Em estudos cujo interesse é avaliar o efeito de fatores prognósticos sobre a sobrevida ou algum outro evento de interesse, é comum o uso de modelos de regressão que relacionam tempos de sobrevivência e covariáveis. Quando covariáveis que apresentam dados omissos são incluídas nos modelos de regressão, os programas estatísticos usuais automaticamente excluem aqueles indivíduos que apresentam omissão em pelo menos uma das covariáveis. Com isso, muitos pesquisadores utilizam apenas as observações completas, descartando grande parte da informação disponível. Está comprovado que a análise baseada apenas nos dados completos pode levar a estimadores altamente viesados e ineficientes. Para lidar com este problema, alguns métodos foram propostos na literatura. O objetivo deste trabalho é estender métodos que lidam com dados de sobrevivência e omissão nas covariáveis para a situação em que existe uma proporção de pacientes na população que não são suscetíveis ao evento de interesse. A idéia principal é utilizar modelos com fração de cura incluindo ponderações para compensar possíveis desproporcionalidades na subamostra de casos completos, levando-se em conta uma possível relação entre omissão e pior prognóstico. Foi considerado um modelo de mistura no qual os tempos de falha foram modelados através da família Weibull ou do modelo semiparamétrico de Cox e as probabilidade de cura foram especificadas por um modelo logístico. Os métodos propostos foram aplicados a dados reais, em que a omissão foi simulada em 10\\%, 30\\% e 50\\% das observações. / Survival regression models are considered to evaluate the effect of prognostic factors for survival or some other event of interest. The standard statistical packages automatically exclude cases with at least one missing covariate value. Thus, many researchers use only the complete cases, discarding substantial part of the available information. It is known that this complete case analysis provides biased and inefficient estimates. The aim of this work is to extend survival models with missing covariate values to situations where some individuals are not susceptible to the event of interest. The main idea is to use cure rate models introducing individual weights to incorporate possible bias in the sample with complete cases, taking a possible relation between missingness and worse prognosis into account. Mixture models in which Weibull and Cox models are used to represent the failure times and logistic models to model the cure probabilities are considered. The performance of the procedure was evaluated via a simulation study. The proposed methods were applied to real data where the missingness was simulated in 10\\%, 30\\% and 50\\% of the observations.

A água é um recurso natural essencial para a vida, sendo sua qualidade, uma característica extremamente importante para avaliar as possibilidades de seu uso. O presente estudo teve como objetivo avaliar a qualidade da água do complexo de represas Paraibuna-Paraitinga, classificado como corpo dágua Classe 2, localizadas na Bacia do Rio Paraíba do Sul, no Estado de São Paulo. Foram apresentados os resultados das análises dos parâmetros limnológicos: temperatura do ar, temperatura da água, condutividade elétrica, oxigênio dissolvido, pH, transparência, turbidez e sólidos totais; das concentrações dos ânions: nitrato, fluoreto, sulfato, fosfato e cloreto; e das concentrações de elementos-traço: Hg, Se, As, Sb, Pb, Cd, Ag, Al, B, Ba, Be, Co, Cr, Ca, Cu, Fe, K, Li, Mg, Mn, Mo, Na, Ni, P, Si, Sn, Sr, Ti, V e Zn, obtidos a partir das amostras de água de superfície, meio e fundo da coluna dágua, representativas de oito estações de amostragem. Os resultados foram comparandos com os limites estabelecidos na Resolução CONAMA 357/2005. Dos 30 elementos analisados, somente Alumínio, Ferro, Fósforo, Prata e Manganês apresentaram concentrações acima dos padrões legais, principalmente nos períodos chuvosos. Os paramêtros limnológicos ficaram dentro dos padrões para ambientes oligotróficos, como as represas são classificadas. As espécies iônicas apresentaram a maioria dos resultados abaixo dos limites de quantificação e abaixo da legislação. A partir dos resultados obtidos, infere-se que as represas Paraitinga e Paraibuna encontram-se preservadas, e estão isentas de contaminação por metais e elementos-traço, associando as concentrações de Al, Fe, P, Ag e Mn à característica geológica da região. / Water is a natural resource, essential to life, and its quality, an important feature to evaluate the possibilities of its use. This study aimed to evaluate the water quality of the Complex Paraibuna-Paraitinga, classified