FIGUEIREDO, Patrícia Mandali de. Utilização da flutamida em indicações não aprovadas pela ANVISA : aspectos referentes à segurança, efetividade, avaliação do risco e estratégias para contorná-lo. 2004. 389 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-03T15:38:53Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_pmfigueiredo.pdf: 1890761 bytes, checksum: 740e7ce85aa32fece1746caea0152bf4 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-05T11:30:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_pmfigueiredo.pdf: 1890761 bytes, checksum: 740e7ce85aa32fece1746caea0152bf4 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-05T11:30:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_pmfigueiredo.pdf: 1890761 bytes, checksum: 740e7ce85aa32fece1746caea0152bf4 (MD5) Previous issue date: 2004 / Flutamide is a non steroid anti-androgenic drug used to treat prostate cancer patients. When it became commercialized, more than 10 years ago, the hepatotoxic effect of flutamide was already recognized. In March and July 2002, the first cases of deaths in young females caused by fulminant hepatitis associated to off label use of this substance (magistral drug) was reported to the Pharmacovigilance Office/ANVISA. Up to now, similar cases were not described in the international literature. This work aimed to review and add information about the adequate use of flutamide by female patients to treat hirsutism, acne and androgenetic alopecia. To identify the standard prescriptions and the reported serious reactions in females worldwide, an extensive research through data provided by OMS was conducted. Moreover, using active search we looked for new local cases and review the information from package insert of all commercialized drugs in Brazil to analyze if the required and relevant information warning patients against the serious hepatic risks were provided. Finally, a survey with the prescribers was carried on through the web to identify the available information about the use of this drug in females and to make comparisons with data from the literature about the safety and efficacy of the use of this substance. The results showed that this substance is also used off label by women from other countries, who also presented serious adverse reactions. However, it was not reported any case of female death. Over the study, new cases of obituary occurred in Brazil, despite all analyzed package insert explain that this substance should not be used by females and mention serious hepatic reactions. The answers of the prescribers to the survey indicated that flutamide is an important therapeutic arsenal and that the risk of the use of this substance seem to have been underestimated. We concluded that flutamide is effective for the women treatment which it has been used. However, the threats of this drug point to the unacceptable use of this drug when applied for the esthetic finality. / A Flutamida é um medicamento anti-androgênico não esteróide aprovado para o tratamento do câncer de próstata. Seu efeito hepatotóxico foi conhecido desde o início do período de comercialização, há mais de 10 anos. Em março e junho de 2002, a Unidade de Farmacovigilância da ANVISA recebeu as primeiras comunicações de óbitos por hepatite fulminante associados ao uso da substância (medicamento manipulado) em jovens do sexo feminino. A literatura mundial nunca registrara caso semelhante. O objetivo deste trabalho foi revisar e acrescentar informações a respeito da segurança da Flutamida quando utilizadas por pacientes do sexo feminino para o tratamento de hirsutismo, acne e alopecia androgenética. Foram realizadas pesquisas para conhecer a indicação aprovada em outros países e as notificações de reações adversas graves em mulheres no banco de dados da OMS. Além disso, por meio de busca ativa, tentou-se identificar outros casos no Brasil; rever as informações das bulas de todos os medicamentos comercializados e analisar se as informações obrigatórias e relevantes para diminuir o risco de reações hepáticas graves estavam presentes. Por fim, foi realizada pesquisa com os prescritores, por meio de questionário eletrônico, para conhecer as informações de que dispunham sobre a utilização do medicamento em mulheres e comparar estas informações com uma revisão crítica da literatura no que tange à segurança e eficácia. Os resultados de todas estas estratégias mostraram que a substância também é utilizada off label em mulheres em outros países, e também causou reações adversas graves, mas nenhum óbito no sexo feminino fora relatado. Durante o trabalho, outros casos de óbito no Brasil foram identificados. Todas as bulas comercializadas no Brasil mencionavam que a substância não devia ser utilizada por mulheres, assim como mencionavam as reações hepáticas graves. As respostas dos prescritores ao questionário permitem afirmar que a Flutamida se constitui em importante arsenal terapêutico, e que o risco de seu uso vem sendo subestimado. O trabalho permite concluir que a Flutamida mostra-se eficaz para as condições em que vem sendo utilizada em mulheres. Entretanto, os riscos evidenciam uma relação benefício/risco inaceitável para as condições estéticas em que vem sendo empregada.

