Um realistische Risikoabschätzungen von karzinogenen und genotoxischen Expositionen besser bewerten zu können, bedarf es Untersuchungen von Kombinationen welche sich von der Einzellstoffbetrachtung loslöst. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit bestand darin, herauszufinden, ob die Gentoxizität einer Kombination in ihrer Stärke vom erwarteten Effekt der normalen Additivität abweicht, wenn die Kurven der Dosis – Wirkungsbeziehung der Einzelkomponenten nicht lineare Verläufe zeigen. Dabei muss zwischen Dosisaddition und Wirkaddition der Kombinationen unterschieden werden, das heißt ob die Einzelkomponenten einen untereinander ähnlichen oder unabhängigen Wirkmechanismus verfolgen. Für nicht lineare Dosis – Wirkungsbeziehungen differieren also die Kurvenverläufe zwischen Dosisaddition und Wirkaddition und bilden einen möglichen Bereich der Additivität zwischen ihnen (auch: „Hülle der Additivität“). Nur Reaktionen welche außerhalb dieses Bereiches ablaufen, dürfen als synergistische oder antagonistische Effekte bezeichnet werden. Diese Überlegungen wurden überprüft mit der Analysierung von Mikrokernen, induziert in L5178Y Maus – Lymphom – Zellen durch die methylierenden Substanzen Methylmethansulfonat (MMS) und Methyl-Nitroso-Urea (MNU), sowie dem Topoisomerase II Inhibitor Genistein (GEN). Alle drei Chemikalien erzeugen reproduzierbare sublineare Dosis – Wirkungsbeziehungen. Für die Analyse der Kombinationseffekte wurden diese Substanzen in drei binären Mixturen miteinander gemischt. Für MMS + MNU war der Effekt vereinbar mit Dosisaddition und lag signifikant höher als der vorkalkulierte Effekt der Netto – Wirkung. Für MMS + GEN lag der gemessene Effekt über der Wirkaddition, jedoch unter der Dosisaddition. Für MNU + GEN lag der gemessene Effekt unterhalb der Wirkaddition und deutete damit auf einen echten Antagonismus hin. In Unkenntnis des sublinearen Dosis – Wirkungsverhaltens der Einzelsubstanzen wäre ein synergistischer Effekt von MMS mit beiden Substanzen MNU und GEN fälschlicherweise vorausgesagt worden. Der beobachtete Unterschied zwischen MMS und MNU und deren jeweiligen Kombination mit GEN wäre mit einer stark vereinfachten Interpretation der DNA - Methylierung nicht vorausgesagt worden. Ursachen könnten eine doch zu unterschiedliche Form der DNA – Methylierung und / oder epigentische Faktoren sein. Zusammenfassend kann man sagen, dass Kenntnisse der Nichtlinearität von Dosis – Wirkungskurven der einzelnen Substanzen ausschlaggebend für die Analyse von Synergismus oder Antagonismus in deren Kombinationen ist. Weiterhin ist ein Vorwissen über tiefere mechanistische Vorgänge hilfreich für eine Vorhersage von ähnlichen oder unabhängigen Wirkprozessen. / Distinction between dose addition and response addition for the analysis of the toxicity of mixtures may allow differentiation of the components regarding similar versus independent mode of action. For nonlinear dose responses for the components, curves of dose addition and response addition differ and embrace an "envelope of additivity." Synergistic or antagonistic interaction may then be postulated only if the mixture effect is outside this surface. This situation was analyzed for the induction of micronuclei in L5178Y mouse lymphoma cells by the two methylating agents methyl methanesulfonate (MMS) and N-methyl-N-nitrosourea (MNU) and the topoisomerase-II inhibitor genistein (GEN). All three chemicals reproducibly generated sublinear (upward convex) dose-response relationships. For the analysis of mixture effects, these genotoxic agents were investigated in the three binary combinations. Statistical testing for dose addition along parallel exponential dose responses was performed by linear regression with interaction based on the logarithm of the number of cells that contain micronuclei. For MMS+MNU, the mixture effect was compatible with dose addition (i.e., significantly larger than calculated for the addition of net responses). For MMS+GEN, the measured effect was larger than for response addition but smaller than for dose addition. For MNU+GEN, the measured effect was below response addition, indicative of true antagonism. In the absence of knowledge on the sublinear dose-response relationships for the individual components, a synergistic effect of MMS on both MNU and GEN would have been postulated erroneously. The observed difference between MMS and MNU when combined with GEN would not have been predicted on the basis of a simplistic interpretation of DNA methylation as the mode of action and may be due to differences in the profile of DNA methylations and/or epigenetic effects. We conclude that knowledge of nonlinearities of the dose-response curves of individual components of a mixture can be crucial to analyze for synergism or antagonism and that an in-depth mechanistic knowledge is useful for a prediction of similarity or independence of action.

