apresentaram maior comprometimento da função pulmonar e uma taxa de mortalidade mais alta do que o previamente reportado na literatura. A principal causa de óbito foi a exacerbação infecciosa aguda da doença. A idade mais avançada, o VEF1 % do previsto e uma Pemax mais baixa foram os fatores independentemente associados aos desfechos desfavoráveis. Os escores FACED e BSI não foram bons preditores de mortalidade para este grupo de pacientes, contrastando com os dados disponíveis na literatura até o momento, portanto outros estudos incluindo um maior número de pacientes são necessários para validar o uso deles na nossa população. / Background: Non-cystic fibrosis bronchiectasis is a chronic suppurative disease characterized by an abnormal and irreversible dilation of one or more bronchi. It is the final pathway of a large number of diseases, although it can be present without an identifiable cause. It leads to impaired lung function, chronic bacterial colonization, recurrent respiratory tract infections, reduced exercise tolerance and poor quality of life, among other things. There are few studies about prognostic factors in these patients. Objectives: The goal of this study is to assess the mortality rates and the factors related to the morbidity and mortality on a cohort of patients with non cystic fibrosis bronchiectasis during a 6 to 8-year follow-up and to test the ability of the Bronchiectasis Severity Index (BSI) and FACED scores in predicting mortality in our cohort. Materials and methods: This was a prospective cohort analysis of 70 patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis who were originally recruited from May 2008 to August 2010. The original study records provided the necessary data for the determination of the disease severity scores (BSI and FACED) and all the data used for that purpose were collected at baseline. After the calculation of the scores, patients were separated into different groups according to disease severity. We also reviewed the records of all patients to determine the number of hospitalizations for exacerbations after baseline, the long-term outcome for each patient and the cause of the outcome when appropriate. Outcomes were defined as favorable and unfavorable (survivors who underwent lung transplantation and death from all causes) and were determined as of March 1st, 2016. Results: Out of 70 patients, 27 (38.57%) had died and 1 (1.43%) had undergone lung transplantation by the end of the study. Survival analysis demonstrated that the mean time for the occurrence of an unfavorable outcome was 74.67 ± 4.00 months (CI 66.82 – 82.52). The main cause of death among non-survivors was an acute infectious exacerbation of bronchiectasis (60.7% of the deceased). In our cohort, the multivariate Cox proportional hazard model analysis identified age (p=0.035; HR 1.04; CI 1.01 – 1.08), FEV1 % of predicted (p=0.045; HR 0.97; CI 0.93 – 0.99) and MEP (p=0.016; HR 0.97; CI 0.94 – 0.99) as independent predictors of unfavorable outcomes. Most patients (44.3%) were classified as having severe disease when BSI was used and 97.2% as having a mild or moderate disease (48.6% each) when FACED was used. Overall the FACED score was better at predicting unfavorable outcomes in our population of patients (log-rank test, FACED p = 0.001 and BSI p = 0.286). AUC from the ROC analysis shows us that both scores are similar in predicting poor outcomes in our cohort (BSI 0.65; FACED 0.66), but they weren't good predictors for this specific population. Conclusion: Patients in our cohort had worst lung function and a higher mortality rate than previously reported and the main cause of death among them was an acute infectious exacerbation of bronchiectasis. Older age, lower FEV1 % of predicted and lower MEP were independently linked to the occurrence of poor outcomes. FACED and BSI scores were not accurate in predicting mortality in our cohort, contradicting the available data at the moment, so other studies including a greater number of subjects are needed to validate their use in our population.

