Há muitos agentes terapêuticos comercializados sob forma racêmica. Os enantiômeros podem apresentar diferenças significativas nos perfis farmacocinético e farmacodinâmico. O uso do enantiômero puro em formulações farmacêuticas pode resultar em melhor ajuste de dose e menos efeitos adversos. A atropina, um alcalóide natural da Atropa belladonna, é a mistura racêmica de l-hiosciamina e d-hiosciamina. Este fármaco é principalmente utilizado para dilatar a pupila e como um antiespasmódico. Para quantificar estes enantiômeros, foram desenvolvidos métodos analíticos utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com as fases estacionárias quirais Chiralcel-OD® e Chiral-AGP®. Para quantificar estes enantiômeros em soluções oftálmicas, foi realizada a validação com sucesso de um método por CLAE, empregando uma coluna Chiral-AGP®, a 20°C. A fase móvel foi uma solução tampão fosfato (contendo 10 mM de 1-octanosulfonato de sódio e 7,5 mM de trietilamina, ajustada para pH 7,0 com ácido fosfórico) e acetonitrila (99:1 v/v). A vazão foi de 0,6 mL/min, com detecção ultravioleta em 205 nm. No intervalo de concentração de 14,0 µg/mL a 26,0 µg/mL, o método é linear (r > 0,9999), exato (100,1% - 100,5%) e preciso (RSDsistema ≤ 0,6%; RSDintra-dia ≤ 1,1%; RSDentre-dias ≤ 0,9%). O método é específico e os testes de validação asseguram que as soluções de padrão e amostra são estáveis até 72 horas. O planejamento fatorial assegura a robustez com variação de ±10% nos componentes da fase móvel e 2°C na temperatura da coluna. / There are many therapeutic agents commercialized under racemic form. The enantiomers can show significant differences in the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. The use of pure enantiomer in pharmaceutical formulations can result in better adjustment of dose and less adverse effects. Atropine, an alkaloid of the Atropa belladonna, is a racemic mixture of l-hyoscyamine and d-hyoscyamine. This drug is mainly used to dilate the pupil and as an antispasmodic agent. To quantify these enantiomers analytical methods were developed, using high performance liquid chromatography (HPLC) with chiral stationary phases Chiralcel OD® and Chiral AGP®. To quantify these enantiomers in ophthalmic solutions the validation of a HPLC method was performed using a Chiral AGP® column at 20°C. The mobile phase consisted of a buffered phosphate solution (containing 10 mM 1-octanesulfonic acid sodium salt and 7.5 mM triethylamine, adjusted to pH 7.0 with ortho-phosphoric acid) and acetonitrile (99:1 v/v). The flow rate was 0.6 mL/min, with ultraviolet detection at 205 nm. In the concentration range from 14.0 mg/mL to 26.0 mg/mL, the method is linear (r > 0.9999), exact (100.1% - 100.5%) and precise (RSDsystem ≤ 0.6%; RSDintra-day ≤ 1.1%; RSDinter day ≤ 0.9%). The method is specific and the validation tests assure that standard and sample solutions are stable for up to 72 hours. The factorial design assures the robustness with variation of ± 10% in the mobile phase components and 2°C of column temperature.

