INTRODUÇÃO: Para os pacientes portadores de transposição das grandes artérias que perderam a chance da cirurgia de Jatene nas primeiras semanas de vida, indica-se realizar o preparo ventricular através da bandagem do tronco pulmonar (BTP), objetivando causar aumento na massa miocárdica. Entretanto, com o tempo, a câmara hipertrofiada pode apresentar disfunção contrátil; portanto, é importante conhecer a qualidade do tecido preparado, uma vez que já se sabe que tanto os miocardiócitos (MCD) quanto as células do interstício e vasos (I/V) são capazes de proliferar após o período neonatal. Baseando-se no condicionamento físico de atletas e considerando-se que os músculos cardíaco e esquelético são ambos estriados, postula-se a hipótese de que o tipo de preparo ventricular possa influenciar nas características do miocárdio treinado. OBJETIVOS: Identificar o tipo de mecanismo adaptativo (hipertrofia/hiperplasia) envolvido no preparo rápido do ventrículo pulmonar submetido à sobrecarga de pressão por meio de BTP, através da análise dos MCD e células do I/V, verificando se existem diferenças em relação ao tipo de treinamento (contínuo x intermitente) em comparação com os controles. MÉTODOS: Foram estudados experimentalmente 21 cabritos após o período neonatal, divididos em três grupos (C = grupo controle, n = 7, sem procedimento cirúrgico; EC = grupo de estimulação contínua, n = 7, com bandagem progressiva e permanente do tronco pulmonar durante 96 horas; EI = grupo de estimulação intermitente, n = 7, com bandagem progressiva, 12 horas ao dia, totalizando 48 horas). Todos foram submetidos a estudo ecocardiográfico basal e aqueles dos grupos EC e EI a ecocardiogramas diários para verificar a aquisição de massa muscular do ventrículo direito (VD). Após o estudo, os animais foram sacrificados, os corações retirados e cortes histológicos do VD, ventrículo esquerdo (VE) e septo interventricular (S) fixados em formalina e processados para análise. Foram estudados a porcentagem de área de colágeno através do Picro-sirius, o diâmetro dos MCD e seus respectivos núcleos e o número de MCD e células do I/V marcadas com Ki-67. As células marcadas foram avaliadas por campo microscópico e por índice (número de células Ki-67+/2000 células). O nível de significância considerado foi de 0,05. RESULTADOS: Ambos os grupos estimulados apresentaram ganho significativo de massa muscular do VD (p < 0,05). Não houve aumento na porcentagem de colágeno do VD nos grupos treinados (p = 0,403). Considerando-se o VD, os grupos EC e EI apresentaram diâmetro dos MCD maior que o grupo controle (p < 0,001), ocorrendo o mesmo com os respectivos núcleos (EI x C: p < 0,001 e EC x C: p = 0,005). O número de MCD marcados com Ki-67 foi maior no VD dos grupos estimulados comparado com o VE (p = 0,009, índice de proliferação; p = 0,001, contagem por campo), bem como para as células do I/V (p < 0,001, contagem por campo e índice). CONCLUSÕES: Tanto hipertrofia quanto hiperplasia celular estão envolvidas na adaptação do ventrículo pulmonar submetido à sobrecarga sistólica através da BTP. Ambos os tipos de condicionamento (contínuo e intermitente) provocaram hipertrofia e hiperplasia dos MCD, induziram também à mitose das células do I/V, sem deposição de colágeno intersticial ao final do experimento. / INTRODUCTION: Rapid ventricular conditioning induced by pulmonary artery banding (PAB) has been indicated to those patients with transposition of the great arteries (TGA) who have lost the chance for arterial switch operation ? Jatene?s procedure ? aiming at induce myocardial mass increase. However, with time, hypertrophied chamber may exhibit contractile dysfunction, so that, it is important to assess quality of the prepared tissue, once it is of knowledge that both cardiomyocytes (CMC) and interstitial/vessel (I/V) cells are capable of proliferating after neonatal period. Based on fitness of athletes and considering that cardiac and skeletal muscles are both striated, there is the hypothesis that the type of ventricular prepare may influence the characteristics of the training myocardium. OBJECTIVES: Through CMC and I/V cells analysis, identifies the type of adaptive mechanism (hypertrophy/ hyperplasia) involved in rapid prepare of subpulmonary ventricle submitted to pressure overload by PAB, and verifies if there are differences in relation to the kind of training (continuous x intermittent), comparing them to the controls. METHODS: Twenty-one goats, beyond neonatal period, were experimentally studied. They were divided in three groups: C (control