as Class 2 water body, located in the basin of Paraíba do Sul River, State of Sao Paulo. In order to analyze the water quality of these reservoirs, this paper presents an analysis of some limnological parameters: air temperature, water temperature, electrical conductivity, dissolved oxygen, pH, transparency, turbidity and total solids; the concentrations of anions: nitrate, fluoride, sulfate, phosphate and chloride; and concentrations of trace elements: Hg, Se, As, Sb, Pb, Cd, Ag, Al, B, Ba, Be, Co, Cr, Ca, Cu, Fe, K, Li, Mg, Mn, Mo, Na, Ni, P, Si, Sn, Sr, Ti, V and Zn, obtained from samples of surface water, middle and bottom of water column, representing eight sampling stations. The results were compared with the limits established by CONAMA Resolution 357/2005. From the 30 elements analyzed, only aluminum, iron, phosphorus, silver and manganese concentrations were above the legal standards, especially in rainy periods. The limnological parameters were within the standards for oligotrophic environments, such as these reservoirs are classified. The ionic species present most results below the quantification limits and under the legislation. From the results obtained, it appears that the reservoirs Paraibuna and Paraitinga are preserved, and are free of contamination by metals and trace elements, suggesting that the concentrations of Al, Fe, P, Ag and Mn are linked to the geological feature of the region.

Introdução: A maior causa de mortes no mundo é devido ao câncer, cerca de 8,2 milhões em 2012 (World Cancer Report, 2014). O câncer de mama é a forma mais comum de câncer entre as mulheres e a segunda neoplasia mais frequente, seguida do câncer de pele não melanoma, representando cerca de 25% de todos os tipos de cânceres diagnosticados. Modelos estatísticos de análise sobrevivência podem ser úteis para a identificação e compreensão de fatores de risco, fatores de prognóstico, bem como na comparação de tratamentos. Métodos: Modelos estatísticos de análise de sobrevivência foram utilizados para evidenciar fatores que afetam os tempos de sobrevida livre da doença e total de um estudo retrospectivo realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, referente a 54 pacientes com câncer de mama localmente avançado com superexpressão do Her-2 que iniciaram a quimioterapia neoadjuvante associada com o medicamento Herceptin® (Trastuzumabe) no período de 2008 a 2012. Utilizaram-se modelos univariados com distribuição Weibull sem e com a presença de fração de cura sob o enfoque frequentista e bayesiano. Utilizou-se modelos assumindo uma estrutura de dependência entre os tempos observados baseados na distribuição exponencial bivariada de Block Basu, na distribuição geométrica bivariada de Arnold e na distribuição geométrica bivariada de Basu-Dhar. Resultados: Resultados da análise univariada sem a presença de covariáveis, o modelo mais adequado às características dos dados foi o modelo Weibull com a presença de fração de cura sob o enfoque bayesiano. Ao incorporar nos modelos as covariáveis, observou-se melhor ajuste dos modelos com fração de cura, que evidenciaram o estágio da doença como um fator que afeta a sobrevida livre da doença e total. Resultados da análise bivariada sem a presença de covariáveis estimam médias de tempo de sobrevida livre da doença para os modelos Block e Basu, Arnold e Basu-Dhar de 108, 140 e 111 meses, respectivamente e de 232, 343, 296 meses para o tempo de sobrevida total. Ao incorporar as covariáveis, os modelos evidenciam que o estágio da doença afeta a sobrevida livre da doença e total. No modelo de Arnold a covariável tipo de cirurgia também se mostrou significativa. Conclusões: Os resultados do presente estudo apresentam alternativas para a análise de sobrevivência com tempos de sobrevida na presença de fração de cura, censuras e várias covariaveis. O modelo de riscos proporcionais de Cox nem sempre se adequa às características do banco de dados estudado, sendo necessária a busca de modelos estatísticos mais adequados que produzam inferências consistentes. / Introduction: The leading worldwide cause of deaths is due to cancer, about 8.2 million in 2012 (World Cancer Report, 2014). Breast cancer is the most common form of cancer among women and the second most common cancer, followed by non-melanoma skin cancer, accounting for about 25% of all diagnosed types of cancers. Statistical analysis of survival models may be useful for the identification and understanding of risk factors, prognostic factors, and the comparison treatments. Methods: Statistical lifetimes models were used to highlight the important factors affecting