Die Arbeit stellt die optische Methode der Nahinfraotspektroskopie (NIRS) in der Anwendung zur Messung von Oxygenierungsänderungen am Kopf des Erwachsenen dar. Dabei werden zunächst methodische Aspekte behandelt. Dies schließt (i) die Frage ein ob Änderungen des Redox-Status der Cytochromoxidase mit der NIRS bestimmt werden können; (ii) diskutiert die Ergebnisse zur Darstellbarkeit schneller optischer Signale, wie sie in invasiven Studien als Korrelat der elektrophysiologisch messbaren neuronalen Prozesse bekannt sind und (iii) richtet sich auf die bessere Definition des Messvolumens, sowohl im Sinne einer zweidimensionalen Bildgebung der Oxygenierungs-änderungen an der Hirnoberfläche als auch die Möglichkeiten zu einer Tiefenauflösung. Bezüglich der grundlegenden physiologischen Fragestellungen thematisiert die Arbeit im zweiten Teil Fragestellungen der neuro-vaskulären Kopplung. Dies ist die Frage, wie sich die neuronale, elektrophysiologisch meßbare Aktivität von Neuronen in eine hämodynamische Antwort übersetzt. Hier sind die Einordnung der NIRS-Befunde in ein Modell der vaskulären Antwort aber auch gleichzeitige Messungen mit elektrophysiologischen Methoden und weiteren vaskulär-basierten Methoden, insbesondere der funktionellen Kernspintomographie, Fokus. Schließlich stellt die Arbeit die klinischen Perspektiven in der Neurologie dar, wie sie sich besonders für die vaskulären Erkrankungen des Gehirns aber auch für Fragestellungen bei Epilepsie und Migräne ergeben. / We here present a optical method, near-infrared spectroscopy (NIRS), and its application for non-invasive measurement of oxygenation changes in the adult head. The first part deals with methodological aspects of NIRS. This includes (i) the question whether changes of cytochrome-oxidase redox state can be monitored by NIRS; (ii) the discussion of study results investigating the non-invasive detectability of fast optical signals , known to reflect electrophysiological changes in invasive animal preparations; (iii) and finally the issue how the sampling volume can be better defined, and with respect to a two-dimensional imaging approach of cortical oxygenation changes and the methodological options to achieve a depth resolution. In a second chapter we then focus on the underlying physiological issues mainly raising questions concerning neuro-vascular coupling. Neuro-vascular coupling means the translation of neuronal activity, as can be measured by electrophysiological methods, into the haemodynamic response. Here the focus is on how the results of functional NIRS studies can be interpreted in the light of a model of the vascular response. Also the simultaneous assessment of electrophysiological parameters or the parameters of other methods based on the vascular response, especially fMRI, are dealt with in this chapter. Finally the here presented work gives perspectives of potential clinical applications of the method. This primarily means the application in stroke and other vascularly diseases in neurology, but also includes questions in the clinical fields of epilepsy and migraine.

Résumé : Le trouble de l’acquisition de la coordination (TAC), d’étiologie encore indéterminée, est une anomalie neurologique affectant environ 6% des enfants de l'âge scolaire. Le TAC se manifeste essentiellement par un déficit au niveau des exécutions motrices. Le présent travail de recherche comporte deux volets portant sur le TAC. Premièrement, une étude clinique sur 129 sujets âgés de 4 à 18 ans a permis de classifier les caractéristiques du TAC en sous-groupes cliniques. Trente-trois caractéristiques du TAC, les plus fréquemment rapportées dans la littérature, ont été recensées chez nos sujets. L'application d'évaluations statistiques a permis de faire ressortir trois classes essentielles. Le deuxième volet consistait à identifier les régions cérébrales impliquées dans une tâche motrice à l'aide de l'imagerie par la tomographie d'émission par positrons (TEP). Deux sujets avec TAC et deux sujets normaux ont été étudiés en deux séances d'imagerie TEP dont l'une au repos et l'autre en tapotant du pouce sur les doigts de la main gauche non-dominante. Les analyses du premier volet ont montré, entre autres, que le TAC touchait 3.17 garçons pour une fille, que tous les sujets étaient lents, que 47% des sujets étaient gauchers ou ambidextres alors que seulement 10% sont gauchers dans la population générale, que 26% avaient une dyspraxie verbale, et que 83% avaient été diagnostiqués anxieux. Les sujets ont été classés en trois sous-groupes: 1- maladroits et autres caractéristiques, sans problème de langage; 2- trouble de l’estime de soi et relation avec les pairs; 3- difficulté de langage. En imagerie, les structures cérébrales ont été classées selon leur captation du 18F-fluorodesoxyglucose (FDG) dans les hémisphères droit et gauche, avant et après l'activation, et en comparaison avec les sujets normaux. Trois types de structures cérébrales sont ressortis avec les statistiques: des structures activées, celles relativement non sollicitées et des structures désactivées. Il y avait plus de variations dans la captation du FDG chez les sujets avec TAC que chez les normaux. En conclusion, la caractérisation des sujets avec TAC par le diagnostic clinique et par l'imagerie peut procurer un plan de thérapie adéquat et ciblé étant donné que le TAC a un large spectre et pourrait coexister avec d'autres déficits cérébraux. / Abstract : Developmental Coordination Disorder (DCD) is a neurological abnormality affecting approximately 6% of children of school age. DCD is essentially manifested by deficit in motor executions. The present research aims two parts of DCD. First, a clinical study on 129 subjects aged 4 to 18 years old allowed to classify DCD characteristics (subtyping) in three classes. Thirty-three features