Afin d'identifier la mutation responsable de la mucolipidose de type II dans la région du Saguenay-Lac-St-Jean (Québec, Canada), un groupe de 27 porteurs obligatoires a été recruté. L'ADN de ces individus a été comparé à celui de 50 sujets provenant d'une autre population. Le gène de la N-acétylglucosamine-l-phosphotransférase (GNPTAB) a été ciblé comme candidat suite à la revue de la littérature. Ensuite, pour vérifier la provenance de la mutation et savoir si l'effet fondateur pouvait expliquer son incidence auprès de cette même population, l'étude généalogique de tous les sujets a été effectuée. Ainsi, les ascendances des individus porteurs obligatoires et d'une cohorte témoin ont été reconstituées. En conclusion, ce projet a permis d'identifier la mutation responsable de la MLII au SLSJ et les études généalogiques suggèrent que sa prévalence au SLSJ résulte d'un effet fondateur. Trois noyaux ancestraux originaires de la France sont plus susceptibles d'être à l'origine de cette mutation.

La population de la Gaspésie est issue de fondateurs d'origines diversifiées qui ont pu transmettre à leurs descendants des déterminants génétiques qui leur sont propres. Le but de cette recherche est d'établir les caractéristiques des bassins génétiques des descendants de quatre populations fondatrices de la Gaspésie (Acadiens, Canadiens-français, Anglo-normands et Loyalistes Britanniques) à partir d'analyses généalogiques et d'analyses moléculaires de polymorphismes neutres de l'ADN mitochondrial. Ces analyses ont été effectuées sur un corpus de 399 participants répartis selon leur origine ethnique. Des valeurs d'apparentement élevées ainsi que les indices de diversité moléculaires les plus faibles chez les participants acadiens suggèrent que l'effet fondateur est plus marqué au sein de ce groupe. En opposition, la plus grande hétérogénéité est présente chez le groupe d'ascendance anglo-normande. Cette première étude démogénétique de la population gaspésienne laisse donc entrevoir la présence de bassins génétiques distincts tout en ouvrant la voie à de futures études épidémiologiques.

Un dépistage effectué en 1982 au Saguenay-Lac-St-Jean avait permis d'identifier près de 25 familles touchées par rhémochromatose, une maladie héréditaire autosomale récessive. Le présent mémoire analyse les données résultant de ce dépistage. L'évaluation des 53 personnes atteintes a montré que la maladie se caractérise par une atteinte précoce et sévère. Le gène de rhémochromatose est lié au complexe HLA et la distribution des différents haplotypes est semblable à celle rapportée dans la plupart des populations caucasiennes. L'analyse des généalogies a révélé une consanguinité et une parenté nettement plus élevées dans le groupe hémochromatose que dans les groupes témoins. Les lieux de naissance des homozygotes et des porteurs obligatoires sont distribués de façon non aléatoire et une étude de la fécondité n'a pas mis en évidence des différences reliées à la maladie.

Depuis les 20 dernières années, l'amniocentèse est devenue un acte médical très répandu. Les données relatives aux 508 amniocentèses génétiques, réalisées à l'Hôpital de Chicoutimi du 14 février 1984 au 1er mars 1990, ont été analysées. L'âge maternel avancé est le motif d'amniocentèse qui compte le plus grand nombre de patientes (soit 62%), suivi des anomalies du tube neural (13,6%), des anomalies chromosomiques (9,4%) et des maladies héréditaires (9%). Un résultat anormal a été trouvé dans 1,3% des amniocentèses réalisées pour âge maternel avancé, 4% pour des anomalies chromosomiques, 4,3% pour des maladies héréditaires et 9% pour les anomalies du tube neural. Les amniocentèses réalisées suite à une anomalie détectée à l'échographie se sont révélées anormales dans 44% des cas. A l'exception des translocations chromosomiques équilibrées, toutes les autres grossesses dont l'amniocentèse avait donné un résultat anormal ont été interrompues ou se sont terminées spontanément.

Le Saguenay-Lac-St-Jean est une région isolée géographiquement située à 200 kilomètres au nord-est de la ville de Québec. La fibrose kystique, maladie héréditaire autosomale récessive, atteint une prévalence à la naissance de 1/902 naissances vivantes et un taux de porteurs de 1/15 habitants dans cette région. Les caractéristiques cliniques des 127 patients atteints de fibrose kystique semblent montrer un état général très satisfaisant ce qui pourrait être le résultat d'une la mutation ?F508 au profit de la présence d'autres mutations moins sévères. Une étude de la distribution par mois de naissance ne montre pas de distribution aberrante saisonnière ou mensuelle parmi ces patients. Par contre la distribution spatiale montre des foyers où la prévalence à la naissance est plus élevée. Alors que le coefficient moyen de consanguinité des patients atteints de fibrose kystique est marginalement plus élevé que celui des témoins appariés, le coefficient moyen de parenté est nettement plus élevé. Ces résultats combinés à des facteurs historiques, démographiques et sociaux expliquent cette prévalence à la naissance élevée pour la fibrose kystique dans cette région. De plus, elle est probablement le résultat d'un effet fondateur et d'une dérive génétique pour plusieurs mutations de fibrose kystique.