Made available in DSpace on 2015-09-17T15:24:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:47:01Z : No. of bitstreams: 1 000844080.pdf: 1835153 bytes, checksum: 63d573db683f27943deeb8883f18ad05 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Os anuros estão em declínio populacional no mundo todo, sendo que a contaminação aquática é um dos fatores que está influenciando neste processo. A Flutamida é um medicamento antiandrogênico utilizado contra o câncer de próstata, presente em corpos d'água como um contaminante. Este composto pode atuar como desregulador endócrino, afetando principalmente a reprodução. Assim, os anuros da família Bufonidae, que apresentam o órgão de Bidder, considerado um ovário rudimentar, são bons modelos para estudar a ação deste composto. Já o fígado é o principal órgão de detoxificação e está diretamente relacionado à metabolização de substâncias tóxicas. Dessa forma, nosso objetivo foi avaliar a ação da Flutamida na morfologia dos órgãos reprodutivos e do fígado de machos Rhinella schneideri, bem como nos níveis séricos dos hormônios sexuais. Foram utilizados 18 machos, os quais receberam, por 7 dias, doses diárias de 1 ou 5 mg/kg de Flutamida diluída em óleo mineral, enquanto o grupo controle recebeu apenas o óleo mineral. Em seguida os animais foram eutanasiados, o sangue foi coletado e foram retirados os testículos, órgãos de Bidder e fígado, que seguiram para a rotina histológica de acordo com a análise empregada. Nos testículos foram avaliadas as áreas das células germinativas e do lóculo seminífero. No órgão de Bidder as células germinativas foram quantificadas, bem como a área ocupada pelo pigmento lipofuscina. Já no fígado nós mensuramos as áreas dos pigmentos melanina, lipofuscina e hemosiderina. Os níveis séricos de testosterona e estradiol foram identificados por ELISA. No testículo, houve aumento das espermatogônias e redução dos espermatozoides em feixe e no lúmen em ambas as concentrações. Houve ainda aumento das espermátides secundárias na menor dosagem e dos espermatócitos primários na maior dosagem. A área locular variou apenas na concentração de 1 mg/kg... / The anurans are in population decline worldwide, and water pollution is one of the factor influencing this process. The Flutamide is an antiandrogen medicine used against prostate cancer, and also is a contaminant. This compound can act as an endocrine disrupter that can affect mainly the reproduction. In Bufonidae family occurs a peculiar organ named Bidder's organ, considered a rudimentary ovary. The liver is the main organ with detoxification functions and is directly related to substances metabolism. Thus, our aim was to evaluate the effect of Flutamide on morphology of the reproductive organs and liver of males Rhinella schneideri, and on the serum levels of steroid hormones. We used 18 males of the specie, organized in 3 groups. The treatment groups received, for 7 days, daily doses of 1 or 5 mg/kg of Flutamide diluted in mineral oil, while the control group received only the mineral oil. After the experiments, the animals were euthanized, the blood was collected and testis, Bidder's organs and liver were removed and proceed to histological routine according to the analysis employed for each one. For testis we evaluated the area of the germ cells and seminiferous locule. For Bidder's organ we quantified the the germ cells and the pigmented area of lipofuscin. In the liver we measured the pigmented areas of melanin, lipofuscin and hemosiderin. Serum testosterone and estradiol were identified by ELISA. In testis there was an increase in spermatogonia and reduction of bundle and lumen sperm in both treatments. Also occurred an increase in secondary spermatids in lower dosage and in primary spermatocytes in higher dosage. The locular area varied only at the low dose. In Bidder's organ there was a decrease in degeneration and atresia oocytes and an increase in final diplotene oocytes in both concentrations of Flutamide, as well as a reduction in lipofuscin pigmented area. In the liver the 3 ...