of DCD, the most frequently reported in literature, have been identified in our subjects. The application of statistical clustering produced three essential classes. The second part was to identify the brain regions involved in a motor task using positron emission tomography (PET) imaging. Subjects with DCD and control subjects were studied in two PET imaging sessions at rest and then by tapping the thumb on each finger of the left non-dominant hand. The results showed, that DCD concerned 3.17 boys for one girl, all subjects were slow, 47% of the subjects were left-handed or ambidextrous while only 10% are left-handed in general population, 26% had a verbal dyspraxia, and 83% had been diagnosed with anxiety. Subjects were classified into three groups: 1- clumsy and other features without language problem; 2- self-esteem and peer relationships concern; 3- difficulty of spoken language. With PET imaging, the brain structures were classified according to their uptake of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) in the right and left hemispheres before and after activation, and compared with normal subjects. Three types of brain structures statistically emerged: activated structures, those relatively unsolicited and those disabled. There was more variation in uptake of FDG in patients with DCD than in control subjects. In conclusion, the characterization of subjects with DCD for clinical diagnostic and imaging can provide adequate and focused treatment plan since DCD has a broad spectrum and could coexist with other brain deficits.

L’attention est sollicitée quotidiennement et peut être définie comme l’action de se concentrer sur quelque chose. Dès le plus jeune âge nous développons cette fonction cognitive, indispensable pour nos interactions avec le monde.Dans ce travail, la compréhension du fonctionnement des processus attentionnels est abordée à travers deux questions : comment les processus attentionnels se développent chez l’enfant sain et comment sont-ils atteints chez les enfants traités pour une tumeur du cervelet ? Plus précisément, cette thèse a pour objectif l’étude de la dissociation entre des processus automatiques et contrôlés de l’attention sélective visuelle dans le développement cognitif normal d’une part, et d’autre part dans leur atteinte chez des enfants ayant été traités pour une tumeur du cervelet. En intégrant une approche comportementale et une approche en imagerie fonctionnelle afin de répondre de façon complémentaire à cet objectif, ce travail interdisciplinaire se situe au carrefour de la psychologie, de la neuropsychologie et des neurosciences cognitives.Ce manuscrit comporte deux parties. Dans l’introduction théorique, une revue de la littérature se décomposant en trois chapitres est proposée ; elle porte précisément sur le fonctionnement de l’attention, son développement et ses déficits chez des enfants traités pour une tumeur du cervelet. Dans la partie expérimentale, deux chapitres sont présentées. Le premier chapitre concerne une étude sur la maturation de l’attention chez des enfants de 7 ans à l’âge adulte à travers une approche comportementale et en imagerie fonctionnelle. Le second chapitre étudie à l’aide de cette double approche les déficits attentionnels chez les enfants ayant été traités pour une tumeur du cervelet. Les résultats de nos expériences ont montré qu’entre les processus attentionnels automatiques et contrôlés, il existait une dissociation d’une part dans leur développement à un niveau comportemental et fonctionnel, et d’autre part dans la compensation des réseaux cérébraux sous-tendant une préservation comportementale chez des enfants traités pour une tumeur du cervelet. Ces données suggèrent un fonctionnement distinct de ces processus de par leur développement normal et leur dysfonctionnement en pathologie. / Attention can be defined as the act of focusing on something. We develop this cognitive function necessary to adjust our interactions with the world since birth.The general goal of this research is to understand the functioning of attentional processes through two questions: how attentional processes are developed in healthy children and how they are altered in children treated for a cerebellar tumor. This thesis specifically aims to study the dissociation between automatic and controlled processes of visual selective attention, firstly in normal cognitive development and secondly in their impairment in children treated for a cerebellar tumor. By incorporating in parallel a behavioral approach and an approach in functional imaging, this interdisciplinary work is at the crossroads of cognitive psychology, cognitive neuropsychology and cognitive neurosciences.This manuscript has two parts. The theory part is composed of three chapters: the functioning, the normal development and the deficits of attention in children treated for a cerebellar tumor. The experimental part includes two chapters. The first one concerns the attentional development in participants from seven years old to an adult age, with a behavioral approach using two experimental paradigms and an approach in functional imaging. The second chapter, with the help of this double approach, presents an alteration of attention in children treated for a posterior fossa tumor. The results showed on one side that automatic and controlled attentional processes were dissociated in their development at a behavioral and a functional level. And on the other side, the results revealed that although the automatic and controlled attentional processes are behaviorally preserved in children treated for a cerebellar tumor, they were subtended by a different modification of the functional network. Taken together these data suggest a distinct functioning of these processes in their normal development and their impairment in disease.

