Reproduction de : Thèse de doctorat : Physiopathologie : Paris 12 : 2006. / Thèse en texte intégral accessible depuis l'Intranet de Paris 12. Titre provenant de l'écran-titre.

Th.--Méd.--Paris, 1905-1906. / Paris, 1905-1906, t. 41, n ° 412.

Th. 3e cycle--Pharm.--Paris 5, 1981. N°: 21.

L'imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) permet l'obtention d'images anatomiques et morphologiques de grande qualité. Il est actuellement possible sur les imageurs cliniques d'obtenir des paramètres de fonction associés aux données morphologiques. Nous nous sommes intéressés à l'imagerie de diffusion par RMN pour les explorations hépatiques. Cette technique mesure les mouvements microscopiques de l'eau dans les tissus permettant l'obtention d'un paramètre fonctionnel nommé coefficient de diffusion apparent (CDA).Nous nous sommes attachés à étudier l'influence des paramètres d'acquisition et de post traitement sur les valeurs mesurées de CDA : valeur de b, taille et position de la région d'intérêt, méthode de suppression de la graisse, utilisation d'un trigger cardiaque, et respiratoire. Nous avons ensuite étudié le potentiel éventuel de cette imagerie pour des applications cliniques : quantification de la fibrose dans le cadre des hépatopathies et optimisation de la caractérisation des lésions focales hépatiques. Dans une dernière partie, nous avons corrélé les données de l'imagerie de diffusion à l'histologie, afin de mieux appréhender l'interprétation de ces nouvelles données. L'imagerie de diffusion a un formidable potentiel pour la détection des lésions focales et pour la caractérisation lésionnelle sous réserve de réaliser un protocole d'acquisition et de post traitement strict permettant de s'affranchir des artéfacts de mouvements. Malgré cela les valeurs mesurées de CDA sont soumises à de très nombreuses contraintes qui limitent encore actuellement son utilisation pour les applications clinique usuelles. / Magnetic Resonance (MR) allows to obtain high quality anatomical and morphological images. Thanks to the recent developments on clinical systems, it is possible to add functional information that we associate with these morphological data. We were interested in Diffusion Weighted Imaging (DWI) by MR for hepatic explorations. This technique measures the microscopic movements of water allowing to obtain a functional parameters like the Apparent Diffusion Coefficient (ADC). However, this information is very sensitive to cardio-respiratory motions. We analysed the different MR parameters; the b value, the size and the position of the region of interest, different methods of fat suppression, and the benefit of a cardiac trigger and/or respiratory trigger. Potential of the DWI for clinical applications are the quantification of the fibrosis within the framework of the diffuse diseases and an optimization of the characterization of the hepatic focal lesions. We correlated DWI with histology, in order to understand the interpretation of the new information obtained. DWI has a large potential for the detection and characterization of the focal lesions. However, the management of motion is important to obtain correct ADC values. We fund many limits to use DWI for clinical routine.