O presente trabalho é composto por 4 capítulos distintos. No primeiro intitulado \"Ciclodextrinas: tecnologia para melhoria da solubilidade de fármacos pouco solúveis\" aborda-se uma revisão das ciclodextrinas e de seus derivados, como também a formação dos complexos de inclusão. No segundo capítulo, \"Obtenção e caracterização de complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", foram avaliadas condições que poderiam influenciar na obtenção dos complexos, tais como: tempo de agitação na formação dos complexos, proporção equimolar de fármaco e ciclodextrina, solvente para solubilização do fármaco e porcentagem de polímero hidrossolúvel, concluindo-se que as melhores condições para obtenção dos complexos são 48 horas de agitação, razão equimolar 1:2 e 1:4, água para solubilização do fármaco e acréscimo de1% de polímero ao sistema. O terceiro capítulo, \"Influência do método de secagem na obtenção de complexos ternários de saquinavir\", teve o objetivo de obter e caracterizar complexos ternários de saquinavir, β-ciclodextrina e polivinilpirrolidona pelos métodos de secagem em estufa e liofilização, bem como, comparar a influência dos métodos de obtenção na solubilidade do fármaco, chegando-se ao aumento de 44 vezes da solubilidade do fármaco quando na forma de complexo SAQ:βCD:PVP de proporção equimolar 1:2 obtido por liofilização. O quarto, \"Perfil de dissolução de cápsulas e comprimidos contendo complexos ternários de saquinavir, ciclodextrina e polivinilpirrolidona\", teve o objetivo de comparar o perfil de dissolução de cápsulas de gelatina dura e comprimidos contendo sistemas ternários SAQ:βCD:PVP, obtidos pelos métodos de secagem em estufa e liofilização e o produto referência (Fortovase®). Os resultados indicam que os perfis de dissolução das formas farmacêuticas contendo complexos liofilizados apresentaram melhores resultados de eficiência de dissolução e que as cápsulas liberam mais prontamente o ativo que os comprimidos. / The present study has 4 captions. The first is called \"Cyclodextrins: Technology to improve the solubility of the little soluble drugs\" show a review of the cyclodextrins and its derivates, as well the formations of inclusion complexes. At the second caption, \"Preparation and characterization of the ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone\", were evaluated some conditions that could influence in an obtention of the complexes like stirring time at the formation of the complexes, equimolar ratio of the drug and cyclodextrin, solvent for the solubility of the drug and percentage of the hydrosoluble polymer concluding that the best conditions for the formation of the complexes are: 48 hours of the stirring, equimolar ratio 1:2 and 1:4, water to solubilize the drug and addition of 1% of the polymer in the system. The third caption, \"Influence of the drying method at the formation of the ternary complexes of the saquinavir\", had the aim to prepare and characterize ternary complexes of the saquinavir, &#946-cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone by the method of drying in equipment and lyophilization, as well to compare the influence of the methods of the obtention at the solubility of the drug, reaching the increasing of 44 times the solubility of the drug when at the form of the ternary inclusion complex (SAQ:βCD:PVP) at the equimolar ratio 1:2 obtained by lyophilization. The fourth and the last caption, \"Dissolution rate of the capsules and tablets of ternary complex of the saquinavir, cyclodextrin and polyvinylpyrrolidone, had the aim to compare the dissolution profile of capsules of the hard gelatine and tablets of ternary complexes SAQ:βCD:PVP obtained by the method of drying in equipment and lyophilization and the reference product (Fortovase®). The results indicate that the dissolution profiles of the pharmaceutical forms of lyophilized complexes show better results of the efficience of the dissolution and that the capsules liberate more efficient the active than the tablets.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar péletes para compor sistema multiparticulado contendo ácido ascórbico, bem como validar metodologia analítica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para aplicação em ensaio de dissolução destas formas farmacêuticas. A técnica de extrusão-esferonização foi utilizada por ser de fácil aplicação a nível laboratorial e industrial obtendo-se péletes matriciais, compostos de Methocel® K4M, Methocel® K100M e Eudragit® L 100, e péletes de liberação convencionais, para revestimento em leito fluidizado com Kollicoat® SR 30 D como agente regulador da liberação do fármaco. O sistema multiparticulado foi preparado na forma de comprimido pela compressão dos péletes com menor nível de revestimento, avaliando-se o nível de força aplicada e a presença da Microcel® 101 como protetor da camada de revestimento. Os péletes obtidos foram caracterizados quanto à esfericidade por análise imagem, friabilidade, dureza e perfil de dissolução comparativo com apresentações comerciais. Os péletes matriciais foram obtidos com grau de dificuldade variável em função do polímero utilizado, porém apresentaram esfericidade e resistência mecânica adequadas. O perfil de dissolução destas formulações demonstrou que não houve controle na liberação do fármaco, mesmo naquelas onde havia maior concentração de polímero. Os péletes revestidos com três níveis de polímero (5,07; 8,26 e 10,35% em relação à massa do pélete) apresentaram boas características granulométricas e o perfil de dissolução daqueles revestidos com 5,07% de polímero demonstrou semelhança com o da apresentação comercial. O perfil de dissolução comparativo entre os péletes isolados e os comprimidos obtidos sem a presença de excipiente mostrou que ocorre dano na camada de revestimento nos maiores níveis de força de compressão aplicada. Para os comprimidos obtidos a partir da mistura de péletes e Microcel® 101 este fato não foi observado, indicando que a presença do excipiente é fundamental para a manutenção da integridade da camada de revestimento além de promover a desintegração parcial dos comprimidos. / The present work aimed to develop and evaluate pellets to compound a multiparticulate system containing ascorbic acid, as well as, validate analytic