the disease-free times and the total lifetime about a retrospective study conducted at the Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo, Ribeirão Preto, referring to 54 patients with locally advanced breast cancer with Her-2 overexpression who started neoadjuvant chemotherapy associated with the drug Herceptin® (Trastuzumab) in the time period ranging from years 2008 to 2012. It was used univariate models assuming Weibull distribution with and without the presence of cure fraction under the frequentist and Bayesian approaches. It was also assumed models assuming a dependence structure between the observed times based on the bivariate Block-Basu exponential distribution, on the bivariate Arnold geometric distribution and on the bivariate Basu-Dhar geometric distribution. Results: From the results of the univariate analysis without the presence of covariates, the most appropriate model for the data was the Weibull model in presence of cure rate under a Bayesian approach. By incorporating the covariates in the models, there was best fit of models with cure fraction, which showed that the stage of the disease was a factor affecting disease-free survival and overall survival. From the bivariate analysis results without the presence of covariates, the estimated means for free survival time of the disease assuming the Block- Basu, Arnold and Basu-Dhar models were respectively given by 108, 140 and 111; for the overall survival times the means were given respectively by, 232, 343, 296 months. In presence of covariates, the models showed that the stage of the disease affects the disease-free survivals and the overall survival times. Assuming the Arnold model, the covariate type of surgery also was significant. Conclusions: The results of this study present alternatives for the analysis of survival times in the presence of cure fraction, censoring and covariates. The Cox proportional hazards model not always is apropriate to the database characteristics studied, which requires the search for more suitable statistical models that produce consistent inferences.

Neste trabalho foram estudadas duas abordagens para a obtenção de novos metabólitos secundários a partir de fungos. Na primeira, o ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) e cinco análogos foram sintetizados. Sua atividade como modificadores epigenéticos foi avaliada em oito linhagens fúngicas do ambiente marinho. Os fungos Penicillium sp. e Acremonium sp. apresentaram modificações no seu perfil metabolómico quando foram crescidos em pequena escala em presença do derivado 4F-SAHA, enquanto Microphaeropsis sp. apresentou modificação em presença do 3AM-SAHA. O fungo P. decaturense foi crescido em maior escala e os compostos de interesse foram isolados. Na segunda abordagem, uma nova estratégia de extração utilizando mistura de resinas XAD 2-4-7 permitiu a extração e posterior isolamento de seis novos alcaloides peptídicos (72-77) e dois peptídeos (78-79) a partir da fração aquosa do meio de cultivo do fungo antártico Penicillium solitum IS1-A. Utilizando a mesma metodologia, o metabolismo secundário do fungo antártico Thelebolus globosus E2 foi estudado. A partir de seu extrato metanólico do meio liquido PDB foram isoladas a ciclopenina (86) e o ciclopenol (87) e foram detectados os alcaloides viridicatina (88) e viridicatol (89). O fungo Thelebolus globosus mostrou-se produtor de estatinas, sendo isoladas como composto majoritário a mevastatina (90). / In this work two approaches to obtain new secondary metabolites from fungi were studied. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) and five analogues were synthesized and assessed as epigenetic modifiers in eight marine-derived fungi. The fungus Penicillium sp. and Acremonium sp. presented changes in their metabolomic profile when they were grown on a small scale in presence of 4F-SAHA derivative and Microphaeropsis sp. presented a modification in the presence of the 3 AM-SAHA. In the second approach a new extraction strategy using XAD 2-4-7 resin mixture allowed the extraction and subsequent isolation of six new peptide alkaloids (72-77) and two peptides (78-79) from the aqueous fraction of the culture medium of the Antarctic fungus Penicillium solitum IS1-A. Using the same methodology, the secondary metabolism of the Antarctic fungus Thelebolus globosus E2 was studied. From the methanolic extract of the PDB liquid medium cyclopenine (86) and cyclopenol (87) were isolated and the viridicatine (88) and viridicatol (89) alkaloids were detected. The fungus Thelebolus globosus was shown to be a producer of statins, mainly of mevastatin (90).