group, n = 7, with no surgical procedure); CS (continuous stimulation group, n = 7, with progressive and permanent PAB, during 96 hours); IS (intermittent stimulation group, n = 7, with progressive PAB, 12 hours/day, totalizing 48 hours). All the animals were submitted to basal echocardiograms and those from CS and IS groups to diary echocardiograms to verify right ventricular (RV) muscular mass acquisition. After the study, goats were killed, hearts excised and histological sections from RV, left ventricle (LV) and ventricular septum (VS) were formalin fixed and histologically processed. Collagen area fraction (through Picro-sirius red staining), CMC and respective nuclei diameter, and number of CMC and I/V cells Ki-67 positive were studied. Marked cells were analysed per high-power fields and by index (Ki-67 positive cells/2000 cells). The statistical significant level was set at 5%. RESULTS: Both stimulated groups presented significant RV muscular mass increase (p < 0.05). There were no augmentation in RV collagen area fraction in training groups (p = 0.403). Considering the RV, CS and IS groups showed an increase in CMC diameter compared to the control group (p < 0.01), occurring the same to respective nuclei (EI x C: p < 0.001 e EC x C: p = 0.005). Number of CMC marked with Ki-67 was greater in RV from stimulated groups in relation to LV (p = 0.009, proliferation index; p = 0.001, number/high-power fields); the same occurred to I/V cells (proliferation index and number/high-power fields: p < 0.001). CONCLUSIONS: Both cell hypertrophy and hyperplasia are involved in adaptation of the pulmonary ventricle submitted to pressure overload through PAB. Both types of conditioning (continuous and intermittent) caused CMC hypertrophy and hyperplasia, besides induced I/V cells mitosis, without interstitial collagen deposition at the end of experiment.

Esta tese trata a existência de Princpios de Grandes Desvios (PGD), no âmbito de sistemas fermiônicos em equilbrio. A motivação fsica detrás de nossos estudos são medidas experimentais de resistência elétrica de nanofios de silcio dopados com átomos de fósforo. Estas medidas mostram que efeitos quânticos no transporte de carga elétrica quase desaparecem para nanofios de comprimentos maiores que alguns nanômetros, mesmo para temperaturas muito baixas (4.2°K). A fim de provar matematicamente tal efeito, dividimos nosso trabalho em diversos passos: 1. No primeiro passo, para férmions não interagentes numa rede com desordem, mostramos que a incerteza quântica da densidade da corrente elétrica microscópica, em torno de seus valores macroscópicos(clássicos), é suprimida exponencialmente rápido em relação ao volume da região da rede onde um campo elétrico externo é aplicado. A desordem é modelada como um potencial elétrico aleatório juntamente com amplitudes aleatórias de saltos com valores complexos. O célebre modelo de Anderson de tight-binding é um exemplo particular do caso geral considerado aqui. Nossa análise matemática é baseada em estimativas de Combes-Thomas, o Teorema Ergódico de Akcoglu-Krengel e no formalismo de Grandes Desvios, em particular o Teorema de Gärtner-Ellis. 2. Em segundo lugar, provamos que, para férmions interagindo fracamente na rede, as funções geradoras J(s), s R de cumulantes de distribuições de probabilidades associadas com estados KMS pode ser escrito como o limite de logartmos de integrais gaussianas de Berezin. Mostramos que os determinantes das covariáncias associadas às integrais gaussianas são majorados uniformemente (via desigualdades de Hölder para normas Schatten). Tais covariâncias são também somáveis, em casos gerais de interesse, incluindo assim, sistemas que não são invariantes por translação. 3. No terceiro passo, analisamos expansões de logartmos de integrais gaussianas de Berezin, e assim combinando com métodos construtivos de teoria quântica de campos, mostramos a analiticidade de J(s) para s nas vizinhanças de 0. Finalmente, discutimos como combinar os passos 2-3, a fim de provar (matematicamente falando) os resultados experimentais mencionados acima para férmions interagindo em equilbrio. De fato, os resultados encontrados nesta tese, generalizam trabalhos prévios no âmbito do PGD usado para o estudo de sistemas quânticos. / This Thesis deals with the existence of Large Deviation Principles (LDP) in the scope of fermionic systems at equilibrium. The physical motivation beyond our studies are experimental measures of electric resistance of nanowires in silicon doped with phosphorus atoms. The latter demonstrate that