Cette thèse porte sur la construction d'un environnement pour développer des librairies de calcul formel certifié. Nous présentons d'abord les espèces, structures servant à décrire des spécifications par héritage multiple, raffinement et paramétrisation. Les collections, construites par encapsulation d'espèces constituent la librairie utilisateur. Nous définissons également les analyses statiques garantissant la correction d'une définition d'espèce. Ensuite, nous étudions la compilation des espèces et collections vers le langage d'exécution OCAML, en utilisant les objets et modules OCAML. Puis nous détaillons la traduction dans le langage de preuves COQ, la liaison retardée étant traduite par des lambda-abstractions. Nous montrons ensuite comment utiliser cette technique pour optimiser les exécutables OCAML. Enfin, nous prouvons que les analyses faites par le compilateur ainsi que les techniques de traduction sont conforme à la formalisation des espèces faites auparavant en COQ.

Cette thèse présente une nouvelle approche pour la modélisation et l'évaluation de la sécurité fonctionnelle des systèmes et prend en compte plusieurs modes de défaillance pour les composants et le système global. Les diagrammes de flux d'informations (IFDs) ont été initialement développés dans une précédente thèse. Dans ce travail, l'évaluation par l'approche flux informationnels est rendue plus efficace par l'utiliser de diagrammes de décision binaires (BDD). Cette thèse présente l'intérêt du modèle et de la méthode, ses qualités, ainsi qu'une explication détaillée de l'approche par IFDs. Sa structure hiérarchique est détaillée et l'application de la méthode détaillée. L'étape suivante consiste en la généralisation de l'approche IFD pour permettre l'utilisation de techniques d'évaluation plus efficaces. Il est expliqué pourquoi cette évolution de la formalisation a été décidée et ses avantages. Ensuite une explication détaillée des algorithmes développés est présentée. Ces algorithmes sont basés sur une combinaison de différentes techniques de BDD. Des Zero Suppressed BDDs (ZBDDs) sont combinées avec des Boolean Expression Diagrams (BEDs). La structure des IFDs est utilisée pour construire un BDD global sur plusieurs petits BDDs. Cela augmente l'efficacité du processus d'évaluation. Les techniques présentées sont appliquées et analysées sur plusieurs cas d'études présentés dans ce travail.

L'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est une modalité récente permettant de mesurer in vivo l'activité neuronale chez le sujet sain ou le patient et d'étudier le lien entre la structure et la fonction cérébrale. Nous nous sommes intéressés à l'utilisation de l'information de l'anatomie cérébrale pour l'analyse des données fonctionnelles. Ainsi, nous avons reconsidéré l'analyse classique typiquement réalisée voxel par voxel avec lissage spatial pour proposer un modèle de représentation des données reposant sur une parcellisation anatomo-fonctionnelle du cortex. Cette représentation permet de réduire la dimension des données en un nombre restreint d'éléments pertinents du point de vue des neurosciences. Nous présentons des exemples d'utilisation de cette approche de parcellisation fondée sur l'anatomie seulement dans un premier temps. Une étude de détection d'activations par modèle linéaire met en évidence une sensibilité accrue comparée à une approche voxel par voxel. Nous présentons également deux autres applications utilisant des parcellisations, concernant la sélection de modèle régional et les études de connectivité fonctionnelle. Cette description permet en outre de proposer une solution au problème de l'analyse d'un groupe de sujets qui peuvent présenter une forte variabilité anatomique et fonctionnelle. Pour s'affranchir du délicat problème de mise en correspondance des différents sujets, nous avons présenté une parcellisation regroupant entre les sujets les régions homogènes du point de vue à la fois anatomique et fonctionnel. L'application de cette méthode sur un protocole fonctionnel montre sa robustesse pour les analyses multi-sujets.