L’objectif de cette étude était de décrire les habitudes alimentaires et les apports nutritionnels des patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1). Au total, 32 femmes et 20 hommes souffrant de DM1 et suivis à la Clinique des maladies neuromusculaires de Jonquière, ont complété un journal alimentaire de 3 jours non consécutifs (2 jours de semaine et 1 jour de fin de semaine). Parmi ces patients, 13,5 % étaient en sous-poids alors que 51,9 % présentaient de l’embonpoint ou de l’obésité. Les apports moyens en lipides et en glucides ne respectaient pas l’étendue des valeurs acceptables pour ces macronutriments. Les apports moyens étaient également insuffisants pour la majorité des micronutriments. Finalement, la consommation d’aliments des quatre groupes du Guide alimentaire canadien était inférieure aux recommandations. Les résultats démontrent qu’une proportion importante des patients avec DM1 présente une alimentation inadéquate. The aim of this study was to describe the eating habits and the dietary nutritional intakes of patients affected by myotonic dystrophy type 1 (DM1). The participants, 32 women and 20 men suffering from DM1 and followed at the Clinique des maladies neuromusculaires de Jonquière completed a three days food journal (2 week days and 1 week-end day). Among these patients, 13.5% were underweight and 51.9% were overweight or obese. The mean carbohydrate and lipid intakes did not respect the acceptable macronutrient distribution range. In addition, the mean intakes were insufficient for most of the micronutrients. The consumption of foods from the four food groups was generally inferior to Canada’s recommendations. Results demonstrated that many individuals suffering from DM1 have an inadequate diet.

L'ataxie récessive-spastique de Charlevoix-Saguenay (ARSCS) est une maladie neurodégénérative rare et héréditaire qui se retrouve principalement dans les régions de Charlevoix et du Saguenay–Lac-Saint-Jean (SLSJ). Cette maladie se caractérise, entre autres, par une atrophie cérébelleuse évolutive qui entraine de graves troubles de la coordination. Les récentes avancées scientifiques portant sur les fonctions du cervelet démontrent que les personnes avec des dommages cérébelleux sont susceptibles de présenter le syndrome cognitivo-affectif cérébelleux (SCAC) composé de divers troubles cognitifs et affectifs. D’ailleurs, il est intéressant de faire un parallèle entre certains symptômes du SCAC et les caractéristiques psychologiques depuis longtemps observées en clinique chez la clientèle atteinte d’ARSCS. Cette étude descriptive exploratoire vise à documenter, pour la première fois, le profil psychologique de huit adultes atteints d’ARSCS âgés entre 20 et 59 ans, en décrivant les traits de personnalité et les symptômes psychologiques à l’aide du NEO-FFI et du SCL-90-R. L’analyse des résultats met en évidence des tendances intéressantes dans l’expression de la personnalité, malgré l’impossibilité d’établir un profil typique des individus atteints d’ARCSC. Cette analyse permet de constater qu’une majorité des participants présentent une faible ouverture à l’expérience, une agréabilité élevée ainsi qu’un névrosisme, une extraversion et un caractère consciencieux dans la moyenne. Une tendance vers l’obtention de scores plus faibles peut être constatée pour l’ouverture et pour le caractère consciencieux. En effet, aucun participant ne présente une ouverture élevée, et un seul participant présente un caractère consciencieux élevé. Des traits de rigidité mentale apparaissent également chez tous les individus. L’évaluation des symptômes psychologiques démontre, quant à elle, que les individus atteints d’ARSCS étudiés souffrent d’une détresse psychologique significativement importante et présentent des symptômes psychologiques tels des obsessions-compulsions, de l’anxiété phobique, du psychotisme ainsi que de l’anxiété et des idéations paranoïdes. Les profils de personnalité ici observés concordent avec ceux préalablement décrits chez des personnes atteintes d’autres types d’ataxies (D’Agata et al., 2011; Fancellu et al., 2013; Mantovan et al., 2006; Schmahmann et al., 2007). Plusieurs participants de notre échantillon présentent également des traits qui rappellent les manifestations du SCAC (p.ex. émoussement affectif, indifférence, instabilité, traits obsessifs-compulsifs, détresse psychologique). Enfin, les pistes de réflexion offertes lors de l’interprétation des résultats ouvrent la voie à de nouvelles hypothèses, comme celles de la contribution des stratégies défensives et de la contribution de la théorie de l’esprit. Une surutilisation de défenses psychologiques, comme le déni, ainsi qu’une difficulté liée à la capacité à se représenter les états mentaux de soi et des autres pourraient expliquer les difficultés émotives et les difficultés d’adaptation vécues par plusieurs individus atteints d’ARSCS. De nouvelles études visant l’exploration des réactions psychologiques et des stratégies de coping chez des individus atteints d’ARSCS s’avèrent nécessaires.