Objetivo: Comparar o perfil dos pacientes com fibrose cística de dois centros de referência de Porto Alegre, Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica e Hospital da Criança Santo Antônio e correlacionar os pacientes como um grupo em relação a morbidade. Metodologia: Estudo transversal, retrospectivo, com 83 pacientes com diagnóstico de fibrose cística, idade entre um mês a dezoito anos. As variáveis analisadas pelos dois grupos foram: idade atual, idade diagnóstica, idade inicio dos sintomas, cor, número de exacerbações ao ano, internações no ano, internações na vida, idade dos pais, comprometimento pulmonar, comprometimento digestivo, íleo meconial, peso atual e ao diagnóstico, estatura atual e ao diagnóstico, colonização bacteriana em 2010, primeira colonização por Staphylococcus aureus (SA), primeira colonização por Pseudomonas aeruginosa (PSA), primeira colonização pelo Complexo Burkholderia cepacia (CBc), escore de Shwachman-Kulczycki (S-K), variáveis espirométricas, escore socioeconômico (CCEB), terapia medicamentosa, fisioterapia, distância percorrida no Teste de Caminhada dos 6 minutos (TC6M). As variáveis analisadas em conjunto foram: peso atual, estatura atual, colonização bacteriana, variáveis espirométricas, CCEB, S-K e TC6M, internações no ano de 2010 e exacerbações no ano de 2010. Resultados: As variáveis com diferença estatística entre centros foram: mais internações no ano no HCSA (p<0,001), mais internações na vida no HCSA (p<0,001), menor idade da primeira colonização por SA no HCSA (p=0,008), menor idade da mãe no HCSA (p=0,030), menor S-K no HCSA (p=0,001), menor escore sócioeconômico no HCSA (p=0,021), maior uso de dornase alfa no HCSA (p=0,003), maior uso de antibioticoterapia inalatória no HCSA (p=0,006), menor uso de solução salina hipertônica (SSH) no HCSA (p<0,001). As correlações significantes: TC6M com capacidade vital forçada e volume expiratório forçado no primeiro segundo e S-K (p=0,001, r=0,4), S-K com CCEB (p=0,02, r=0,3), CCEB com internações na vida (p=0,03, r=-0,3). Conclusão: Os centros estudados recebem uma população distinta de pacientes, tanto do ponto de vista sócioeconômico, como em relação à gravidade da doença, o que interfere na escolha da terapia medicamentosa utilizada. / Objective: To compare the profile of patients with cystic fibrosis in two reference centers in Porto Alegre, HSL-PUCRS and HCSA and to correlate the patients as a group in relation to morbidity. Methodology: Cross sectional, retrospective study, with 83 patients diagnosed with Cystic Fibrosis, aged one month to eighteen years. The variables analyzed in both groups were: current age, age of diagnosis, age onset of symptoms, color, number of exacerbations in 2010, hospitalizations in 2010 and lifetime hospitalizations, parental age, pulmonary and digestive impairment, meconium ileus, current and diagnosis weight , current and diagnosis stature, and bacterial colonization in 2010, the first SA colonization, the first PSA colonization, the first B. cepacia colonization, Shwachman-Kulczycki score (S-K), spirometric variables, socioeconomic score (CCEB), drug therapy, physiotherapy, walked distance of the Six-Minute Walk Test (6MWT). The variables analyzed together were: current weight and height, current bacterial colonization, spirometric variables, CCEB, SK and 6MWT, admissions in 2010 and exacerbations in the year 2010. Results: The variables with statistically significant differences between centers were more hospitalizations in 2010 in HCSA (p <0.001), more lifetime hospitalizations in the HCSA (p <0.001), lower age at first SA colonization in HCSA (p = 0.008), the youngest mother in the HCSA (p = 0.030), lower S-K in HCSA (p = 0.001), lower socioeconomic score in HCSA (p = 0.021), greater use of DNase in HCSA (p = 0.003), higher use of inhaled antibiotics in HCSA (p = 0.006), less use of hypertonic saline in HCSA (p <0.001). The significant correlations were: 6MWT with lung function and S-K (p = 0.001, r = 0.4), S-K with socioeconomic score (p = 0.02, r = 0.3), socioeconomic score with hospitaizations(p = 0.03, r =- 0.3). Conclusion: The study centers receive a distinct population of patients, both in terms of socioeconomic, as in the severity of the disease, which interferes with de choice of drug therapy used.

Introduction: Systemic sclerosis (SSc) is a generalized connective tissue disease affecting the skin and internal organs. The pathogenesis of SSc is characterized by inflammation, vasculopathy and fibrosis. To date, none of the tested drugs have demonstrated convincing efficacy in the treatment of SSc. S100A4 is involved in the regulation of cell motility, proliferation, apoptosis, angiogenesis and remodeling of the extracellular matrix. It was originally described as a promoter of metastasis in tumors, however, its pro-inflammatory properties have recently been demonstrated in inflammatory rheumatic diseases. The aim of this study was to assess the role of S100A4 in pathological activation of fibroblasts in SSc and in experimental models of dermal fibrosis. Results: The expression of S100A4 was increased in the skin of SSc patients, in SSc fibroblasts and in experimental fibrosis in a TGF-β / Smad dependent manner. Overexpression of S100A4 or stimulation with recombinant S100A4 induced an activated phenotype in resting normal fibroblasts. In contrast, inhibition of S100A4 or its complete deficit abrogated the pro-fibrotic effects of TGF-β and decreased the release of collagen. S100A4 knock-out mice (S100A4-/- ) were protected from bleomycin-induced skin fibrosis with reduced dermal thickening,...