Les stratégies alimentaires peuvent être définies comme la mise en place d'ensembles cohérents de réponses morphologiques, physiologiques, écologiques ou comportementales permettant d'optimiser le succès alimentaire d'une espèce. Le présent travail s'est proposé d'aller au-delà de la simple analyse taxonomique des régimes alimentaires en utilisant les caractéristiques des proies pour explorer certains aspects des stratégies alimentaires et de l'énergétique de la prédation chez les mammifères marins de l'atlantique nord-est. L'objectif majeur était de contribuer à une meilleure compréhension du "pourquoi une proie est une proie ?" La valeur énergétique des proies est apparue comme un élément central des stratégies de prédation. Il en résulte que des coûts d'existence importants chez les mammifères marins doivent être soutenus par une alimentation de qualité élevée et ne peuvent pas être satisfaits simplement par une plus grande quantité de proies de qualité moyenne ou faible. Les résultats obtenus lors de cette thèse ont ainsi permis de progresser de la description des régimes alimentaires vers la compréhension de certaines relations fonctionnelles entre proies et prédateurs. Ainsi, les traits descriptifs de la qualité des proies, comme la teneur en lipides et la valeur énergétique, et les traits descriptifs des coûts d'existence des mammifères marins, comme l'indice mitochondrial et la teneur en lipides des muscles, sont significativement corrélés. Enfin, ce travail souligne que pour comprendre l'écologie alimentaire d'un prédateur, il faut surtout bien connaitre les caractéristiques de ses proies.

L'ergonomie est un facteur de conception des postes de travail important, l'apparition de troubles musculo-squelettiques (TMS) y étant directement liée. L'objectif de cette thèse est la conception d'outils d'analyse du membre supérieur utilisables pour améliorer l'ergonomie des postes de travail et diminuer les risques d'apparition de TMS. Les contributions principales de cette thèse sont : - Un modèle biomécanique du membre supérieur basé sur l'anatomie fonctionnelle ; - Une chaine de traitement complète, de la capture de mouvements à l'estimation des efforts musculaires « par dynamique inverse » ; - L'ajout de contraintes complémentaires simulant la co-activation des muscles agonistes et antagonistes au mouvement ; - La présentation et l'évaluation d'une méthode d'estimation des efforts musculaires par interpolation ; - La définition et l'évaluation d'un critère ergonomique permettant d'évaluer la pénibilité d'un mouvement.

Avec le vieillissement de la population, la pose de prothèses totales de hanche est devenue une opération courante. Pourtant, des complications peuvent avoir lieu, entrainant des luxations précoces. L'analyse fonctionnelle et tridimensionnelle (3D) de la hanche devient donc un enjeu clinique important. Des méthodes de reconstruction 3D du fémur proximal et du bassin ont été développées in vitro, sur des os isolés. Le but de cette recherche est l'analyse tridimensionnelle quantitative de l'articulation de la hanche in vivo. Le système EOS® a été utilisé pour obtenir deux radiographies face et profil en position debout, avec une très faible irradiation. La difficulté principale pour la reconstruction de la hanche in vivo est liée à la superposition des structures osseuses sur la vue de profil. Afin de lever ce verrou scientifique, des méthodes basées sur la déformation d'objets paramétriques pré-personnalisés, obtenus à partir d'une base de données, ont été développées afin d'obtenir un outil précis et reproductible de reconstruction. Cette méthodologie a été développée pour le fémur proximal et pour le bassin. La reproductibilité inter-opérateurs obtenues est de 2,2 mm et de 2,6 mm (2 écart-types) pour respectivement le fémur proximal et le bassin. Ces méthodes ont également été utilisées pour l'analyse de patients nécessitant la pose ou la reprise d'une prothèse totale de hanche. Des stéréoradiographies en positions debout, assis et accroupi ont été réalisées. Un ensemble de paramètres positionnels et morphologiques ont été évalués. Des différences statistiquement significatives ont été remarquées entre les patients avant chirurgie et un groupe de sujets contrôle, notamment pour la position du bassin. Ces recherches ont permis la réalisation d'un outil d'analyse de la hanche in vivo. Elles ont également souligné le potentiel du système EOS® pour l'analyse quantitative fonctionnelle et tridimensionnelle de l'articulation de la hanche saine et prothésée.

Cette thèse porte sur l'étude des systèmes complexes tels que les systèmes mécatroniques, en tenant compte de leur aspect dynamique, hybride, reconfigurable et multitechnologies. Le premier chapitre est consacré au contexte actuel des systèmes mécatroniques et la nécessité qu'ils soient conçus et développés de manière collaborative afin d'obtenir des systèmes sûrs de fonctionnement. La démarche systémique aide à l'étude de ces systèmes complexes. Le second chapitre expose les différentes méthodes utilisées dans l'analyse qualitative ainsi que dans l'analyse quantitative. Le choix se porte alors sur les méthodes SADT et SA-RT pour l'analyse fonctionnelle, l'AMDE et l'AEEL pour l'analyse dysfonctionnelle et sur les réseaux de Petri pour l'analyse quantitative. Le dernier chapitre expose la méthodologie proposée pour l'estimation de la fiabilité des systèmes mécatroniques ainsi que l'application de cette méthodologie sur un système ABS. Finalement, les conclusions et les perspectives de l'approche proposée sont émises.