methodology through high performance liquid chromatography and evaluate the essay of dissolution from these dosage forms. The extrusion-spheronization technique was used for its laboratorial and industrial application to obtain matrix pellets compounds of Methocel® K4M, Methocel® K100M, Eudragit® L 100, and conventional release pellets, for fluid bed coating with Kollicoat® SR 30 O as a regular occurrence release agent for the drug. The multiple system was prepared in tablets through the compression of the pellets with a lower coating levei, evaluating its applied compression force and the presence of Microcel® 101 as a protector of the coating layer. The obtained pellets were characterized according to its roundness through image analysis, friability, hardness and dissolution profile compared with those marketed products. The matrix pellets were obtained on varied difficulty degree due to the polymer utilized, even through they presented adequate spheroid and mechanical properties. The dissolution profile of these formulations didn\'t show any control in the release of the drug even in those, which had a high concentration of the polymer. The pellets coated with three polymers leveis (5,07%, 8,26% and 10,35% related to the pellets mass) presented good sphericity, and the dissolution profile of those pellets coated with 5,07% polymer demonstrated similarity with those ones marketed products. The comparative dissolution profile among isolated pellets and the tablets obtained without excipients presence, showed that damage right occur on the higher compression force levei is applied. This fact is not observed on the tablets obtained from the pellets blend and Microcel®101, which indicates that the presence of the excipients is fundamental for the maintenance and integrity of the coating layer, moreover, it causes the partial disintegration of the tablets.

Neste trabalho realizaram-se provas de identificação qualitativa e quantitativa do nitrato de econazol (matéria-prima); ensaios de caracterização térmica do nitrato de econazol, excipientes e formulação farmacêutica (creme), assim como desenvolvimento de metodologia analítica específica e seletiva para a quantificação do nitrato de econazol na formulação farmacêutica de creme. A caracterização térmica dos excipientes foi realizada usando-se a Termogravimetria (TG). Para a caracterização térmica do nitrato de econazol e da formulação foram empregadas a Termogravimetria, a Termogravimetria Derivada (TG/DTG) e a Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC). Na caracterização térmica da formulação foram identificados e quantificados dois tipos de água com interações diferentes com a matriz. No desenvolvimento da metodologia específica utilizou-se a eletroforese capilar em zona, método linear com concentrações entre 80 e 120 µg mL-1, com coeficiente de correlação de 0,9995; precisão calculada como desvio padrão relativo (DPR) menor de 2%; exatidão do método comprovada mediante teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±2,5%; limites de detecção e quantificação 1,853 µg.mL-1 e 5,617 µg.mL-1, respectivamente, comprovando-se também que o método é robusto. No desenvolvimento da metodologia seletiva foram usadas a cromatografia líquida de alta eficiência com eluição em gradiente (CLAE) e a eletroforese capilar pelo método da cromatografia eletrocinética micelar (MEKC). Nestes métodos foram separados o nitrato de econazol, as impurezas relatadas na literatura do nitrato de econazol (4-álcool clorobenzílico, alfa-2,4-diclorofenil-1 H¬imidazol-1-etanol) e os conservantes presentes na formulação (metilparabeno e propilparabeno). O método seletivo desenvolvido por CLAE foi linear para todas as moléculas, com coeficientes de correlação maiores de 0,99. A precisão calculada para o nitrato de econazol como DPR foi menor de 2%; a exatidão para o nitrato de econazol foi comprovada mediante teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±2%; comprovou-se também que o método é robusto e que poderia ser aplicado para a quantificação de cada um destes cinco compostos. No método seletivo desenvolvido por MEKC se obteve tempo menor em comparação ao método por CLAE. / In this work, were performed qualitative and quantitative identitication econazole nitrate (raw material); thermal characterization of econazole nitrate, excipients and formulation (cream). There also were developed and validated specific and selective analytical methodology for quantitative determination of econazole nitrate in creams. The thermal characterization of drug product excipients was performed using the Thermogravimetry (TG). For the thermal characterization of econazole nitrate drug and their formulation were used the Thermogravimetry, Derivative Thermogravimetry (TG/DTG) and Differential Scanning Calorimetry (DSC). From cream formulation were identified and quantified two kinds of water which have different interactions with matrix. As regards lo developing of specific methodology was used the capillary zone electrophoresis (CZE). The method was linear, with a correlation coefficient of 0.9995 in the concentration range of 80 to 120 µg.mL-1 of econazole nitrate, precision calculated as relative standard deviation (RSD) was less than 2%, accuracy calculated percentage of recovery for commercial sample was of 100 ± 2.5%, detection and quantitation limits were 1.853 µg.mL-1 and 5.617 µg.mL-1, respectively. The CZE method showed to be robust. For developing of selective methodology were used high performance liquid chromatography (HPLC) with gradient elution, and micellar electrokinetic chromatography (MEKC) methods. Econazole nitrate, related impurities the drug (4-Chlorobenzyl alcohol, alpha-2,4-dichlorophenyl-1H - imidazole-1-ethanol) and preservatives (methylparaben, propylparaben) present in the drug product were separated. The HPLC method was linear for all analytes, the correlation coefficients were higher than 0.99. The precision for nitrate econazol in terms of RSD was less than 2%, the percentage of recovery for commercial sample of econazole nitrate was 100±2%, the method is robust and could be applied for the quantitation of the five substances cited above. With the MEKC method developed the five substances were separated less time comparated with HPLC method.