Introdução: Com comportamento biológico heterogêneo e alta incidência, o Câncer de Próstata (CaP), apresenta uma grande variabilidade na agressividade da neoplasia. O CaP primário possuiu altas taxas de cura quando diagnosticado na sua forma inicial. Aproximadamente 35% dos pacientes acometidos pela neoplasia evoluem para a doença metastática. A aquisição de um fenótipo independente de andrógeno pelas células cancerosas da próstata é a alteração que apresenta o pior prognóstico para os pacientes. Uma investigação a respeito dos mecanismos de resistência ao tratamento hormonal bem como sobre possíveis mecanismos proporcionados por moléculas reguladoras, como os microRNAs, podem nos auxiliar na compreensão desse fenótipo resistente. Objetivos: Avaliar o perfil de expressão dos miR-221, miR-222, miR-23b e miR-27b e dos genes p27 Kip-1, CCNG1 e RA em amostras teciduais de pacientes com CaP primário que responderam ou não a terapia hormonal e correlacionar com os fatores prognósticos clássicos do CaP, além de avaliar o papel dos microRNAs anti-miR-221, anti-miR-222, miR-23 e miR-27b em experimentos in vitro utilizando ensaios de apoptose, ciclo e proliferação celular em ambientes exposto e não exposto a Flutamida (FLU) em linhagem celular sabidamente resistente à castração (PC-3). Materiais e Métodos: Selecionamos retrospectivamente 44 amostras de tumores primários de pacientes com CaP clinicamente localizado e que foram submetidos à prostatectomia radical. Dos 44 pacientes apenas nove continuaram a responder a hormônio terapia e 35 se mostraram resistente em menos de um ano de tratamento. O grupo controle foi constituído de dez espécimes cirúrgicos de pacientes que possuíam Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). Para análise de expressão gênica e dos microRNAs os materiais genéticos foram obtidos utilizando protocolos convencionais de extração e técnica de qRT-PCR utilizando primers específicos para cada tipo de microRNA e gene. Os ensaios celulares de avaliação da apoptose, ciclo e proliferação celular foram realizados no citômetro MUSE utilizando linhagem celular PC-3 seguindo as recomendações do fabricante. Os grupos nos três ensaios eram constituídos das seguintes formas: controle, microRNA, FLU e microRNA+FLU. Resultados: Encontramos subexpressão dos miR-221, miR-222, miR- 23b e miR-27b no CaP em comparação com o HPB, em relação aos genes, foi observada superexpressão dos três genes analisados, p27 Kip-1, CCNG1 e RA. Encontramos correlação significativa entre a maior expressão do miR-23b e o grupo de pacientes que possuíam PSA > 10ng/mL. No ensaio de apoptose encontramos relações significativas entre as taxas de apoptose total nos grupos tratados com miR-23b+FLU e miR-27b+FLU em relação ao controle (p=0,0006 e p=0,003 respectivamente). No ensaio de ciclo celular, demonstramos que dentre os grupos já mencionados anteriormente, o que melhor demonstrou resultado foi o grupo tratado apenas com FLU, reduzindo o número de células na fase final, G2-M (p > 0,0001). Igualmente ao ciclo celular, o ensaio de proliferação demonstrou melhores resultados quando as células foram tratadas com FLU, ocorrendo uma diminuição discreta quando comparadas ao grupo controle (p < 0,05). Conclusão: Nossos resultados demonstram subexpressão dos 4 microRNAs estudados nas amostras dos pacientes com CaP e superexpressão dos três genes analisados nestes mesmos casos. Postulamos que exista um efeito sinérgico entre os microRNAs 23b/27b juntamente com a FLU no ensaio de apoptose, e demonstramos que apenas a FLU obteve resultado significativo no controle do ciclo celular e de células em proliferação em linhagem PC-3 / Introduction: Prostate Cancer (PCa) is a heterogeneous disease heterogeneous with high incidence, presents a great variability in the aggressiveness of the neoplasia. Primary PCa has high cure rates when diagnosed in its initial form. Approximately 35% of the patients affected by the neoplasia evolve to metastatic disease. The acquisition of an androgenindependent phenotype by prostate cancer cells is the change that presents the worst prognosis for patients. An investigation about mechanisms of resistance to hormone treatment as well as possible mechanisms provided by regulatory molecules, such as microRNAs, may help us to understand this resistant phenotype. Objectives: To evaluate the expression profile of miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b and p27 Kip-1, CCNG1 and AR genes in tissue samples from