Die Arbeit hat zwei Teile. Zuerst wird eine Analyse von drei großen Romanen Dostojewskijs vorgenommen: Der Idiot, Die Dämonen und Die Brüder Karamasoff. In jedem Roman werden verschiedene Themen in Betracht gezogen: die Schönheit in Der Idiot, die Liebe in Die Dämonen und das Opfer in Die Brüder Karamasoff. Durch diese Themen wird die Komplexität der dostojewskijschen religiösen Welt freigelegt. Im Werk des russischen Schriftstellers ist das religiöse Element wesentlich, wenn man die Handlung verstehen und interpretieren will. Das Drama der wichtigsten Figuren beruht immer auf einer Auseinandersetzung mit religiösen Themen. Die Religiosität ist auch das Hauptthema der Hermeneutik Guardinis in seinem Buch Religiöse Gastalten in Dostojewskijs Werk. Der zweite Teil der Doktorarbeit untersucht daher die guardinische Interpretation Dostojewskijs. Warum und wie hat der italienisch-deutsche Denker den russischen Schriftsteller gelesen? Welchen Beitrag haben die Romane Dostojewskijs dem guardinischen Denken geliefert? Welchen Beitrag leistet die Deutung Guardinis für die Kritik des dostojewskijschen Schaffens? Diese Fragen eröffnen die Grundzüge des zweiten Teils der Arbeit.

Die Arbeit hat zwei Teile. Zuerst wird eine Analyse von drei großen Romanen Dostojewskijs vorgenommen: Der Idiot, Die Dämonen und Die Brüder Karamasoff. In jedem Roman werden verschiedene Themen in Betracht gezogen: die Schönheit in Der Idiot, die Liebe in Die Dämonen und das Opfer in Die Brüder Karamasoff. Durch diese Themen wird die Komplexität der dostojewskijschen religiösen Welt freigelegt. Im Werk des russischen Schriftstellers ist das religiöse Element wesentlich, wenn man die Handlung verstehen und interpretieren will. Das Drama der wichtigsten Figuren beruht immer auf einer Auseinandersetzung mit religiösen Themen. Die Religiosität ist auch das Hauptthema der Hermeneutik Guardinis in seinem Buch Religiöse Gastalten in Dostojewskijs Werk. Der zweite Teil der Doktorarbeit untersucht daher die guardinische Interpretation Dostojewskijs. Warum und wie hat der italienisch-deutsche Denker den russischen Schriftsteller gelesen? Welchen Beitrag haben die Romane Dostojewskijs dem guardinischen Denken geliefert? Welchen Beitrag leistet die Deutung Guardinis für die Kritik des dostojewskijschen Schaffens? Diese Fragen eröffnen die Grundzüge des zweiten Teils der Arbeit.:Einleitung ERSTER TEIL: DIE RELIGIÖSE WELT IN DOSTOJEWSKIJS GROSSEN ROMANEN I. Der Idiot 1. Die Figur des Fürsten Myschkin 2. Was ist das Schöne, das die Welt erlösen wird? II. Die Dämonen 1. Die Dämonen und die kluge Schlange 2. Das Böse und die Liebe III. Die Brüder Karamasoff 1. Vorwort 2. Das Weizenkorn 3. Die Empörung über das Opfer 4. Echtheit der Liebe durch das Opfer ZWEITER TEIL: ROMANO GUARDINIS INTERPRETATION VON DOSTOJEWSKIJ I. Methodologie 1. Die Einheit in der Spannung der Gegensätze 2. Die katholische Weltanschauung 3. Die guardinische Hermeneutik II. Genese und Entwicklung des Werkes über Dostojewskij 1. Guardinis Professur für katholische Weltanschauung in Berlin 2. Entwicklung des Werkes über Dostojewskij III. Romano Guardinis Interpretation von Dostojewskij 1. Vorwort 2. Glaube und Religiosität des Volkes 3. Die Religiosität am Ende der Neuzeit 4. Ein Christussymbol? IV. Die Gegensätze in Dostojewskijs Werk 1. Der Beitrag der guardinischen Methode zum Verständnis des Werkes des russischen Schriftstellers