O jambeiro (Syzygium jambos (L.) Alston) constitui uma das diversas espécies frutíferas e medicinais pertencentes à família Myrtaceae. O extrato hidroetanólico a 70% liofilizado de folhas de S. jambos apresentou atividade dose-dependente em modelo de úlcera gástrica induzida por etanol acidificado, sendo que a dose de 400 mg/kg reduziu significativamente a Área Total de Lesão (81,64%) e a Área Relativa de Lesão (65,11 %), em comparação ao grupo controle. Nesta dose, o extrato apresentou-se mais eficaz que o fármaco empregado como referência (lansoprazol 30 mg/kg). No modelo de indução de úlcera gástrica por ácido acético, o extrato (400 mg/kg) não apresentou resultados significativos na cura das lesões. A atividade antioxidante do mesmo extrato e de quatro frações foi avaliada através da medida da capacidade seqüestrante de radicais 1,1-difenil-2-picrilidrazila. O extrato hidroetanólico a 70% liofilizado apresentou CE50 de 5,36 ± 0,06 µg/mL, valor comparável ao do Trolox (CE50 =4,98 ± 0,04 µg/mL) , substância antioxidante de referência. As frações clorofórmica, acetato de etila, etanólica e hidroetanólica a 50% apresentaram CEso de, respectivamente, 64,06 ± 0,68 µg/mL, 19,02 ± 0,22 µg/mL, 6,89 ± 0,12 µg/mL e 8,47 ± 0,05 µg/mL. Da fração clorofórmica do extrato foi isolado o triterpeno ácido ursólico. Na avaliação da toxicidade subcrônica através da administração oral a ratos Wistar, durante 30 dias, de três diferentes doses do extrato (400, 1000 e 2500 mg/kg), não foram observados sinais clínicos de toxicidade. As análises macroscópica e microscópica dos órgãos não mostraram alterações dignas de nota para nenhuma das doses empregadas. Não houve diferenças estatisticamente significativas nos resultados das análises bioquímicas do sangue dos animais. Os resultados revelam o potencial do extrato no tratamento de úlceras gástricas, sendo necessários estudos mais aprofundados do mecanismo de ação desta atividade, bem como de toxicidade crônica. / Syzygium jambos (L.) Alston is one of the species of Myrtaceae with medicinal properties. The dried 70% hydroethanolic extract of the leaves showed a doseresponse effect in ethanol/HCI-induced ulcers, significantly decreasing the total lesion area (81,64%) and relative lesion area (65,11 %) compared to control group. At this dose the extract was more effective than lansoprazol (30 mg/kg), used as reference drug. The same extract at 400 mg/kg was not effective on healing acetic acid-induced ulcers. Antioxidant activity of S. jambos extract and four fractions was measured using 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl radical scavenging ability. The EC50 value for the extract was 5,36 ± 0,06 µg/mL, while Trolox, antioxidant substance of reference, showed EC50 of 4,98 ± 0,04 µg/mL. The tested fractions (chloroform, ethyl acetate, ethanol and 50% ethanol) showed EC50 of 64,06 ± 0,68 µg/mL, 19,02 ± 0,22 µg/mL, 6,89 ± 0,12 µg/mL e 8,47 ± 0,05 µg/mL, respectively. Ursolic acid was identified in the chloroformic fraction of the extract. Subchronic toxicity studies were performed by oral administration of the leaf extract to rats, during 30 days, at three different doses (400, 1000 and 2500 mg/kg). The extract did not show any clinicai sign of toxicity. Macroscopic and microscopic analysis of the organs demonstrated no alterations for the three doses tested. There were no statistically differences between results of biochemical analysis of blood. These results show the potential of the extract in treatment of gastric ulcer, although more studies of mechanism of action and chronic toxicity are necessary.