Introdução: O tratamento dos pacientes com fibrose cística envolve o uso de medicamentos ototóxicos, sendo que os mais frequentemente utilizados são os antibióticos aminoglicosídeos. Devido ao uso frequente deste tipo de medicamento, os pacientes com fibrose cística apresentam risco de desenvolver perda auditiva. Objetivo: o objetivo deste estudo foi avaliar a audição dos pacientes com fibrose cística pela audiometria de altas frequências (AAF) e emissões otoacústicas por produto de distorção (EOAPD). Pacientes e métodos: estudo transversal retrospectivo e prospectivo, incluindo 75 indivíduos, sendo 39 do grupo de estudo e 36 do grupo controle. Foram realizados os exames de AAF (de 250 a 16.000 Hz) e EOAPD. Resultados: o grupo de estudo apresentou limiares na AAF significativamente mais elevados em 250, 1.000, 8.000, 9.000, 10.000, 12.500 e 16.000 Hz. (p=0,004) e maior prevalência de alterações nas EOAPD em 1.000 e 6.000 Hz (p=0,001), com amplitudes significativamente mais baixas em 1.000, 1.400 e 6.000 Hz. Houve associação significativa entre as alterações dos limiares auditivos na AAF com o número de cursos de aminoglicosídeos realizados (p=0,005). Oitenta e três por cento dos pacientes que realizaram mais de 10 cursos de aminoglicosídeos apresentaram perda auditiva na AAF. Conclusão: Um número expressivo de pacientes com fibrose cística que receberam repetidos cursos de aminoglicosídeos apresentou alterações na AAF e EOAPD. realização de 10 ou mais cursos de aminoglicosídeos esteve associada às alterações na AAF. / Introduction: the treatment of patients with cystic fibrosis involves the use of ototoxic drugs, and the most frequently used are the aminoglycoside antibiotics. Due to the frequent use of this drug, cystic fibrosis patients are at risk to develop hearing loss. Objective: the aim of this study was to evaluate the hearing of patients with cystic fibrosis by high frequency audiometry (HFA) and distortion product otoacoustic emissions (DPOAE). Patients and methods: retrospective and prospective crosssectional study including 75 individuals, 39 of the study group and 36 in the control group. HFA (250 – 16,000 Hz) and DPOAE tests were conducted. Results: the study group had thresholds significantly higher in the HFA in 250, 1,000, 8,000, 9,000, 10,000, 12,500 and 16,000 Hz (p=0.004) and higher prevalence of abnormal DPOAE at 1,000 and 6,000 Hz (p=0.001), with significantly lower amplitudes of 1,000, 1,400 and 6,000 Hz. There was a significant association between changes in hearing thresholds in HFA with the number of courses of aminoglycosides performed (p=0.005). Eighty-three percent of patients who completed more than 10 courses of aminoglycosides had hearing loss in HFA. Conclusion: a significant number of patients with cystic fibrosis who received repeated courses of aminoglycosides showed alterations in HFA and DPOAE.