quantum effects on charge transport almost disappear for nanowires of lengths larger than a few nanometers, even at very low temperature (4.2°K). In order to mathematically prove the latter, we divide our work in several steps: 1. In the first step, for noninteracting lattice fermions with disorder, we show that quantum uncertainty of microscopic electric current density around their (classical) macroscopic values is suppressed, exponentially fast with respect to the volume of the region of the lattice where an external electric field is applied. Disorder is modeled by a random external potential along with random, complex-valued, hopping amplitudes. The celebrated tight-binding Anderson model is one particular example of the general case considered here. Our mathematical analysis is based on Combes-Thomas estimates, the Akcoglu-Krengel ergodic theorem, and the large deviation formalism, in particular the Gärtner-Ellis theorem. 2. Secondly, we prove that for weakly interacting fermions on the lattice, the logarithm moment generating function J(s), s R of probability distributions associated with KMS states can be written as the limit of logarithms of Gaussian Berezin integrals. The covariances of the Gaussian integrals are shown to have a uniform determinant bound (via Hölder inequalities for Schatten norms) and to be summable in general cases of interest, including systems that are not translation invariant. 3. In the third step we analyze expansions of logarithms of Gaussian Berezin integrals, which combined with constructive methods of quantum field theory is useful to show the analyticity of J(s) for s in a neighborhood of 0. We finally discuss how to combine steps 2-3 in order to prove (mathematically speaking) for interacting fermions in equilibrium the experimental results above mentioned. In fact, the found results in this Thesis generalize previous works in the scope of LDP used to study quantum systems.

O paciente grande queimado está entre os de maior risco de contrair infecção hospitalar, sendo que, aproximadamente 80% dos óbitos nestes pacientes são decorrentes de infecção. Devido à prevalência de S. aureus meticilina resistente (MRSA) nas unidades de queimados prescreve-se a vancomicina como fármaco de 1ª linha. Entretanto como a farmacocinética se encontra profundamente alterada geralmente ocorre a falência terapêutica e surgimento de resistência antimicrobiana. O objetivo do presente estudo foi monitorar as concentrações plasmáticas através da análise em CLAE-UV e realizar a modelagem farmacocinética da vancomicina, administrada nestes pacientes. Para tanto, validou-se método analítico que se mostrou linear, preciso, exato e suficientemente sensível para o monitoramento das concentrações plasmáticas da vancomicina nos pacientes. Investigaram-se 9 pacientes adultos grandes queimados após cirurgia de debridamento; os pacientes foram informados em detalhes sobre o estudo e assinaram o TCLE, e incluídos no protocolo. Coletaram amostras sangüíneas seriadas para a farmacocinética (PK solutions 2.0). A estatística descritiva (Microsoft Excell, Office for Windows, versão 2000) forneceu os resultados expressos através da média +/- DP: 16 mg/L±11, para o pico (referência 20-40mg/L) e 2,6 mg/L±1,5 para o vale (referência,5-10mg/L), abaixo da CME nestes pacientes. Os parâmetros farmacocinéticos foram o volume aparente de distribuição que se mostrou aumentado em cerca de 3,5 vezes, (1,4 L/Kg ± 0,8 versus 0,33-0,45L/kg, referência, a depuração plasmática mostrou-se aumentada em cerca de 2,5 vezes (3,2±1,65 mL/min.kg versus 1,3 - 1,5mL/min.kg, referência, enquanto a constate de eliminação e a meia-vida biológica se mantiveram inalteradas. Este estudo indica que o regime posológico e tipo de infusão endovosa devam ser revistos, utilizando a farmacocinética como ferramenta importante. Recomenda-se ainda que a terapia dose ajustada seja baseada no controle terapêutico destes pacientes em todas as fases da internação, principalmente após cada cirurgia de debridamento. / Nosocomial infections shows high incidence in burn patient, and approximately 80% of mortality of them is due to severe infections and sepse. High prevalence of methycilin resistant S. aureus (MRSA) occurs in the intensive care units for burn patients and vancomycin is largely prescribed as first choice drug for severe infections and sepse. In general occurs therapeutic fail, since the pharmacokinetics is altered in these patients and arise the antimicrobial resistance. The main of the present study was to perform therapeutic plasma