patients with primary PCa who have or have not responded to hormone therapy and to evaluate the role of anti-miR-221, antimiR- 222, miR-23 and miR-27b microRNAs in in vitro experiments using apoptosis, cycling and cell proliferation assays in environments exposed and not exposed to Flutamide (FLU) in cell line known to be resistant to castration (PC-3). Materials and Methods: We retrospectively selected 44 primary tumor samples from patients with clinically localized PCa and who underwent radical prostatectomy. Of the 44 patients, only nine continued to respond to hormone therapy and 35 were resistant in less than one year of treatment. The control group consisted of ten surgical specimens from patients who had Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). For gene expression analysis and microRNAs the genetic materials were obtained using conventional extraction protocols and qRT-PCR technique using primers specific for each type of microRNA and gene. Cell assays of apoptosis, cycle and cell proliferation were performed on the MUSE cytometer using PC-3 cell line following the manufacturer\'s recommendations. The groups in the three trials were composed of the following forms: control, microRNA, FLU and microRNA+FLU. Results: We found subexpression of the miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b in PCa compared to BPH, in relation to the genes, overexpression of the three genes analyzed, p27 Kip-1, CCNG1 and AR was observed.We found a significant correlation between the greater expression of miR-23b and the group of patients who had PSA > 10ng/mL. In the apoptosis assay we found significant relationships between total apoptosis rates in the groups treated with miR-23b+FLU and miR-27b+FLU in relation to the control (p=0.0006 and p=0.003 respectively). Similarly to the cell cycle, the proliferation assay showed better results when the cells were treated with FLU, in this case a discrete decrease occurring when compared to the control group (p < 0.05). Conclusion: Our results demonstrate subexpression of the 4 microRNAs studied in the samples of patients with PCa. An anarchic expression of the p27 Kip-1 gene, overexpression of CCNG1 and AR genes in cases. We postulated that there is a synergistic effect between -23b/-27b microRNAs along with FLU in the apoptosis assay, and we demonstrated that only FLU had a significant effect on cell cycle control and proliferating in PC-3 cell line

Orientador: Classius de Oliveira / Banca: Sebastião Roberto Taboga / Banca: Fernando Ribeiro Gomes / Resumo: Os anuros estão em declínio populacional no mundo todo, sendo que a contaminação aquática é um dos fatores que está influenciando neste processo. A Flutamida é um medicamento antiandrogênico utilizado contra o câncer de próstata, presente em corpos d'água como um contaminante. Este composto pode atuar como desregulador endócrino, afetando principalmente a reprodução. Assim, os anuros da família Bufonidae, que apresentam o órgão de Bidder, considerado um ovário rudimentar, são bons modelos para estudar a ação deste composto. Já o fígado é o principal órgão de detoxificação e está diretamente relacionado à metabolização de substâncias tóxicas. Dessa forma, nosso objetivo foi avaliar a ação da Flutamida na morfologia dos órgãos reprodutivos e do fígado de machos Rhinella schneideri, bem como nos níveis séricos dos hormônios sexuais. Foram utilizados 18 machos, os quais receberam, por 7 dias, doses diárias de 1 ou 5 mg/kg de Flutamida diluída em óleo mineral, enquanto o grupo controle recebeu apenas o óleo mineral. Em seguida os animais foram eutanasiados, o sangue foi coletado e foram retirados os testículos, órgãos de Bidder e fígado, que seguiram para a rotina histológica de acordo com a análise empregada. Nos testículos foram avaliadas as áreas das células germinativas e do lóculo seminífero. No órgão de Bidder as células germinativas foram quantificadas, bem como a área ocupada pelo pigmento lipofuscina. Já no fígado nós mensuramos as áreas dos pigmentos melanina, lipofuscina e hemosiderina. Os níveis séricos de testosterona e estradiol foram identificados por ELISA. No testículo, houve aumento das espermatogônias e redução dos espermatozoides em feixe e no lúmen em ambas as concentrações. Houve ainda aumento das espermátides secundárias na menor dosagem e dos espermatócitos primários na maior dosagem. A área locular variou apenas na concentração de 1 mg/kg... / Abstract: The anurans are in population decline