Les macrophages sont en première ligne de la défense innée et jouent un rôle important dans l’initiation de la réponse immunitaire puisque régulant l’inflammation et permettant la clairance des pathogènes. Dans la mucoviscidose, ces phénomènes sont exacerbés et deviennent chronique sans pouvoir être résolus. Les objectifs de cette thèse ont été de déterminer des cibles potentielles responsables des altérations du macrophage dans la mucoviscidose. Dans le contexte inflammatoire, la forme soluble du CD14 (sCD14), dont la sécrétion est augmentée par les macrophages de patients atteints de la mucoviscidose, est caractérisé comme un DAMP puisqu’il contribue à l’entretien de l’inflammation au niveau tissulaire. Dans le contexte infectieux, l’activité de TRPV2, impliqué dans la phagocytose, est altérée. Dans la mucoviscidose, l’inflammation et l’infection sont aussi intimement liées par l’intermédiaire d’une altération des microstructures de la membrane plasmique impliquée dans la production du sCD14 et dans le processus de phagocytose. En conclusion, les modifications des fonctions du macrophage affaiblissent la défense innée des patients atteints de mucoviscidose et peuvent être impliqués dans la progression de la maladie. Par conséquent, les interventions visant à réduire l’inflammation et l’infection pourraient être bénéfiques afin de préserver la fonction pulmonaire des patients. Ainsi, les approches thérapeutiques visant à corriger les dysfonctions du macrophage de patients atteints de mucoviscidose pourrait fournir une meilleure résolution de l'infection et l'inflammation. / Macrophages play a significant role in the initiating stages of immune responses regulating inflammation and clearance of the pathogens. In cystic fibrosis, inability of the macrophage to act as a suppressor cell leading to chronic inflammation/infection cannot be resolved. The aims of this work was to find new targets responsible for alterations in cystic fibrosis macrophages. Regarding inflammation, the soluble form of CD14 (sCD14), find overproduced by cystic fibrosis macrophages, is characterized to be a DAMP as it contributes for maintenance of inflammation in tissues. Regarding infection, the activity of TRPV2, involved in phagocytic capacity of macrophage, is impaired. In cystic fibrosis, inflammation and infection were closely linked to the alteration of the plasma membrane microstructures involved in the production of sCD14 and in the phagocytosis process. In conclusion, the alterations of macrophage weaken innate defense of cystic fibrosis patients and may be involved in cystic fibrosis disease progression and lung damage. Consequently, interventions aimed to reduce ongoing infection and destructive inflammatory response may be beneficial in order to preserve their lung function. In this way, therapeutic approaches aimed to correct cystic fibrosis macrophages dysfunctions might provide improved resolution of infection and inflammation.

A conexina 32 (Cx32) é uma estrutura protéica que constitui os canais que promovem as comunicações intercelulares via junções comunicantes (GJIC), permitindo difusão de pequenas moléculas citoplasmáticas de uma célula à outra. Este trabalho objetivou os estudos destas estruturas devido a sua importância em processos hepáticos, mais especificamente, a fibrose hepática. O presente estudo foi realizado através da administração oral da droga hepatotoxica dimetilnitrosamina (DMN) em ratas Wistar duas vezes por semana em dias consecutivos no prazo de cinco semanas. A necropsia destes animais foi realizada após cinco semanas da última administração da droga e revelou um quadro de fibrose hepática, em contra partida aos resultados obtidos em um grupo controle com a mesma quantidade de animais. O material fibrótico foi submetido à análise imunohistoquímica que revelou uma presença preferencial de Cx32 dispersa no citoplasma, o que pode levar à hipótese de problemas no mecanismo de transporte citoplasmático destas estruturas, em contrapartida ao material pertencente ao grupo controle que evidenciou a presença das Cx32 na membrana plasmática formando placas juncionais. Quando submetido à análises moleculares o fígado fibrótico revelou uma diminuição da expressão gênica embora o produto protéico deste material quando comparado ao grupo controle não tenha se mostrado diminuído. / The connexin 32 (Cx32) is a proteic structure that constitute the channels that promote the cell communication by means of the gap junction (GJIC), allowing the diffusion of short cytoplasmic molecules from a cell to another. This work aimed to study these structures due to their importance in the hepatic metabolic processes. The hepatic fibrosis was triggered by the oral administration of dimethylnitrosamine (DMN) in the female rat Wistars twice a week in consecutive days during five weeks. The necropsy of these animals was carried out after the last drug administration. They presented a hepatic fibrosis state. The fibrotic material was submitted to the imunohistochemical analysis, which showed a preferencial presence of Cx32 in the cytoplasm, whereas in the control group the Cx32 was located at the membranes, in the junctional plaques. The molecular analysis showed a decrease of the genic expresson of the fibrotic material, however the proteic product wasn? t reduced in comparison with the control group as it was shown by western blot. We concluded that the fibrotic state introduced a disturbance in the intracellular distribution and genic expression of the connexin 32.