vancomycin monitoring by HPLC-UV and also PK- modelling after 1g every 12 hours, 1 hour infusion. Bioanalitical method was validated showing good linearity, precision, accuracy, good stability and robustness. Additionally method required 200&#181;L of plasma and showed sensitivity enough for vancomycin plasma monitoring. Nine large burn patients were included in the study after they signed the informed written consent term to participate of the protocol. The follow up was done after debridment surgery. Blood samples were collected from venous catheter at time dose interval to investigate the pharmacokinetics (PK solutions 2.0) and also to determine the peak and trough. Descriptive statistics was performed applying Microsoft Excell, Office for Windows, versão 2000. Data obtained were 16 mg/L±11 peak (reference 20-40mg/L) and 2.6 mg/L±1.5 trough that was lower than MEC since the reference ranges from 5 to 10mg/L). Pharmacokinetic parameters were volume apparent of distribution, that was increased by 3.5 times (1.4 L/Kg ± 0,8 against the reference values 0.33-0.45L/kg), plasma clearance was also increased by 2.5 times (3.2±1.7mL/min.kg versus 1.3 - 1.5mL/min.kg, reference values), while elimination rate constant and biological half-life remained unchanged in those patients. Based on data obtained in the study, author recommends a revision on dose schedule and also concerning intravenous drug infusion using the pharmacokinetics as a powerful tool and the therapeutic plasma vancomycin monitoring for dose adjustments in all phases of the follow up of burn patient, mainly after each surgery debridement.

Vinte e cinco pacientes com tempo de evolução pós-operatório médio de 10,6 ± 5,4 anos após a Operação de Jatene foram submetidos à avaliação da função ventricular esquerda pela ecocardiografia em repouso e durante o estresse farmacológico e à avaliação da circulação coronária pela cinecoronariografia e ultra-som intracoronário. O grupo apresentou função sistólica normal, alteração da função diastólica e reserva miocárdica reduzida. O estudo angiográfico, realizado em vinte e dois casos não revelou obstruções das artérias coronárias. Ao estudo ultra-sonográfico observou-se em todos, espessamento da camada íntima sugerindo processo de aterosclerose coronária precoce / Twenty-five patients underwent echocardiographic left ventricular function assessment at rest and during pharmacological stress and coronary circulation evaluation with coronary angiography and intracoronary ultrasound 10 ± 5,4 years after the arterial switch operation for transposition of the great arteries. Echocardiography revealed a normal left ventricular systolic function, impaired diastolic function and reduced myocardial reserve. No coronary obstruction was observed at angiography however intracoronary ultrasound showed intimal thickening in all, suggesting premature arterioscleroses

O projeto de pesquisa propôs avaliar a metodologia de Simulação de Escalas Adaptativas (SAS) para descrever escoamentos turbulentos e não-reativos utilizando estudos de casos característicos, amplamente documentados, os quais possuem comportamentos do escoamento distintos presentes em diferentes regiões de uma câmara de combustão. O primeiro estudo de caso foi a análise do escoamento sobre um degrau, em que foi avaliada a capacidade do modelo Simulação de Escalas Adaptativas, frente aos modelos de Navier-Stokes com Média de Reynolds (RANS) e Simulação de Grandes Escalas (LES) e aos dados experimentais, em prever a distribuição de pressão, ponto de recolamento e de perfis de velocidade ao longo do domínio após a separação. Pode-se notar que o modelo SAS apresentou resultados praticamente idênticos aos resultados obtidos pelo modelo RANS com relação à distribuição de pressão e a posição ponto de recolamento. Porém, os perfis de velocidade apresentaram algumas discrepâncias com relação aos perfis de velocidade dos modelos RANS e LES e dos resultados experimentais. Um segundo estudo de caso foi a análise do escoamento através de um turbilhonador, em que a capacidade do modelo SAS foi avaliada, comparando seus resultados com os resultados do modelo de Navier-Stokes Não-Estacionárias com Média de Reynolds (URANS) e com os dados experimentais, em prever perfis de velocidade em regiões de recirculação presentes neste estudo de caso. Pode-se observar que ambos os modelos conseguiram prever as principais estruturas de recirculação do escoamento, porém, os perfis de velocidade apresentaram significativas discrepâncias com relação aos dados experimentais. Em