Nesta tese serão estudadas diferentes generalizações de algumas distribuições bem conhecidas na literatura para os tempos de vida, tais como exponencial, Lindley, Rayleigh e exponencial segmentada, entre outras, e compará-las com outras extensões com suporte positivo. A finalidade dessas generalizações é flexibilizar a função de risco de modo que possam assumir formas mais flexíveis. Além disso, pretende-se estudar propriedades importantes dos modelos propostos, tais como os momentos, coeficientes de curtose e assimetria e função quantílica, entre outras. A estimação dos parâmetros é abordada através dos métodos de máxima verossimilhança, via algoritmo EM (quando for possível) ou também, do método dos momentos. O comportamento desses estimadores foi avaliado em estudos de simulação. Foram ajustados a conjuntos de dados reais, usando uma abordagem clássica, e compará-los com outras extensões na literatura. Finalmente, um dos modelos propostos é considerado no contexto de fração de cura. / The main focus of this thesis is the study of generalizations for some positive distributions widely known in the literature of lifetime analysis, such as the exponential, Lindley, Rayleigh and segmented exponential. Comparisons of the proposed extensions and alternative extensions in the literature such as the generalized exponential distribution, are reported. Moreover, of interest is also the study of some properties of the proposed distributions such as moments, kurtosis and asymmetry coefficients, quantile functions and the risk function. Parameter estimation is approached via maximum likelihood (using the EM-algorithm when available) and the method of moments as initial parameter estimators. Results of simulation studies are reported comparing the performance of these estimators with small and moderate sample sizes. Further comparisons are reported for real data applications, where the proposed models show satisfactory performance. Finally, one of the models proposed is considered no context of cure rate.

Neste trabalho são apresentados dois modelos de sobrevivência com fração de cura e efeitos aleatórios, um baseado no modelo de Chen-Ibrahim-Sinha para fração de cura e o outro, no modelo de mistura. São estudadas abordagens clássica e bayesiana. Na inferência clássica são utilizados estimadores REML. Para a bayesiana foi utilizado Metropolis-Hastings. Estudos de simulação são feitos para avaliar a acurácia das estimativas dos parâmetros e seus respectivos desvios-padrão. O uso dos modelos é ilustrado com uma análise de dados de câncer na orofaringe. / In this work, it is shown two survival models with long term survivors and random effects, one based on Chen-Ibrahim-Sinha model for models with surviving fraction and the other, on mixture model. We present bayesian and classical approaches. In the first one, we use Metropolis-Hastings. For the second one, we use the REML estimators. A simulation study is done to evaluate the accuracy of the applied techniques for the estimatives and their standard deviations. An example on orofaringe cancer is used to illustrate the models considered in the study.

Os modelos de riscos proporcionais são muito utilizados na análise do tempo de sobrevivência, porém, assumem implicitamente que, observado um conjunto de variáveis explicativas, a população em estudo seja homogênea e que os indivíduos permaneçam sob risco durante todo o período de observação ou até que apresentem o evento de interesse. Tais suposições não são adequadas quando os indivíduos da população em estudo possuem diferentes pré-disposições ao surgimento de uma doença ou quando estão sujeitos à cura após o período de tratamento. Esta dissertação discute o modelo de sobrevivência com fração de cura quando o evento de interesse é caracterizado por fatores latentes competitivos, enquanto a heterogeneidade não observada entre os riscos dos pacientes é modelada através de um fator aleatório denominado termo de fragilidade. / Proportional hazards models are widely used in the analysis of survival time, however, it is implictly assumed that given a set of explanatory variables, the population under study is homogeneous and individuals remain at risk throughout the observation period time or until they have the event of interest. However, such assumptions are not reasonable when individuals from the population under study have dierent pre-dispositions to the emergence of a disease or are subject to the cure after treatment. This work discusses the cure fraction model when the event of interest is characterized by latent competitive factors, with patient risk modeled by a random factor called frailty.