Objetivo: Comparar o perfil dos pacientes com fibrose cística de dois centros de referência de Porto Alegre, Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica e Hospital da Criança Santo Antônio e correlacionar os pacientes como um grupo em relação a morbidade. Metodologia: Estudo transversal, retrospectivo, com 83 pacientes com diagnóstico de fibrose cística, idade entre um mês a dezoito anos. As variáveis analisadas pelos dois grupos foram: idade atual, idade diagnóstica, idade inicio dos sintomas, cor, número de exacerbações ao ano, internações no ano, internações na vida, idade dos pais, comprometimento pulmonar, comprometimento digestivo, íleo meconial, peso atual e ao diagnóstico, estatura atual e ao diagnóstico, colonização bacteriana em 2010, primeira colonização por Staphylococcus aureus (SA), primeira colonização por Pseudomonas aeruginosa (PSA), primeira colonização pelo Complexo Burkholderia cepacia (CBc), escore de Shwachman-Kulczycki (S-K), variáveis espirométricas, escore socioeconômico (CCEB), terapia medicamentosa, fisioterapia, distância percorrida no Teste de Caminhada dos 6 minutos (TC6M). As variáveis analisadas em conjunto foram: peso atual, estatura atual, colonização bacteriana, variáveis espirométricas, CCEB, S-K e TC6M, internações no ano de 2010 e exacerbações no ano de 2010. Resultados: As variáveis com diferença estatística entre centros foram: mais internações no ano no HCSA (p<0,001), mais internações na vida no HCSA (p<0,001), menor idade da primeira colonização por SA no HCSA (p=0,008), menor idade da mãe no HCSA (p=0,030), menor S-K no HCSA (p=0,001), menor escore sócioeconômico no HCSA (p=0,021), maior uso de dornase alfa no HCSA (p=0,003), maior uso de antibioticoterapia inalatória no HCSA (p=0,006), menor uso de solução salina hipertônica (SSH) no HCSA (p<0,001). As correlações significantes: TC6M com capacidade vital forçada e volume expiratório forçado no primeiro segundo e S-K (p=0,001, r=0,4), S-K com CCEB (p=0,02, r=0,3), CCEB com internações na vida (p=0,03, r=-0,3). Conclusão: Os centros estudados recebem uma população distinta de pacientes, tanto do ponto de vista sócioeconômico, como em relação à gravidade da doença, o que interfere na escolha da terapia medicamentosa utilizada. / Objective: To compare the profile of patients with cystic fibrosis in two reference centers in Porto Alegre, HSL-PUCRS and HCSA and to correlate the patients as a group in relation to morbidity. Methodology: Cross sectional, retrospective study, with 83 patients diagnosed with Cystic Fibrosis, aged one month to eighteen years. The variables analyzed in both groups were: current age, age of diagnosis, age onset of symptoms, color, number of exacerbations in 2010, hospitalizations in 2010 and lifetime hospitalizations, parental age, pulmonary and digestive impairment, meconium ileus, current and diagnosis weight , current and diagnosis stature, and bacterial colonization in 2010, the first SA colonization, the first PSA colonization, the first B. cepacia colonization, Shwachman-Kulczycki score (S-K), spirometric variables, socioeconomic score (CCEB), drug therapy, physiotherapy, walked distance of the Six-Minute Walk Test (6MWT). The variables analyzed together were: current weight and height, current bacterial colonization, spirometric variables, CCEB, SK and 6MWT, admissions in 2010 and exacerbations in the year 2010. Results: The variables with statistically significant differences between centers were more hospitalizations in 2010 in HCSA (p <0.001), more lifetime hospitalizations in the HCSA (p <0.001), lower age at first SA colonization in HCSA (p = 0.008), the youngest mother in the HCSA (p = 0.030), lower S-K in HCSA (p = 0.001), lower socioeconomic score in HCSA (p = 0.021), greater use of DNase in HCSA (p = 0.003), higher use of inhaled antibiotics in HCSA (p = 0.006), less use of hypertonic saline in HCSA (p <0.001). The significant correlations were: 6MWT with lung function and S-K (p = 0.001, r = 0.4), S-K with socioeconomic score (p = 0.02, r = 0.3), socioeconomic score with hospitaizations(p = 0.03, r =- 0.3). Conclusion: The study centers receive a distinct population of patients, both in terms of socioeconomic, as in the severity of the disease, which interferes with de choice of drug therapy used.