seguida, foram feitas comparações entre os modelos SAS e URANS com relação à previsão da precessão central de vórtice e de estruturas de vórtices, das quais foi observado que o modelo SAS apresenta uma maior capacidade para prever estas estruturas em relação ao modelo URANS. / The research project aimed to evaluate the Scale-Adaptive Simulation (SAS) methodology to describe turbulent and non-reactive flows using characteristic, widely documented, case studies, which have distinct flow behaviors present in different regions of a chamber of combustion. The first case study was the analysis of a flow over a backward-facing step, from which the Scale-Adaptive Simulation (SAS) model capacity was evaluated, compared to the Reynolds Averaged Navier-Stokes (RANS) and Large-Eddy Simulation (LES) models and experimental data, in order to predict the pressure distribution, reattachment point and velocity profiles throughout the domain after separation. It can be noticed that the SAS model presented results almost identical to the results obtained by the RANS model in relation to the pressure distribution and reattachment position. However, the velocity profiles presented some discrepancies in respect to RANS and LES velocity profiles and the experimental results. A second case study was the analysis of the flow through a swirler, from which the capacity of the SAS model was evaluated, comparing its results to the results of the Unsteady Reynolds Averaged Navier-Stokes (URANS) model and with the experimental data, to predict velocity profiles in recirculation regions present in this case study. It can be observed that both models were able to predict the main recirculation structures of the flow, however, the velocity profiles presented significant discrepancies in relation to the experimental data. Then, comparisons were made between the SAS and URANS models in respect to the prediction of vortex precession vortex core and vortex structures, from which it was observed that the SAS model presents a greater capacity to predict these structures in relation to the URANS model.

Objetivo: Alterações do metabolismo energético tem sido identificadas em processos de hipertrofia miocárdica, sendo algumas consideradas benéficas, porém outras estão associadas a insuficiência cardíaca. O objetivo deste trabalho foi comparar a atividade de três enzimas do metabolismo energético em dois protocolos de sobrecarga sistólica do ventrículo direito (VD) num modelo experimental em cabritos. Métodos: 27 cabritos jovens foram divididos em três grupos: Sham (sem sobrecarga), Contínuo (sobrecarga sistólica constante) e Intermitente (4 períodos de 12 horas de sobrecarga sistólica, intercalados com 12 horas de descanso). Durante as 96 horas do protocolo, a sobrecarga sistólica foi ajustada a fim de atingir relação de pressão entre a aorta e o VD de 0,7. Medidas ecocardiográficas e hemodinâmicas foram realizadas antes e após o período de sobrecarga diariamente até o término do protoloco. Após o término do mesmo, os animais foram sacrificados a fim de obter dados morfológicos e a atividade máxima das enzimas Glicose 6 Fosfato Desidrogenase (G6PD), Hexoquinase (HK) e Lactato Desidrogenase (LDH). Resultados: Houve aumento de 92,1% e 46,5% nas massas do VD e septal no grupo Intermitente, respectivamente, quando comparado ao grupo Sham, enquanto que no grupo Contínuo houve incremento de 37,2% somente na massa septal. O VD e Septo dos grupos submetidos à sobrecarga sistólica contínua e intermitente do VD apresentaram um aumento discreto, porém significativo, do conteúdo de água (VD, p=0,0014; Septo, p=0,0004) em relação ao grupo Sham. Ao final do protocolo, foi observado um aumento significativo de 103,8% da espessura do VD no grupo Intermitente, comparado a um aumento de 38,4% do grupo Contínuo. Houve também dilatação ventricular significativa no grupo Contínuo ao longo do protocolo, quando comparado aos outros grupos (p<0,001). Piores índices de desempenho miocárdico ocorreram no grupo Contínuo no momentos 72 e 96 horas, quando comparados ao grupos Sham (P<0,039) e Intermitente (P<0,001). A razão da atividade máxima da G6PD do VD pelo VE revelou um aumento de 130,1% no grupo contínuo (p= 0,012) e de 39,8% no grupo Intermitente (p=0,764), quando comparados ao grupo Sham. O processo de hipertrofia aguda do VD não afetou a atividade enzimática da HK e LDH nos grupos estudados. Conclusões: Apesar de haver uma sobrecarga sistólica proporcionalmente menor no VD do grupo intermitente, a bandagem intermitente do TP promoveu maior hipertrofia do VD. A