Le problème abordé dans cette thèse concerne le test de cartes mixtes en maintenance. Dans le domaine du test matériel, de nombreuses méthodes et outils de test existent, ciblant principalement le test de circuits en phase de conception et de production. Peu d'intérêt a été porté jusqu'à présent au test de cartes mixtes en phase de maintenance. Pourtant, certains systèmes comme par exemple les systèmes militaires doivent rester opérationnels pendant plusieurs décennies. Il est alors important de s'assurer que les fonctionnalités des cartes électroniques composant ces systèmes ne se dégradent pas au cours du temps. D'autre part, lorsqu'une carte est en panne, une aide au diagnostic s'avère précieuse lorsqu'il faut réparer. Nous proposons une méthodologie de test fonctionnel adaptée au contexte de la maintenance. Cette méthodologie permet une modélisation fonctionnelle uniforme des composants analogiques, numériques et mixtes de la carte à tester et est flexible vis-à-vis de la quantité d'informations disponibles sur la carte. La génération des données de test est pilotée par des stratégies de test globales (bien adaptées à la maintenance préventive) ou locales (plus appropriées dans le cas de la maintenance corrective). L'expertise et les pratiques industrielles des ingénieurs de test en maintenance, qui sont indispensables, sont prises en compte par la méthodologie sous la forme de modèles de test et de tactiques de test qui précisent le processus de génération des données de test. La méthodologie proposée est implantée dans un outil prototype en utilisant la programmation logique par contraintes, et son application sur quelques exemples de cartes mixtes est discutée.

Epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) are age-related epileptic encephalopathy characterized by the development of various psychomotor regressions in close temporal concordance with the appearance of the electroencephalogram (EEG) pattern of CSWS (Tassinari et al., 2000). This EEG pattern consists in sleep-related activation and diffusion of spike-wave discharges during usually more than 85% of non-rapid eye movement (non-REM) sleep (Tassinari et al., 2000). A minority of the CSWS cases has been associated to cortical or thalamic lesions (symptomatic cases), while in the other cases, the aetiology is unknown. We reported two families combining benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BCECS), which is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood, and cryptogenic epilepsy with CSWS in first-degree relatives. As idiopathic epilepsies are by definition epilepsies related to a genetic predisposition, these data suggests the existence of a continuum ranging from asymptomatic carriers of centro-temporal spikes to cryptogenic epilepsies with CSWS. This hypothesis is further supported by common clinical characteristics between BCECS and epilepsies with CSWS (Fejerman et al., 2000). Epileptic syndromes with CSWS are characterized by an acute phase defined by the emergence of psychomotor deficits, various types of seizures and CSWS activity at around three to eight years of age (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This acute phase is followed by a recovery phase in which patients’ clinical condition improves together with the remission of CSWS pattern, which spontaneously occur at around 15 years of age but may be prompted by using antiepileptic drugs (AED) including corticosteroids (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This biphasic evolution suggests that CSWS activity largely contributes to the psychomotor deficits observed in these patients (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Van Bogaert et al., 2006). However, some authors still consider CSWS activity as an epiphenomenon reflecting the underlying brain pathology, rather than the direct cause of the psychomotor regression (Aldenkamp and Arends, 2004). The pathophysiological mechanisms of how CSWS activity could actually lead to psychomotor regression are still poorly understood. Functional cerebral imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), represent unique ways to non-invasively study the impact of epileptic activity on normal brain function. The PET technique using [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) gives information about the regional neuronal glucose consumption via the neurometabolic coupling while the fMRI technique studies the regional perfusional changes directly related to specific events of interest via the neurovascular coupling. We applied both FDG-PET and EEG combined with fMRI (EEG-fMRI) techniques to epileptic children with CSWS to better approach the functional repercussions of CSWS activity on neurophysiological functions and to determine the potential pathophysiological link between CSWS activity and psychomotor regression. In a first FDG-PET study, we determined the regional cerebral glucose metabolic patterns at the acute phase of CSWS in 18 children. We found three types of metabolic patterns: the association of focal hypermetabolism with distinct hypometabolism in 10 patients, focal hypometabolism without any associated area of increased metabolism in five children, and the absence of any significant metabolic abnormality in three patients. The hypermetabolic brain areas were anatomically related to an EEG focus. This anatomical relationship was clearly less consistent for hypometabolic regions. The metabolic abnormalities involved mainly the associative cortices. The metabolic heterogeneity found in these children could be due to the use of corticosteroids before PET as it was significantly associated with the absence of focal hypermetabolism. At the group level, patients with at least one hypermetabolic brain areas showed significant increased metabolism in the right parietal region that was associated to significant hypometabolism in the prefrontal cortex. This finding was interpreted as a phenomenon of remote inhibition of the frontal lobes by highly epileptogenic and hypermetabolic posterior cortex. This hypothesis was supported by effective connectivity analyses which demonstrated the existence of significant changes in the metabolic relationship between these brain areas in this group of children compared to the control group or to the group of children without any significant hypermetabolic brain area. This remote inhibition hypothesis would be reinforced by the demonstration, at the recovery phase of CSWS, of a common resolution of hypermetabolism at the site of epileptic foci and hypometabolism in distant connected brain areas. We thus performed a second FDG-PET study to determine the evolution of cerebral metabolism in nine children recovering from CSWS. At the acute phase of CSWS, all children had a metabolic pattern characterized by the association of focal hypermetabolism with distinct focal hypometabolic areas. The evolution to CSWS recovery was characterized by a complete or almost complete regression of both hypermetabolic and hypometabolic abnormalities. At the group level, the altered effective connectivity found at the acute phase between focal hypermetabolism (centro-parietal regions and right fusiform gyrus) and widespread hypometabolism (prefrontal and orbito-frontal cortices, temporal lobes, left parietal cortex, precuneus and cerebellum) markedly regressed at recovery. These results were of particular interest because they strongly suggested that the metabolic abnormalities observed during the acute phase of CSWS were mainly related to the neurophysiological effects of CSWS activity and not to the underlying cause of the epileptic disease. Moreover, this study confirmed that phenomena of remote inhibition do occur in epileptic syndromes with CSWS. EEG-fMRI is a functional cerebral imaging technique that allows non-invasive mapping of haemodynamic changes directly associated to epileptic activity. In a first EEG-fMRI study, we determined the clinical relevance of the perfusional changes linked to interictal epileptic discharges in a group of seven children with pharmacoresistant focal epilepsy. This study showed that the EEG-fMRI technique is a promising tool to non-invasively localize the epileptic focus and its repercussion on normal brain function in children with epilepsy. Then, to further demonstrate the involvement of CSWS activity in the neurophysiological changes detected by FDG-PET, we used the EEG-fMRI technique to study the perfusional changes directly related to the epileptic activity in an epileptic girl with CSWS. This patient developed a cognitive and behavioural regression in association with a major increase in frequency and diffusion of the spike-wave discharges during the awake state (spike index: 50-75%) and non-REM sleep (spike index: 85-90%). The patient’s neuropsychological profile was dominated by executive dysfunction and memory impairment. During runs of secondarily generalized spike-wave discharges, EEG-fMRI demonstrated deactivations in the lateral and medial fronto-parietal cortices, posterior cingulate gyrus and cerebellum together with focal relative activations in the right frontal, parietal and temporal cortices. These results suggested that the neuropsychological impairment in this case could be related to specific cortical dysfunction secondary to the spread of the epileptic activity from focal hypermetabolic foci. Taken together, both FDG-PET and EEG-fMRI investigations performed in epileptic children with CSWS have shown increases in metabolism/perfusion at the site of the epileptic focus that were associated to decreases in metabolism/perfusion in distinct connected brain areas. These data highly suggest that the neurophysiological effects of CSWS activity are not restricted to the epileptic focus but spread to connected brain areas via a possible mechanism of surrounding and/or remote inhibition. This mechanism is characterised by an epilepsy-induced inhibition of neurons that surround or are remote from the epileptic focus and connected with it via cortico-cortical or polysynaptic pathways (Witte and Bruehl, 1999). The existence of surrounding and remote inhibition phenomena have been well documented in different types of animal models of focal epilepsy using various functional cerebral imaging methods such as autoradiography or optical imaging (Bruehl et al., 1998; Bruehl and Witte, 1995; Witte et al., 1994). Their occurrence in human epilepsy have also been suspected in temporal or extra-temporal lobe epilepsies using FDG-PET, EEG-fMRI or single photon emission computed tomography (SPECT) (Blumenfeld et al., 2004; Schwartz and Bonhoeffer, 2001; Van Paesschen et al., 2003; Van Paesschen et al., 2007). Moreover, the demonstration of the regression of distant hypometabolic areas after surgical resection or disconnection of the epileptic focus further suggest that such inhibition mechanism do occur in epilepsy (Bruehl et al., 1998; Jokeit et al., 1997). On a clinical point of view, the demonstration of the existence of such inhibition mechanisms in epilepsies with CSWS brings new important insights for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the psychomotor regression observed in these conditions. Indeed, these data highly suggest that the psychomotor regression is not only related to the neurophysiological impairment at the site of the epileptic foci but also to epilepsy-induced neurophysiological changes in distant connected brain areas.