worldwide, and water pollution is one of the factor influencing this process. The Flutamide is an antiandrogen medicine used against prostate cancer, and also is a contaminant. This compound can act as an endocrine disrupter that can affect mainly the reproduction. In Bufonidae family occurs a peculiar organ named Bidder's organ, considered a rudimentary ovary. The liver is the main organ with detoxification functions and is directly related to substances metabolism. Thus, our aim was to evaluate the effect of Flutamide on morphology of the reproductive organs and liver of males Rhinella schneideri, and on the serum levels of steroid hormones. We used 18 males of the specie, organized in 3 groups. The treatment groups received, for 7 days, daily doses of 1 or 5 mg/kg of Flutamide diluted in mineral oil, while the control group received only the mineral oil. After the experiments, the animals were euthanized, the blood was collected and testis, Bidder's organs and liver were removed and proceed to histological routine according to the analysis employed for each one. For testis we evaluated the area of the germ cells and seminiferous locule. For Bidder's organ we quantified the the germ cells and the pigmented area of lipofuscin. In the liver we measured the pigmented areas of melanin, lipofuscin and hemosiderin. Serum testosterone and estradiol were identified by ELISA. In testis there was an increase in spermatogonia and reduction of bundle and lumen sperm in both treatments. Also occurred an increase in secondary spermatids in lower dosage and in primary spermatocytes in higher dosage. The locular area varied only at the low dose. In Bidder's organ there was a decrease in degeneration and atresia oocytes and an increase in final diplotene oocytes in both concentrations of Flutamide, as well as a reduction in lipofuscin pigmented area. In the liver the 3 ... / Mestre

Introdução: Com comportamento biológico heterogêneo e alta incidência, o Câncer de Próstata (CaP), apresenta uma grande variabilidade na agressividade da neoplasia. O CaP primário possuiu altas taxas de cura quando diagnosticado na sua forma inicial. Aproximadamente 35% dos pacientes acometidos pela neoplasia evoluem para a doença metastática. A aquisição de um fenótipo independente de andrógeno pelas células cancerosas da próstata é a alteração que apresenta o pior prognóstico para os pacientes. Uma investigação a respeito dos mecanismos de resistência ao tratamento hormonal bem como sobre possíveis mecanismos proporcionados por moléculas reguladoras, como os microRNAs, podem nos auxiliar na compreensão desse fenótipo resistente. Objetivos: Avaliar o perfil de expressão dos miR-221, miR-222, miR-23b e miR-27b e dos genes p27 Kip-1, CCNG1 e RA em amostras teciduais de pacientes com CaP primário que responderam ou não a terapia hormonal e correlacionar com os fatores prognósticos clássicos do CaP, além de avaliar o papel dos microRNAs anti-miR-221, anti-miR-222, miR-23 e miR-27b em experimentos in vitro utilizando ensaios de apoptose, ciclo e proliferação celular em ambientes exposto e não exposto a Flutamida (FLU) em linhagem celular sabidamente resistente à castração (PC-3). Materiais e Métodos: Selecionamos retrospectivamente 44 amostras de tumores primários de pacientes com CaP clinicamente localizado e que foram submetidos à prostatectomia radical. Dos 44 pacientes apenas nove continuaram a responder a hormônio terapia e 35 se mostraram resistente em menos de um ano de tratamento. O grupo controle foi constituído de dez espécimes cirúrgicos de pacientes que possuíam Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). Para análise de expressão gênica e dos microRNAs os materiais genéticos foram obtidos utilizando protocolos convencionais de extração e técnica de qRT-PCR utilizando primers específicos para cada tipo de microRNA e gene. Os ensaios celulares de avaliação da apoptose, ciclo e proliferação celular foram realizados no citômetro MUSE utilizando linhagem celular PC-3 seguindo as recomendações do fabricante. Os grupos nos três ensaios eram constituídos das seguintes formas: controle, microRNA, FLU e microRNA+FLU. Resultados: Encontramos subexpressão dos miR-221, miR-222, miR- 23b e miR-27b no CaP em comparação com o HPB, em relação aos genes, foi observada superexpressão dos três genes analisados, p27 Kip-1, CCNG1 e RA. Encontramos correlação significativa entre a maior expressão do miR-23b e o grupo de pacientes que possuíam PSA > 10ng/mL. No