O jambeiro (Syzygium jambos (L.) Alston) constitui uma das diversas espécies frutíferas e medicinais pertencentes à família Myrtaceae. O extrato hidroetanólico a 70% liofilizado de folhas de S. jambos apresentou atividade dose-dependente em modelo de úlcera gástrica induzida por etanol acidificado, sendo que a dose de 400 mg/kg reduziu significativamente a Área Total de Lesão (81,64%) e a Área Relativa de Lesão (65,11 %), em comparação ao grupo controle. Nesta dose, o extrato apresentou-se mais eficaz que o fármaco empregado como referência (lansoprazol 30 mg/kg). No modelo de indução de úlcera gástrica por ácido acético, o extrato (400 mg/kg) não apresentou resultados significativos na cura das lesões. A atividade antioxidante do mesmo extrato e de quatro frações foi avaliada através da medida da capacidade seqüestrante de radicais 1,1-difenil-2-picrilidrazila. O extrato hidroetanólico a 70% liofilizado apresentou CE50 de 5,36 ± 0,06 µg/mL, valor comparável ao do Trolox (CE50 =4,98 ± 0,04 µg/mL) , substância antioxidante de referência. As frações clorofórmica, acetato de etila, etanólica e hidroetanólica a 50% apresentaram CEso de, respectivamente, 64,06 ± 0,68 µg/mL, 19,02 ± 0,22 µg/mL, 6,89 ± 0,12 µg/mL e 8,47 ± 0,05 µg/mL. Da fração clorofórmica do extrato foi isolado o triterpeno ácido ursólico. Na avaliação da toxicidade subcrônica através da administração oral a ratos Wistar, durante 30 dias, de três diferentes doses do extrato (400, 1000 e 2500 mg/kg), não foram observados sinais clínicos de toxicidade. As análises macroscópica e microscópica dos órgãos não mostraram alterações dignas de nota para nenhuma das doses empregadas. Não houve diferenças estatisticamente significativas nos resultados das análises bioquímicas do sangue dos animais. Os resultados revelam o potencial do extrato no tratamento de úlceras gástricas, sendo necessários estudos mais aprofundados do mecanismo de ação desta atividade, bem como de toxicidade crônica. / Syzygium jambos (L.) Alston is one of the species of Myrtaceae with medicinal properties. The dried 70% hydroethanolic extract of the leaves showed a doseresponse effect in ethanol/HCI-induced ulcers, significantly decreasing the total lesion area (81,64%) and relative lesion area (65,11 %) compared to control group. At this dose the extract was more effective than lansoprazol (30 mg/kg), used as reference drug. The same extract at 400 mg/kg was not effective on healing acetic acid-induced ulcers. Antioxidant activity of S. jambos extract and four fractions was measured using 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl radical scavenging ability. The EC50 value for the extract was 5,36 ± 0,06 µg/mL, while Trolox, antioxidant substance of reference, showed EC50 of 4,98 ± 0,04 µg/mL. The tested fractions (chloroform, ethyl acetate, ethanol and 50% ethanol) showed EC50 of 64,06 ± 0,68 µg/mL, 19,02 ± 0,22 µg/mL, 6,89 ± 0,12 µg/mL e 8,47 ± 0,05 µg/mL, respectively. Ursolic acid was identified in the chloroformic fraction of the extract. Subchronic toxicity studies were performed by oral administration of the leaf extract to rats, during 30 days, at three different doses (400, 1000 and 2500 mg/kg). The extract did not show any clinicai sign of toxicity. Macroscopic and microscopic analysis of the organs demonstrated no alterations for the three doses tested. There were no statistically differences between results of biochemical analysis of blood. These results show the potential of the extract in treatment of gastric ulcer, although more studies of mechanism of action and chronic toxicity are necessary.