maior atividade da G6PD observada no grupo contínuo sugere maior produção de radicais livres via NADPH oxidase, haja vista que o ciclo das pentoses Fosfato incrementa a disponibilidade de NADPH citoplasmático, ocasionados pela maior demanda de um estímulo de sobrecarga miocárdica constante, um importante mecanismo de insuficiência cardíaca. Este estudo sugere que a preparação do ventrículo sub-pulmonar com a sobrecarga sistólica intermitente poderá proporcionar melhor resultado para a cirurgia de Jatene em dois estágios que a sobrecarga contínua / Objective: Altered energy metabolism has been identified in myocardial hypertrophy. Some processes are considered beneficial, whereas others are linked to heart failure. The purpose of this study was to compare the activity of three different energy metabolism enzymes in two different protocols of right ventricle (RV) systolic overload in young goats. Methods: 27 young goats were separated into three groups: Sham (no overload), Continuous (continuous systolic overload) and Intermittent (4 periods of 12-hour systolic overload, alternated with a 12-hour resting period). During a 96-hour protocol, systolic overload was adjusted to achieve a 0.7 RV / aortic pressure ratio. Echocardiographic and hemodynamic evaluations were performed before and after systolic overload every day postoperatively. After the study period, the animals were humanely killed for morphological and Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), hexoquinase (HK) and lactate dehydrogenase (LDH) activity assessment. Results: There was a 92.1% and 46.5% increase in RV and septal masses of Intermittent group, respectively, as compared to Sham group, while Continuous systolic overload resulted in 37.2% increase of only septal mass. There was a small, but significant increase in water content in RV and septum of Intermittent and Continuous groups, as compared to Sham group (RV, p=0.0014; Septum, p=0.0004). At the end of protocol, it was observed a greater increase in RV thickness (103.8%) in Intermittent group, as compared to Continous group (38.4%). There was also a significant right ventricle dilatation in Continuos group along the protocol, as compared to the other groups (p<0.001). A worsening RV myocardial performance index occurred in the continuous group at 72 hours and 96 hours, compared with the sham (P<0.039) and intermittent groups (P<0.001). Compared to Sham, RV to LV G6PD activity ratio was elevated by 130.1% in Continuous group (p= 0,012) and by 39.8% in Intermittent group (p=0.764). The acute hypertrophic process in the RV did not altered the HK and LDH enzymatic activity among study groups. Conclusions: Despite of a proportional lesser exposure to systolic overload, intermittent pulmonary trunk banding promoted greater RV hypertrophy. This study indicates that continuous systolic overload for ventricle retraining causes upregulation and hyperactivity of myocardial G6PD. Since pentose phosphate pathway enhances cytosolic NADPH availability, this altered energy substrate metabolism can elevate levels of free radicals by NADPH oxidase, an important mechanism in the pathophysiology of heart failure. It suggests that Intermittent systolic overload may provide better results for 2-stage Jatene operation as compared to continuous protocol

L’outil génomique a considérablement modifié notre connaissance des hémopathies malignes, que ce soit sur le plan physiopathologique, diagnostique, pronostique ou thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, nous avons travaillé sur une grande cohorte d’anémies réfractaires sidéroblastiques avec thrombocytose (ARS-T). Nous avons démontré qu’il s’agissait d’une entité indépendante, avec une présentation moléculaire particulière associant (i) des mutations de SF3B1 dans plus de 85% des cas, expliquant son versant myélodysplasique et (ii) des anomalies de JAK2 dans plus de 50% des cas, expliquant son versant prolifératif. La perspective de cette première partie est d’identifier la ou les mutation(s) responsables du caractère myéloprolifératif dans les ARS-T JAK2WT. Les lymphomes B-diffus à grandes cellules (LBDGC) représentent les lymphomes malins non-Hodgkiniens les plus fréquents chez l’adulte. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons réalisé l’analyse par SNP-array d’une série homogène d’échantillons issus de la cohorte CORAL, une étude prospective internationale portant sur les LBDGC en rechute. Notre objectif était d’identifier les anomalies de nombre de copies (ANC) associées à chacun des deux types de rechutes, précoces ou tardives. Les rechutes précoces sont associées à une forte proportion d’anomalies affectant les régulateurs du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la transcription. Les rechutes tardives sont associées à des anomalies affectant les régulateurs de l’immunité et de la prolifération cellulaire. Cette étude permet de mieux comprendre les déterminants de la rechute dans les LBDGC et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques / Genomics provided new insights in our knowledge of pathophysiology, diagnostic approach, prognosis and therapeutic perspectives in hematological malignancies. In the first part of this work, we studied a large cohort of Refractory Anemia with Ring sideroblasts and marked Thrombocytosis (RARS-T). We demonstrated that RARS-T can be considered as an independent entity, with a specific molecular pattern, associating : (i) SF3B1 mutations in more than 85% of cases, accounting for its myelodysplastic aspect and (ii) JAK2 mutations, accounting for its myeloproliferative aspect in more than 50% of cases. Future prospects of the first part of this work is to identify (the) mutation(s) responsible for the myeloproliferative part of JAK2WT RARS-T. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma in adults. In the second part of this work, we performed SNP-array analysis of a homogeneous series of samples from the CORAL cohort, an international prognostic study on relapsed DLBCLs. Our purpose was to identify Copy Number Variations (CNV) associated ER or LR. ER DLBCLs are associated with high rates of CNVs affecting regulators of cell cycle, apoptosis and transcription. In LR DLBCLs, CNVs are related to immune response and cell proliferation. This study provides new insights into the genetic aberrations in relapsed DLBCLs and open up new therapeutic perspectives

Le forgeage à chaud est un procédé de formage des métaux utilisé pour former des matériaux qui sont difficiles à former à froid ainsi que pour réaliser des géométries complexes. La réduction de la limite d’élasticité à haute température et une augmentation subséquente de l’aptitude à la mise en forme constituent le principal mécanisme à l’origine du procédé. Les méthodes numériques constituent un moyen efficace de prédire les états de contrainte / déformation du produit à différentes étapes de la mise en forme. Bien que les méthodes classiques soient suffisamment précises pour fournir une représentation appropriée du procédé, elles ont tendance à être coûteuses en ressources informatiques. Cela limite leur utilisation dans des cas concret, en particulier pour des études d’optimisation du procédé. L’approche pseudo inverse (API), développée dans le contexte du forgeage à froid 2D axisymétrique, fournit une estimation rapide des champs de contrainte et de contrainte dans le produit final pour une forme initiale donnée. Dans ce travail, l’API est étendue pour inclure les effets thermiques et visco-plastiques dans le procédé de forgeage ainsi que dans le cas général 3D. Les résultats sont comparés aux codes commerciaux disponibles basés sur les approches classiques pour montrer l’efficacité et les limites de l’API. Les résultats obtenus indiquent que l’API est un outil assez efficace pouvant être utilisé à la fois pour des simulations 2D et 3D du forgeage à chaud. / Hot forging is a metal forming process used to form difficult-to-form materials as well as to achieve complex geometries. The reduction of yield stress at high temperatures and a subsequent increase in formability is the primary mechanism that drives the process. Numerical methods provide an efficient means to predict the material yield and the stress/strain states of the product at different stages of forming. Although classical methods are accurate enough to provide a suitable representation of the process, they tend to be computationally expensive. This limits its use in practical cases especially for process optimization. Pseudo Inverse Approach (PIA) developed in the context of 2D axisymmetric cold forming, provides a quick estimate of the stress and strain fields in the final product for a given initial shape. In this work, the PIA is extended to include the thermal and viscoplastic effects on the forging process as well as to the general 3D case. The results are compared with commercially available software, based on the classical approaches, to show the efficiency and the limitations of PIA. The results obtained indicate that PIA is a quite effective tool that can be used for both 2D and 3D simulations of hot forging.