ensaio de apoptose encontramos relações significativas entre as taxas de apoptose total nos grupos tratados com miR-23b+FLU e miR-27b+FLU em relação ao controle (p=0,0006 e p=0,003 respectivamente). No ensaio de ciclo celular, demonstramos que dentre os grupos já mencionados anteriormente, o que melhor demonstrou resultado foi o grupo tratado apenas com FLU, reduzindo o número de células na fase final, G2-M (p > 0,0001). Igualmente ao ciclo celular, o ensaio de proliferação demonstrou melhores resultados quando as células foram tratadas com FLU, ocorrendo uma diminuição discreta quando comparadas ao grupo controle (p < 0,05). Conclusão: Nossos resultados demonstram subexpressão dos 4 microRNAs estudados nas amostras dos pacientes com CaP e superexpressão dos três genes analisados nestes mesmos casos. Postulamos que exista um efeito sinérgico entre os microRNAs 23b/27b juntamente com a FLU no ensaio de apoptose, e demonstramos que apenas a FLU obteve resultado significativo no controle do ciclo celular e de células em proliferação em linhagem PC-3 / Introduction: Prostate Cancer (PCa) is a heterogeneous disease heterogeneous with high incidence, presents a great variability in the aggressiveness of the neoplasia. Primary PCa has high cure rates when diagnosed in its initial form. Approximately 35% of the patients affected by the neoplasia evolve to metastatic disease. The acquisition of an androgenindependent phenotype by prostate cancer cells is the change that presents the worst prognosis for patients. An investigation about mechanisms of resistance to hormone treatment as well as possible mechanisms provided by regulatory molecules, such as microRNAs, may help us to understand this resistant phenotype. Objectives: To evaluate the expression profile of miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b and p27 Kip-1, CCNG1 and AR genes in tissue samples from patients with primary PCa who have or have not responded to hormone therapy and to evaluate the role of anti-miR-221, antimiR- 222, miR-23 and miR-27b microRNAs in in vitro experiments using apoptosis, cycling and cell proliferation assays in environments exposed and not exposed to Flutamide (FLU) in cell line known to be resistant to castration (PC-3). Materials and Methods: We retrospectively selected 44 primary tumor samples from patients with clinically localized PCa and who underwent radical prostatectomy. Of the 44 patients, only nine continued to respond to hormone therapy and 35 were resistant in less than one year of treatment. The control group consisted of ten surgical specimens from patients who had Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). For gene expression analysis and microRNAs the genetic materials were obtained using conventional extraction protocols and qRT-PCR technique using primers specific for each type of microRNA and gene. Cell assays of apoptosis, cycle and cell proliferation were performed on the MUSE cytometer using PC-3 cell line following the manufacturer\'s recommendations. The groups in the three trials were composed of the following forms: control, microRNA, FLU and microRNA+FLU. Results: We found subexpression of the miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b in PCa compared to BPH, in relation to the genes, overexpression of the three genes analyzed, p27 Kip-1, CCNG1 and AR was observed.We found a significant correlation between the greater expression of miR-23b and the group of patients who had PSA > 10ng/mL. In the apoptosis assay we found significant relationships between total apoptosis rates in the groups treated with miR-23b+FLU and miR-27b+FLU in relation to the control (p=0.0006 and p=0.003 respectively). Similarly to the cell cycle, the proliferation assay showed better results when the cells were treated with FLU, in this case a discrete decrease occurring when compared to the control group (p < 0.05). Conclusion: Our results demonstrate subexpression of the 4 microRNAs studied in the samples of patients with PCa. An anarchic expression of the p27 Kip-1 gene, overexpression of CCNG1 and AR genes in cases. We postulated that there is a synergistic effect between -23b/-27b microRNAs along with FLU in the apoptosis assay, and we demonstrated that only FLU had a significant effect on cell cycle control and proliferating in PC-3 cell line