Le métabolisme des microorganismes est traditionnellement étudié à deux échelles: d’une part, à l’échelle locale, la description des réactions métaboliques et d’autre part, à l’échelle globale, l’étude de la physiologie de la cellule. Malgré des progrès technologiques récents facilitant les études à ces deux échelles, leur exploitation conjointe demeure complexe car le comportement physiologique de la cellule résulte de l’action coordonnée de nombreuses réactions. Les modèles mathématiques globaux du métabolisme ont toutefois récemment permis de relier ces deux échelles. Dans cette thèse, nous explorerons l’utilisation de ces modèles pour compléter la connaissance des réactions à l’aide d’une catégorie particulière de données d’échelle globale : les essentialités de gènes déterminées à partir des phénotypes de croissance de mutants de délétion. Nous nous appuierons pour cela sur la bactérie Acinetobacter baylyi ADP1. Après avoir présenté les développements effectués pour reconstruire un modèle global du métabolisme d’A. baylyi, nous montrerons que la confrontation entre phénotypes observés et phénotypes prédits permet de mettre en évidence des incohérences entre les deux échelles d’observations. Nous montrerons ensuite qu’une interprétation formelle de ces incohérences permet de corriger le modèle et d’améliorer la connaissance du métabolisme. Nous illustrerons ce propos en présentant les corrections que nous avons réalisées à l’aide de phénotypes de mutants d’A. baylyi. Enfin, dans une dernière partie, nous proposerons une méthode permettant d’automatiser la correction des incohérences causées par des erreurs d’association entre gènes et réactions. / Microbial metabolism has traditionally been investigated at two different scales: the finest involves characterizing individually each reaction occurring in the cell; the largest focuses on global cell physiology. While both scales have recently benefited from technological advances, combining them remains, however, especially complex as the global physiological behavior of a cell results from the coordinated action of a large network of reactions. Mathematical modeling approaches have yet shown recently that genome-scale metabolic models could help in linking both scales. In this thesis, we explore the use of such models to expand the knowledge of reactions with a specific type of high-level data: gene essentiality data, assessed using growth phenotypes of deletion mutants. We will use as model organism the bacterium Acinetobacter baylyi ADP1, for which a genome-wide collection of gene deletion mutants has recently been created. Following a presentation of the key steps and developments that have been required to reconstruct a global metabolic model of A. baylyi, we will show that confronting observed and predicted phenotypes highlight inconsistencies between the two scales. We will then show that a formal interpretation of these inconsistencies can guide model corrections and improvements to the knowledge of metabolism. We will illustrate this claim by presenting model corrections triggered by A. baylyi mutant phenotypes. Finally, we will introduce a method that automates the correction of inconsistencies caused by wrong associations between genes and reactions.

Différentes études ont mis en lumière des gènes de susceptibilité ou de protection au développement de traits complexes. Pour notre part, l'intérêt s'est concentré sur la lipase lipoprotéique (LPL), où l'impact que provoque une déficience dans ce gène a été clairement démontré sur le développement de maladies cardiovasculaires. Ce projet a pour but de faire l'étude d'association entre quatorze polymorphismes de la LPL et des facteurs de risque cardiovasculaires auprès de 252 travailleurs forestiers de la compagnie Abitibi-Consolidated de Saint-Félicien. Six des variants génotypes avaient une fréquence allélique > 2,5 % et servaient pour les régressions logistiques. Parmi les associations, S447X a été associé avec le risque de présenter de l'obésité abdominale, de l'hyperinsulinémie et de l'hyperglycémie et ce en dépit d'une diminution du risque d'hypertriglycéridémie. Ainsi, cette étude indique l'importance d'analyses supplémentaires afin de mieux comprendre l'implication de la LPL dans les mécanismes qui sous-tendent ces différents facteurs de risque.

Une mutation ponctuelle (N288D), associée à l'expression de l'hyperglycérolémie familiale, a été identifiée dans le gène de la glycérol kinase (GK) au sein de la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ). La présente étude a comme objectif d'analyser les caractéristiques démogénétiques de proposants atteints de cette maladie et d'essayer de retracer les origines de la mutation responsable dans la région du SLSJ. Ainsi, à partir des reconstitutions généalogiques de 11 individus présentant cette mutation ainsi que de trois groupes témoins appariés, diverses mesures démogénétiques ont été effectuées et comparées. Les coefficients de consanguinité et d'apparentement sont, dans l'ensemble, supérieurs chez les proposants. L'analyse des fondateurs régionaux a permis de mettre en valeur l'importance des individus provenant de la région de Charlevoix et ce, dans les quatre groupes. Par ailleurs, une analyse approfondie des fondateurs régionaux a permis d'identifier un couple originaire de Baie-St-Paul qui aurait vraisemblablement introduit la mutation N288D dans la région du SLSJ. Il n'a toutefois pas été possible de cibler le ou les individus ayant introduit la mutation dans la population québécoise. Il s'agit de la première étude démogénétique ayant été réalisée sur une cohorte aussi nombreuse de cas d'hyperglycérolémie familiale.