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O látex é uma substância branca e leitosa que exsuda da casca da Hevea brasiliensis quando a mesma é perfurada e que tem sido apontado como um biomaterial promissor. O látex quando centrifugado em alta velocidade é separado em três frações: a fração com partículas de borracha, uma fração aquosa chamada fração C e uma fração de fundo chamada fração B. A fração C é a fração metabolicamente ativa do látex. Assim, o presente estudo investigou os potenciais efeitos antioxidantes, citotóxicos, genotóxicos e antitumorais da fração C do látex da Hevea brasiliensis. Para isso, foram utilizados os testes de sequestro de radicais livres e capacidade antioxidante total em meio in vitro sem células; o teste do MTT, o ensaio do cometa, avaliação de morte celular com coloração com Hoechst 33342 e Iodeto de Propídio (PI) e avaliação de parâmetros bioquímicos de estresse oxidativo em meio in vitro com duas linhagens celulares, a CHO-k1, linhagem de células normais de epitélio de ovário de hamster, e a B16F10, linhagem de células de melanoma murino; e a ação da fração C na indução de carcinoma de células escamosas (SCC) em camundongos SKH-1 por exposição crônica à radiação UVB. Nossos resultados mostraram que a fração C é antioxidante, com capacidade para sequestrar os radicais HO• e NO• e o H2O2. A fração C não alterou a viabilidade celular das células CHO-k1, não induziu danos no DNA dessas células, não induziu apoptose e necrose e nem alterou a quantidade de tiol total e de malonaldeído (MDA) nessas células. No entanto, para a linhagem celular B16F10, a fração C mostrou atividade antitumoral, reduzindo a viabilidade celular, induzindo danos no material genético, induzindo morte celular e alterando os níveis de tiol e MDA nessas células. Nos animais que foram expostos cronicamente à radiação UVB, a fração C protegeu os eritrócitos e a pele dos animais do estresse oxidativo promovido pela irradiação e protegeu as células da pele de transformação maligna para SCC. Em resumo, nossos resultados mostraram que a fração C do látex da H. brasiliensis apresenta propriedades terapêuticas antioxidantes e antitumorais. / Biomaterials can be defined as devices that come in contact with biological systems in the form of solids, liquids and gels. In vitro and in vivo toxicological tests are needed for a new biomaterial to come out. Latex is a white and milky solution that exsudes from Hevea brasiliensis bark when perforated, and it has been appointed as a new promising biomaterial. When centrifuged in high speed, latex can be separated in three parts: rubber particle fraction, aqueous C-serum fraction and a bottom fraction called B-serum. Cserum is the part that is metabolically active. In this way, the aim of this work was to investigate potential antioxidant, cytotoxic, genotoxic and antitumor effects of latex Cserum from Hevea brasiliensis. For this purpose, we used in vitro free-radical scavenger and total antioxidant capacity tests; MTT test, comet assay, staining with Hoechst 33342 and Propidium Iodide (PI) to evaluate cell death, and evaluation of biochemical parameters of oxidative stress in Chinese hamster ovary epithelium normal cell line, CHO-k1, and murine melanoma cell line, B16F10; and C-serum effects in the induction of squamous cell carcinoma (SCC) in SKH-1 mice by chronic UVB exposure. Our results show that latex C-serum is an antioxidant compound that was able to scavenge HO• and NO• radicals and H2O2. C-serum did not alter the cell viability in CHO-k1 cells and it did not promote DNA damage in these cells, it did not alter the levels of apoptotic and necrotic cells for this cell lineage and did not alter total thiol and MDA levels in these cells. However, for B16F10 cells, latex C-serum presented antitumor effect, reducing cell viability, inducing DNA damage and cell death, and altering total thiol and MDA levels in these cells. In the animals chronically exposed to UVB radiation, latex C-serum protected the erythrocytes and skin cells from oxidative stress promoted by the irradiation, and prevented skin cells from malignant transformation to SCC. In summary, this work shows that latex C-serum from Hevea brasiliensis present antioxidant and antitumor therapeutic properties.