Trois aspects principaux de l'imagerie fonctionnelle corps entier dans les hémopathies lymphoïdes ont été étudiés dans ma thèse. Nous avons d'abord démontré en étudiant 92 patients avec un lymphome B à grandes cellules que 14 patients (15%) considérés positifs sur l'analyse visuelle du FDG-TEP après deux cycles de chimiothérapie, auraient pu être reclassés comme des bons répondeurs si le pourcentage de réduction du SUVmax avait été mesuré. Dans un sous groupe de 80 patients, une deuxième étude a permis de montrer qu'après 4 cycles, l'analyse visuelle et l'analyse semi-quantitative SUV étaient équivalentes. Nous avons ensuite développé un protocole d'IRM fonctionnelle corps entier, utilisant une injection dynamique de Gadolinium et 5 stations d'acquisition. Cela a permis de mesurer les courbes signal-temps du rehaussement de la moelle osseuse et des lésions focales. Notre étude a permis d'optimiser un protocole d'imagerie dynamique corps entier après injection de Gadolinium, et de montrer que nous avions pu explorer avec succès 21 patients présentant un myélome multiple sous traitement, nous avons montré que cette nouvelle méthode d'IRM fonctionnelle corps entier avec injection de Gadolinium pouvait être utilisée pour évaluer la réponse du traitement. De plus, cette technique a aidé à détecter les lésions résiduelles actives de myélome après traitement alors qu'aucun signe clinique ou une immunoglobine monoclonale minime n'était présent. Le troisième aspect a été d'optimiser un protocole d'IRM fonctionnelle corps entier utilisant l'imagerie de diffusion avec asservissement respiratoire. Le but est de pouvoir mesurer le coefficient de diffusion apprent des lésions disséminées. L'étude pilote a été réalisée chez 15 patients avec un lymphome B à grandes cellules avant traitement. Nous avons aussi pu montrer les changements d'ADC après 4 cycles de chimiothérapie en considérant l'imagerie FDG-TEP/scanner comme imagerie de référence / Three components regarding whole-body functional imaging in lymphoid malignancies have been studies in this thesis. We first demonstrated retrospectively in a series of 92 patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) that 14 patients (15%) considered as positive on visual analysis on FDG-PET after only 2 cycles of chemotherapy could have been correctly re-classified as good responders by measuring the percentage reduction of maximum standardized uptake value (SUVmax); in a subgroup of 80 patients, SUV-based assessment was equivalent to visual analysis at 4 cycles for patient outcome prediction. We secondly developed a whole-body 5-station dynamic contrast- enhanced MR protocol and time-signal intensity curves for the bone marrow and the focal lesions were successfully obtaines in 21 patients with plasma cell disorders included in the feasibility study; later in a pilot prospective study with 30 patients with multiple myeloma who received systemic therapy, we showed that this novel whole-body functional MR technique can be used to assess treatment response and helps to delect residual active disease after completion of therapy when clinically no or only minimum monoclonal protein can be identified. We thirdly optimized a whole-body diffusion-weighted MR protocol with respiratory gating in order to determine apparent diffusion coefficient (ADC) value on a whole-body scale. Pilot study was performed in 15 patients with DLBCL for both staging and response assessment at 4 cycles of chemotherapy, with FDG PET/CT as the standard of reference

Cancer is one of the most common causes of death worldwide. When given optimal treatment, however, the risk of severe illness may greatly be reduced. Determining optimal treatment in turn requires evaluation of disease progression and response to potential, previous treatment. Analysis of perfusion, a physiological property that describes how well different tissues are supplied with blood, has been shown useful for revealing important tumor characteristics. By performing a contrast agent-enhanced, non-invasive medical imaging procedure, quantitative parameters of perfusion can be obtained by fitting the image data to mathematical models. These parameters may then provide valuable insights into tumor properties, useful for purposes such as diagnostics and treatment response evaluation. Varieties of parameter calculation frameworks and perfusion models may however lead to a wide range of possible parameter values, which negatively impacts reproducibility and confidence in results. The aim of this thesis project was to explore how different implementation choices in a perfusion parameter calculations framework, as well as image data noise and filtering, affected the parameter estimations. Image data of nine brain-tumor patients and a physical phantom was used for calculating perfusion parameters after systematically applying changes to the default calculations framework. The results showed that the choice of optimization method