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:48:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nelson Calsavara Garcia Junior.pdf: 972843 bytes, checksum: 5843736e2e883eb49e723d697cffc90e (MD5) Previous issue date: 2007-10-18 / This dissertation analyzes the evolution of the debt ratio of the biggest companies of Brazil in the years from 1995 to 1998. The relevance of analyzing such a short period is justified for its peculiarities: accentuated fall of the inflation, maintenance of the valued fixed exchange rate, expressive increase of the tributary load and high interests rates, results of the implantation of a new economic plan, Plano Real, as well as, of the turbulences brought by the crises in Mexico in 1995, in Asia in 1997 and Russia in 1998. The analysis is made starting from picked data of the Balance Sheet of the biggest companies of Brazil, published by the Exame As Melhores e Maiores revue. The data are contained by economic sections and they show strong differences among them. The general tendency is of debt growth, with significant fall in 1996. The obtained results don't allow the establishment of clear relationships of this growth with the main macroeconomics variable. It is not also possible to obtain of there evidences that are indicated the increase of the debt elapsed of larger needs of working capital for increase of the production or of financial embrittlement of the companies / Esta dissertação analisa a evolução do grau de endividamento das maiores empresas do Brasil nos anos de 1995 a 1998. A relevância de analisar um período tão curto se justifica por suas peculiaridades: queda acentuada da inflação, manutenção do câmbio fixo valorizado, aumento expressivo da carga tributária e taxas de juros elevadas, resultados da implantação de um novo plano econômico, o Plano Real, bem como, das turbulências trazidas pelas crises no México em 1995, na Ásia em 1997 e na Rússia em 1998. A análise é feita a partir de dados colhidos dos Balanços Patrimoniais das maiores empresas do Brasil, publicados pela Revista Exame As Melhores e Maiores. Os dados estão agrupados por setores econômicos e mostram fortes diferenças entre eles. A tendência geral é de crescimento do endividamento, com queda significativa em 1996. Os resultados obtidos não permitem o estabelecimento de relações claras deste crescimento com as principais variáveis macroeconômicas. Também não é possível obter daí evidências que indiquem se o aumento do endividamento decorreu de necessidades maiores de capital de giro para aumento da produção ou de fragilização financeira das empresas

Submitted by PPG Engenharia e Tecnologia de Materiais (engenharia.pg.materiais@pucrs.br) on 2018-06-05T13:28:29Z No. of bitstreams: 1 frantz2018simulacoes.pdf: 23131075 bytes, checksum: e748910d1820968a07c86be9461b7489 (MD5) / Approved for entry into archive by Sheila Dias (sheila.dias@pucrs.br) on 2018-06-12T12:40:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 frantz2018simulacoes.pdf: 23131075 bytes, checksum: e748910d1820968a07c86be9461b7489 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-12T12:49:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 frantz2018simulacoes.pdf: 23131075 bytes, checksum: e748910d1820968a07c86be9461b7489 (MD5) Previous issue date: 2018-03-09 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / This work investigates the method of large-eddy simulation (LES) in the context of gravity currents, which is found necessary since it allows a substantial increase in the order of magnitude of the characteristic Reynolds number used in numerical simulations, approaching them with natural scales, in addition to significantly reducing the computational cost. The implicit large eddy simulation (ILES) methodology, based on the spectral vanishing viscosity model, is unprecedentedly employed in the context of gravity currents, is compared against with explicit methods such as the static and dynamic Smagorisnky. The evaluation of the models is performed based on statistics from a direct numerical simulation (DNS). Results demonstrate that the first model based purely on numerical dissipation, introduced by means of the second order derivative, generates better correlations with the direct simulation. Finally, experimental cases of the literature, in different flow configurations, are reproduced numerically showing good agreement in terms of the front position evolution. / Este trabalho investiga o m?todo de simula??o de grandes escalas (LES) no contexto de correntes gravitacionais. O mesmo se faz necess?rio, visto que possibilita um aumento substancial da ordem de grandeza do n?mero de Reynolds caracter?stico utilizado em simula??es num?ricas, aproximando os mesmos de escalas naturais, al?m de reduzir significativamente o custo computacional dos c?lculos. A avalia??o dos modelos ? realizada utilizando uma base de dados de simula??o num?rica direta (DNS). A metodologia de simula??o de grandes escalas impl?cita (ILES), baseada no modelo de viscosidade turbulenta espectral, ? colocado a prova de maneira in?dita no contexto de correntes de gravidade com m?todos expl?citos dispon?veis na literatura. Resultados demonstram que o mesmo, baseado puramente em dissipa??o num?rica introduzida por meio do comportamento dos esquemas de derivada de segunda ordem, gera melhores correla??es com as estat?sticas baseadas em campos m?dios da simula??o direta. Por fim, casos experimentais da literatura, em diferentes configura??es de escoamento, s?o reproduzidos numericamente.