Introdução: Estudos experimentais com animais sugerem que a testosterona atua reduzindo a resposta nociceptiva após estímulos inflamatórios e neuropáticos, porém, o mecanismo pela qual este hormônio atua ainda não foi completamente esclarecido. O objetivo deste estudo é avaliar se o bloqueio androgênico com flutamida promove aumento da nocicepção, e ainda, investigar se esta modulação do comportamento doloroso é decorrente de aumento da expressão de canais de sódio voltagemdependente Nav1.7 e Nav1.8 no gânglio da raiz dorsal de ratos após incisão plantar. Método: Os animais estudados foram divididos em um grupo que recebeu flutamida por via subcutânea, e em um grupo controle que recebeu apenas o veículo como placebo. Após o período de indução, foram submetidos a um modelo de incisão plantar, e posteriormente submetidos à avaliação comportamental nos tempos préoperatório, 2 horas após a incisão, 1º, 2º, 3º e 7º dias de pós-operatório. O teste de von Frey foi utilizado para testar o limiar de retirada da pata, e a dor espontânea foi determinada pelo teste da proteção da pata. A expressão dos canais de sódio foi avaliada através da realização de reação de cadeia de polimerase quantitativa em tempo real para os canais Nav1.7 e Nav1.8 em amostra do gânglio da raiz dorsal correspondente à pata operada. Resultados: Os animais tratados com flutamida desenvolveram maior resposta a dor, tanto no teste de dor evocada quanto no teste da proteção da pata em todos os momentos estudados. Os grupos apresentaram diferença estatisticamente significante no 1º, 2º, 3º e 7º dias de pós-operatório para o limiar de retirada da pata. No teste da proteção da pata, foram significantes nos tempos 2 horas, 3º e 7º dia de pós-operatório. Não houve diferença entre os grupos estudados para a expressão de Nav1.7 e Nav1.8, para cada tempo. A análise de variância mostrou que a expressão de Nav1.7 variou em função do tempo em ambos os grupos, o que não ocorreu na expressão de Nav1.8. Conclusão: Neste estudo foi possível demonstrar que o bloqueio androgênico provocou a redução do limiar para retirada da pata após o 1º dia de pós-operatório, e ainda um escore acumulado no teste de proteção do membro que foi mais elevado no tempo 2 horas, no 3º e 7º dia de pós-operatório. Estes dados sugerem que os androgênios apresentaram um efeito antinociceptivo após a incisão plantar, e ainda que este efeito foi independente dos canais Nav1.7 e Nav1.8 no gânglio da raiz dorsal / Introduction: Evidence accumulated over the years has placed sex hormones as key factors of the differences found between males and females. Experimental studies with animals suggest that testosterone acts to reduce the nociceptive response after inflammatory and neuropathic stimuli, but the mechanism by which this hormone acts has not yet been fully elucidated. The objective of this study was to evaluate if androgenic blockade with flutamide promotes increased nociception in rats and to investigate whether this modulation of the painful behavior is due to an increase in the expression of voltage-dependent sodium channels Nav1.7 and Nav1.8 in the Dorsal root ganglion of rats submitted to a postoperative pain model. Methods: The animals studied were divided into a group that received flutamide subcutaneously, and in a control group receiving only placebo. After the induction period, the animals were submitted to a model of plantar incision, and then submitted to behavioral evaluation in the preoperative times, 2 hours after incision, 1st PO, 2nd PO, 3rd PO and 7th PO. The animals were submitted to Von Frey\'s test to determine the evoked pain, and the spontaneous pain was determined by the paw protection test (Guarding Pain). The expression of the sodium channels was evaluated by performing real time quantitative polymerase chain reaction for Nav channels in the dorsal root ganglion sample corresponding to the incised hindpaw. Results: Animals treated with flutamide developed greater nociception in both the evoked pain test and the paw protection test at all times studied. Statistically significant differences were found in the times 1st PO, 2nd PO, 3rd PO and 7th PO for the paw withdrawal threshold. Guarding pain test showed significant results at 2 hours, 3rd PO and 7th PO. No difference was found between the studied groups for the expression of Nav1.7 or Nav1.8 at each time point. Variance analysis showed that Nav1.7 expression was dependent on time in both groups, but Nav1.8 expression did not change over time Conclusions: In this study it was possible to demonstrate that flutamide caused a reduction in the paw withdrawal threshold after the 1st postoperative day, and also a guarding pain score that was higher 2 hours after incision, on the 3rd and 7 th day of postoperative. Data presented in this study suggest an antinociceptive effect of androgens after plantar incision that was independent of Nav channels