for parameter estimations could provide a significant difference in parameter estimations. A semi-automated method for obtaining a venous input function was evaluated and shown to be robust with respect to simulated user inputs. Generation of a T1 map, used when performing the parameter calculations, was explored for the variable flip-angle method and from this investigation it was concluded that a few combinations of flip-angles generated unrealistic T1 maps. Finally, a Gaussian image filter applied in the x- and ydimensions of the image data was found to provide a noticeable reduction of applied noise. The outcome of the experiments exemplified how calculation framework setup affected parameter estimations, which was discussed to be of importance for other areas of research as well. Future work could encompass exploration of other, more complex perfusion models, and performing similar analysis for tumors in other body-parts. / Cancer är en av de vanligaste dödsorsakerna i världen. Risken för svår sjukdom kan dock minimeras om optimal behandling ges, vilket kräver utvärdering av sjukdomstillstånd och svar på eventuell tidigare behandling för att åstadkommas. Mätningar av perfusion, en fysiologisk egenskap som direkt relaterar till vävnadernas blodtillförsel, har visat sig vara användbar för att avslöja viktiga tumöregenskaper. Genom att utföra en icke-invasiv medicinsk bildtagningsprocedur med kontrastvätska kan kvantitativa perfusionsparametrar erhållas genom att anpassa bilddatat till matematiska modeller. Dessa parametrar kan sedan ge värdefulla insikter om tumörers egenskaper, användbara för ändamål som diagnostik och utvärdering av behandling. Variationer av ramverk för parameterberäkningar och perfusionsmodeller kan dock leda till många olika, möjliga parametervärden, vilket negativt påverkar reproducerbarhet och förtroende för korrekthet hos de beräknade parametrarna. Syftet med detta examensarbete var att utforska hur implementeringen av ett ramverk för perfusionsparameterberäkningar, samt bilddatabrus och filtrering, påverkade parameterberäkningarna. Bilddata från nio hjärntumörpatienter samt en fysisk fantom användes för att beräkna perfusionsparametrar efter att systematiskt ändrat delar av ett ursprungligt beräkningsramverk. Resultaten visade att valet av optimeringsmetod för modelanpassning kunde ge en signifikant skillnad i parameteruppskattningar. En semi-automatiserad metod designad för att erhålla en venös inflödesfunktion utvärderades och påvisades vara robust med avseende på simulerad användarinteraktion. Generering av en T1-karta, som kan användas för parameterberäkningarna, undersöktes för variable flip-angle metoden, och från denna undersökning drogs slutsatsen att ett antal kombinationer av vinklar genererade orealistiska T1-kartor. Slutligen visade sig ett Gaussiskt bildfilter applicerat i x- och y-dimensionerna av bilddata ge en märkbar reducering av applicerat brus. Arbetet gav exempel på hur val av beräkningsramverk kan påverka parameteruppskattningar, vilket vidare diskuterades kan ha betydelse inom andra forskningsområden. Framtida undersökningar kan innefatta att utforska andra, mer komplexa perfusionsmodeller, samt att utföra liknande analyser för tumörer i andra kroppsdelar.

Zunehmend mehr Beweise aus der sozialen Neurowissenschaft deuten darauf hin, dass der mediale präfrontale Cortex (mPFC) eine entscheidende neurale Komponente in der Verarbeitung von sozialem Ereigniswissen ist. Die vorliegende Arbeit stellt eine integrative Theorie der kognitiven und neuronalen Grundlagen von sozialem Ereigniswissen vor. Die „Structural and Temporal Representation Binding“ (STRing) Theorie postuliert, dass der mPFC abstrakte dynamische summarische Repräsentationen in Form von Ereignissimulatoren speichert, die Wissen über soziale Abläufe mittles Einbinding von Regionen im posterioren Cortex und limbischen System generieren. Neurowissenschaftliche Befunde für die Differenzierung von Simulatorenfunktionen entlang der dorso-ventralen Achse des mPFC werden diskutiert und die Spezifität der Simuatoren für die Entwicklung von Ereignis-, Personen, und Selbst-Schemata dargestellt. / Accumulating evidence from social neuroscience research demonstrates that the medial prefrontal cortex (mPFC) is a crucial neural component in the processing of social event knowledge. This work proposes an integrative theory of the cognitive and neural bases of social event knowledge. The structural and temporal representation binding (STRing) theory assumes that the mPFC represents abstract dynamic summary representations in the form of event simulators, which give rise to social event knowledge via binding with regions in the posterior cerebral cortex and limbic system. Neuroscience findings for the segregation of simulator functions along the dorso-ventral mPFC axis will be discussed and the specificity of simulators for the development of event, person, and self schemata will be demonstrated.