La glande mammaire d'une vache laitière haute productrice, produit quotidiennement une quantité de lait équivalente à 10% du poids de l'animal. L'alimentation, la génétique et le processus de différenciation terminale du tissu mammaire peuvent impacter significativement la productivité de l'animal et la composition du lait. L'activité intense de biosynthèse et de sécrétion de la glande mammaire fait intervenir un large répertoire de gènes dont l'expression peut aujourd'hui être analysée de façon globale et simultanée grâce à des outils tels que les puces à ADN. C'est ce type d'approche que nous avons mis en œuvre, dans ce travail de thèse, afin d'établir les réseaux de gènes qui participent au processus de différenciation terminale du tissu mammaire et qui permettent d'expliquer les variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1 bovin. Pour ce faire, nous avons utilisé chez la chèvre un dispositif en boucle qui a permis d'analyser, au moyen d'un répertoire de 22 000 sondes oligonucléotidiques bovines (22K), l'évolution du profil d'expression génique du tissu mammaire au cours de la gestation. Nous avons ainsi pu montrer que ce profil subit au cours du développement de l'organe et de sa différenciation terminale des changements profonds qui définissent 3 étapes majeures : i) le déclenchement de la différenciation fonctionnelle qui intervient avant le premier tiers de la gestation ; ii) un remodelage du tissu au cours duquel les structures qui produiront le lait (acini) se mettent en place et prolifèrent pour envahir progressivement l'organe - cette phase est marquée par l'expression de gènes de la réponse immunitaire ; iii) l'acquisition du phénotype sécrétoire, matérialisée par le déclenchement de la synthèse lipidique à la parturition. Afin de déterminer les mécanismes cellulaire sous-jacents aux variations de composition du lait observées avec la mutation K232A au locus DGAT1, nous avons entrepris la comparaison du transcriptome de tissu mammaire bovin à partir d'un dispositif expérimental génétiquement bien défini et contrôlé. A chaque animal de génotype GC/GC (A232), correspondait soit sa pleine sœur (n=4), soit sa demi-sœur (n=2) de génotype AA/AA (K232), au même numéro de lactation et au même nombre de jours de lactation. Nos résultats ont confirmé une baisse significative du TB (41.6 vs. 51.6 g/kg) et des AG à chaîne moyenne et insaturés (C14:1 et C16:1) et une augmentation des AG à chaîne moyenne et saturée (C14:0) et longue et insaturée (C18:1 cis11, C18:1 cis12, C18:2 n-6, C18:3 n-3) avec le variant GC/GC (A232) en comparaison au variant AA/AA (K232). Les globules gras étaient également plus petits avec ce variant. L'analyse du transcriptome à partir d'ARN extraits des biopsies de tissu mammaire a montré que les gènes spécifiant les acteurs des voies de synthèse du lactose, des lipides et des protéines étaient sur-exprimés chez les individus de génotype GC/GC (A232). La liste des gènes de la biosynthèse des lipides sur-exprimés avec ce génotype expliquent, pour partie, les différences de composition fine en acides gras observées en suggérant des voies alternatives du métabolisme du diacylglycérol.