Em estudos cujo interesse é avaliar o efeito de fatores prognósticos sobre a sobrevida ou algum outro evento de interesse, é comum o uso de modelos de regressão que relacionam tempos de sobrevivência e covariáveis. Quando covariáveis que apresentam dados omissos são incluídas nos modelos de regressão, os programas estatísticos usuais automaticamente excluem aqueles indivíduos que apresentam omissão em pelo menos uma das covariáveis. Com isso, muitos pesquisadores utilizam apenas as observações completas, descartando grande parte da informação disponível. Está comprovado que a análise baseada apenas nos dados completos pode levar a estimadores altamente viesados e ineficientes. Para lidar com este problema, alguns métodos foram propostos na literatura. O objetivo deste trabalho é estender métodos que lidam com dados de sobrevivência e omissão nas covariáveis para a situação em que existe uma proporção de pacientes na população que não são suscetíveis ao evento de interesse. A idéia principal é utilizar modelos com fração de cura incluindo ponderações para compensar possíveis desproporcionalidades na subamostra de casos completos, levando-se em conta uma possível relação entre omissão e pior prognóstico. Foi considerado um modelo de mistura no qual os tempos de falha foram modelados através da família Weibull ou do modelo semiparamétrico de Cox e as probabilidade de cura foram especificadas por um modelo logístico. Os métodos propostos foram aplicados a dados reais, em que a omissão foi simulada em 10\\%, 30\\% e 50\\% das observações. / Survival regression models are considered to evaluate the effect of prognostic factors for survival or some other event of interest. The standard statistical packages automatically exclude cases with at least one missing covariate value. Thus, many researchers use only the complete cases, discarding substantial part of the available information. It is known that this complete case analysis provides biased and inefficient estimates. The aim of this work is to extend survival models with missing covariate values to situations where some individuals are not susceptible to the event of interest. The main idea is to use cure rate models introducing individual weights to incorporate possible bias in the sample with complete cases, taking a possible relation between missingness and worse prognosis into account. Mixture models in which Weibull and Cox models are used to represent the failure times and logistic models to model the cure probabilities are considered. The performance of the procedure was evaluated via a simulation study. The proposed methods were applied to real data where the missingness was simulated in 10\\%, 30\\% and 50\\% of the observations.

Neste trabalho foram estudadas duas abordagens para a obtenção de novos metabólitos secundários a partir de fungos. Na primeira, o ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) e cinco análogos foram sintetizados. Sua atividade como modificadores epigenéticos foi avaliada em oito linhagens fúngicas do ambiente marinho. Os fungos Penicillium sp. e Acremonium sp. apresentaram modificações no seu perfil metabolómico quando foram crescidos em pequena escala em presença do derivado 4F-SAHA, enquanto Microphaeropsis sp. apresentou modificação em presença do 3AM-SAHA. O fungo P. decaturense foi crescido em maior escala e os compostos de interesse foram isolados. Na segunda abordagem, uma nova estratégia de extração utilizando mistura de resinas XAD 2-4-7 permitiu a extração e posterior isolamento de seis novos alcaloides peptídicos (72-77) e dois peptídeos (78-79) a partir da fração aquosa do meio de cultivo do fungo antártico Penicillium solitum IS1-A. Utilizando a mesma metodologia, o metabolismo secundário do fungo antártico Thelebolus globosus E2 foi estudado. A partir de seu extrato metanólico do meio liquido PDB foram isoladas a ciclopenina (86) e o ciclopenol (87) e foram detectados os alcaloides viridicatina (88) e viridicatol (89). O fungo Thelebolus globosus mostrou-se produtor de estatinas, sendo isoladas como composto majoritário a mevastatina (90). / In this work two approaches to obtain new secondary metabolites from fungi were studied. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) and five analogues were synthesized and assessed as epigenetic modifiers in eight marine-derived fungi. The fungus Penicillium sp. and Acremonium sp. presented changes in their metabolomic profile when they were grown on a small scale in presence of 4F-SAHA derivative and Microphaeropsis sp. presented a modification in the presence of the 3 AM-SAHA. In the second approach a new extraction strategy using XAD 2-4-7 resin mixture allowed the extraction and subsequent isolation of six new peptide alkaloids (72-77) and two peptides (78-79) from the aqueous fraction of the culture medium of the Antarctic fungus Penicillium solitum IS1-A. Using the same methodology, the secondary metabolism of the Antarctic fungus Thelebolus globosus E2 was studied. From the methanolic extract of the PDB liquid medium cyclopenine (86) and cyclopenol (87) were isolated and the viridicatine (88) and viridicatol (89) alkaloids were detected. The fungus Thelebolus globosus was shown to be a producer of statins, mainly of mevastatin (90).