Submitted by Maria Aparecida (cidazen@gmail.com) on 2017-04-12T15:30:06Z No. of bitstreams: 1 Juliana Santos Farias.pdf: 1234303 bytes, checksum: 420e49b91acb05fb1346e95075411509 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-12T15:30:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Juliana Santos Farias.pdf: 1234303 bytes, checksum: 420e49b91acb05fb1346e95075411509 (MD5) Previous issue date: 2017-03-06 / CAPES, FAPEMA,CNPQ / This paper describes the development of a simple and new sensor electrochemical determination of flutamide in voltamétrica formulations pharmaceutical and artificial urine specimens using a carbon electrode vitreous (ECV) modified with oxidized carbon nanotubes and graphene oxide (NCO-OG), which was named ECV/NCO-OG. Electronic microscopy techniques scanning (SEM) and Raman Spectroscopy were used for the characterization of carbon based materials. The electrochemical response of the analyte front of the ECV/NCO-OG was investigated by cyclic voltammetry techniques (VC) and square wave voltammetry (VOQ). The sensor exhibited a high activity eletrocatalítica for the reduction of flutamide in 0.05 V vs. Ag/AgCl. The parameters experimental influence the response of the electrode was investigated and the optimum conditions were found for the electrode modified with NCO-OG, in Britton-Robinson buffer solution-BR on concentration of 0.1 mol L-1 (pH 5). The proposed sensor presented a wide range of linear response of concentration for the flutamide of 0.1 to 1000 µmol L-1 (or µ g L-1 27.6 to 0.27 g L-1) for n = 15 (R2 = 0.997), limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), and sensitivity of 0.03 µmol L-1, 0.1 µmol L-1, and 0.30 µmol µA -1 L, respectively. The ECV/NCO-OG was successfully applied to the determination of flutamide in pharmaceutical formulations used in the treatment of prostate cancer and artificial urine samples. The results obtained with the proposed sensor were compared with the method described in the literature and showed a level of 95% confidence, demonstrating that there is no statistical difference between the method of reference and the method proposed. The addition and recovery studies show that the proposed method presents a satisfactory accuracy with average value of 101% recovery ( 1)%. for the fortified samples. / Este trabalho descreve o desenvolvimento de um simples e novo sensor eletroquímico para determinação voltamétrica de flutamida em formulações farmacêuticas e amostras de urina artificial empregando um eletrodo de carbono vítreo (ECV) modificado com nanotubos de carbono oxidado e óxido de grafeno (NCO-OG), o qual foi denominado ECV/NCO-OG. As técnicas microscopia eletrônica de varredura (MEV) e a Espectroscopia Raman foram utilizadas para a caracterização dos materiais à base de carbono. A resposta eletroquímica do analito frente ao ECV/NCO-OG foi investigada através das técnicas de voltametria cíclica (VC) e voltametria de onda quadrada (VOQ). O sensor exibiu uma alta atividade eletrocatalítica para a redução da flutamida em 0,05 V vs Ag/AgCl. Os parâmetros experimentais que influenciam a resposta do eletrodo foram investigados e as condições ótimas foram encontradas para o eletrodo modificado com NCO-OG, em solução tampão Britton-Robinson-BR na concentração de 0,1 mol L-1 (pH 5). O sensor proposto apresentou uma ampla faixa de resposta linear de concentração para a flutamida de 0,1 a 1000 µmol L-1 (ou 27,6 µg L-1 a 0,27 g L-1) para n=15 (R2=0,997), com limite de detecção (LOD), limite de quantificação (LOQ), e sensibilidade de 0,03 µmol L-1, 0,1 µmol L-1, e 0,30 µA µmol-1 L, respectivamente. O ECV/NCO-OG foi aplicado com sucesso para a determinação de flutamida em formulações farmacêuticas utilizadas no tratamento de câncer de próstata e amostras de urina artificial. Os resultados obtidos com o sensor proposto foram comparados com o método descrito na literatura e observou-se um nível de confiança de 95%, demonstrando que não há diferença estatística entre o método de referência e o método proposto. Os estudos de adição e recuperação mostram que o método proposto apresenta uma exatidão satisfatória com valor médio de recuperação de 101% ( 1) %. para as amostras fortificadas.