L'uridine-diphosphoglucuronosyltransférase 1A3 (UGT1A3) est un des enzymes les plus efficaces dans la conjugaison de l'estrone (Ei), un précurseur pour la biosynthèse de l'estradiol (E2) dans les tissus périphériques. Nous avons identifié certains mécanismes génétiques qui pourraient contribuer à la variation individuelle de l'expression UGT1A3 et de son activité. L'exon 1 et le promoteur ont été séquences chez 249 Canadiens-Français. Nous avons identifié 17 polymorphismes : 7 localisés au promoteur et 10 dans l'exon 1, dont 6 mènent à un changement d'acide aminé. Une réduction de l'activité transcriptionnelle a été associée à chacun des 6 promoteurs variables. Des analyses plus détaillées suggèrent que les polymorphismes -148 T>C et -581 C>T affectent des sites de reconnaissance de deux facteurs de transcription hépatique (HNF-la et HNF-4a). Par la suite, l'activité de conjugaison de l'Ei a été évaluée pour les 11 formes de protéines polymorphiques identifiées. Nous avons observé trois phénotypes : UGT1A3*1, * 2 (Wl IR, V47A) et * 3 (Wl IR) avec des valeurs de clairance intrinsèque (CLjnt) élevée ; UGT1A3*5 (Q6R, Wl IR), * 7 (FI 101), * 9 (WllR, M208L), * 10 (V47A) et * 11 (WllR, V47A et M114I) avec une CL,,, intermédiaire (réduction de 2 fois à 10 fois par rapport à * 1), tandis qu'UGTl A3*4 (R45W), * 6 (Wl 1R, V47A, M270V) et * 8 (A 158V) ont une CLinttrès faible (réduction de plus de 10 fois par rapport à * 1). Les analyses de diplotypes indiquent que plus de 20% de la population sont porteurs de deux alleles affectant l'expression UGT1A3 et/ou l'activité de la protéine. Bien que ce travail n'ait pas étudié l'association génotype-phénotype, les résultats suggèrent que certaines des variations génétiques identifiées et caractérisées pourraient contribuer à la variabilité de l'inactivation d'E| par UGT1A3 et donc, à une modification de l'exposition aux estrogènes chez les individus porteurs.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le foie est un organe central contrôlant diverses fonctions physiologiques de l'organisme, dont le métabolisme des glucides et des lipides. La majorité des fonctions exercées par le foie sont effectuées par un type cellulaire en particulier : les hépatocytes. Ces cellules sont sensibles à l'état nutritionnel du foie, et répondent entre autres soit aux niveaux circulants d'insuline en condition de prise alimentaire, soit aux niveaux circulants de glucagon en condition de jeûne. En condition de prise alimentaire, le foie va absorber le glucose, synthétiser du glycogène et le stocker, et enfin produire des acides gras. À l'inverse en condition de jeûne, le foie va dégrader le glycogène, produire du glucose et oxyder des acides gras afin de fournir de l'énergie à l'organisme. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence l'identification de l'enzyme HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) comme un nouveau régulateur du métabolisme hépatique dans la transition entre le jeûne et la prise alimentaire. Plus précisément, nous montrons que *Hsdl2* est un gène fortement exprimé dans des hépatocytes cataboliques, mais aussi dans le foie de souris soumises à différents temps de jeûne, avec un pic d'expression à 24h. Nos études montrent que HSDL2 est une enzyme mitochondriale, dont la déplétion induit des défauts sur la respiration cellulaire et sur l'oxydation des acides gras. Nous démontrons également que des souris ayant des niveaux réduits de *Hsdl2* dans le foie possèdent un défaut du catabolisme du cholestérol, qui se traduit par un défaut dans la synthèse des sels biliaires. De plus, ces défauts sont présents à la fois lors du jeûne mais aussi en condition de prise alimentaire, d'où l'importance de prendre en compte ces deux états nutritionnels lors d'études futures portant sur HSDL2. / The liver is a central organ controlling various physiological functions in the body, including glucose and lipid metabolism. Most functions performed by the liver are carried out by a particular cell type: the hepatocytes. These cells are sensitive to the nutritional state of the liver, and respond, among other things, either to circulating insulin levels under food intake conditions, or to circulating glucagon levels under fasting conditions. During food intake, the liver will absorb glucose, synthesize glycogen and store it, and finally produce fatty acids. Conversely, under fasting conditions, the liver will break down glycogen, produce glucose and oxidize fatty acids to provide energy to the organism. The work presented in this thesis highlights the identification of HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) as a new regulator of hepatic metabolism in the transition between fasting and food intake. More precisely, we show that *Hsdl2* is a gene highly expressed in catabolic hepatocytes, but also in the liver of mice subjected to different fasting times, with a peak of expression at 24 hours. Our studies show that HSDL2 is a mitochondrial enzyme, which the depletion induces defects in cellular respiration and fatty acid oxidation. We also demonstrate that mice with reduced levels of *Hsdl2* in the liver have a defect in cholesterol catabolism, which results in an alteration of bile acids synthesis. Furthermore, these defects are present both during fasting but also during feeding conditions, hence the importance of taking these two nutritional states into account during future studies focusing on HSDL2.