INTRODUÇÃO: A hipertensão pulmonar (HP) é comorbidade frequente em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e está associada ao pior prognóstico no pós-transplante cardíaco (TC). O teste de reatividade pulmonar realizado no préoperatório de TC avalia a reversibilidade da HP aos vasodilatadores, uma vez que a HP reversível tem melhor prognóstico. O nitroprussiato de sódio (NPS) é o vasodilatador mais utilizado, porém é associado a elevados índices de hipotensão arterial sistêmica, disfunção ventricular do enxerto transplantado e elevadas taxas de desqualificação para o TC. O sildenafil (SIL) é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 e utilizado no tratamento da HP idiopática, sem promover efeitos sistêmicos negativos. Neste estudo, objetivou-se avaliar os efeitos hemodinâmicos agudos do SIL e NPS sobre a HP de candidatos ao TC e seus efeitos sobre o remodelamento cardíaco reverso, definido como redução dos diâmetros ventriculares e melhora da função cardíaca, por meio da análise ecocardiográfica, hemodinâmica e bioquímica. MÉTODOS: Os pacientes foram submetidos, simultaneamente, ao cateterismo cardíaco direito para medida das pressões pulmonares, ao ecocardiograma, à dosagem sanguínea de BNP e à gasometria venosa, prosseguindo no estudo caso preenchessem os critérios de inclusão previamente estabelecidos. Os pacientes selecionados foram randomizados a receber NPS (1 - 2 ?g/Kg/min) ou SIL (100mg, dose única, via oral) e, após o período de tempo predeterminado, procedeu-se à nova avaliação hemodinâmica, ecocardiográfica e bioquímica. RESULTADOS: NPS e SIL reduziram significativamente a pressão sistólica da artéria pulmonar (NPS: 64,7 vs. 57mmHg, p = 0,002; SIL: 61,07 vs. 50mmHg, p < 0,001), porém o grupo que recebeu NPS apresentou redução acentuada da média da pressão arterial sistêmica (85,2 vs. 69,8mmHg, p < 0,001). Do ponto de vista ecocardiográfico, ambas as medicações promoveram redução da área ventricular direita (NPS: 29,2 vs. 25,7mm, p = 0,003; SIL: 29,4 vs. 23,8mm, p < 0,001) e elevação da fração de ejeção ventricular esquerda (NPS: 23,5 vs. 24,8 %, p = 0,02; SIL: 23,8 vs. 26 %, p < 0,001). Por outro lado, o grupo que recebeu SIL, ao contrário do NPS, apresentou melhora no índice de saturação venosa de oxigênio, medido pela gasometria venosa (SIL: 49,2 vs. 58,9%, p < 0,001). Os vasodilatadores não interferiram de forma significativa nos níveis séricos de BNP. CONCLUSÃO: Sildenafil e nitroprussiato de sódio reduziram significativamente a hipertensão pulmonar de pacientes com IC avançada. Ambos estiveram associados ao remodelamento cardíaco reverso, com diminuição da área ventricular direita e melhora da função cardíaca, medidos por parâmetros hemodinâmicos, ecocardiográficos e bioquímicos. O NPS, ao contrário do SIL, esteve associado à significativa hipotensão arterial sistêmica e piora do índice de saturação venosa de oxigênio. / INTRODUCTION: Pulmonary hypertension (PH) is a common comorbidity in heart failure (HF) patients and is associated with poor post heart transplant (HT) prognosis. The pulmonary reactivity test performed pre-operatively to the HT evaluates the reversibility of the PH to the vasodilators, since a reversible PH has a better prognosis. Sodium nitroprusside (SNP) is the most widely used vasodilator, but is associated with higher rates of systemic arterial hypotension, ventricular dysfunction of the transplanted graft and higher rejection rates of the HT. Sildenafil (SIL) is a selective phosphodiesterase type 5 inhibitor and is used in the treatment of idiopathic PH, without producing negative systemic effects. This study aimed to evaluate the acute hemodynamic effects of SIL and SNP on the PH of HT candidates and their effects on reverse cardiac remodeling, defined as a reduction in ventricular diameter and improvement of cardiac function, through echocardiographic, hemodynamic and biochemical analysis. METHODS: The patients simultaneously underwent: right cardiac catheterization, to measure the pulmonary pressure, echocardiogram and blood dosage of BNP and venous gas analysis, continuing in the study if the previously established inclusion criteria were met. The selected patients were randomly given SNP (1 - 2 ?g/Kg/min) or SIL (100mg, single dose, orally) and after a predetermined period of time went for a new hemodynamic, echocardiographic and biochemical evaluation. RESULTS: SNP and SIL significantly reduced the systolic pulmonary artery pressure (SNP: 64.7 vs. 57mmHg, p = 0.002; SIL 61.07 vs. 50mmHg, p = 0.001). However the group which received SNP showed a marked reduction in mean systemic blood pressure (85.2 vs. 69.8mmHg, p < 0.001). From the point of view of the echocardiography, both the medications produced a reduction in right ventricular size (SNP: 29.2 vs. 25.7mm, p = 0.003; SIL 29.4 vs. 23.8mm, p < 0.001) and an increase of the left ventricular ejection fraction (NPS: 23.5 vs. 24.8 %, p = 0.02; SIL: 23.8 vs. 26 %, p < 0.001). On the other hand, the group which received SIL, unlike the SNP, showed improvements in the rate of oxygen venous saturation, measured by venous gas analysis (SIL: 49.2 vs. 58.9%, p < 0.001). Neither group significantly affected the serum levels of BNP. CONCLUSION: Sildenafil and sodium nitroprusside significantly reduced pulmonary hypertension in patients with advanced HF. Both were associated with reverse cardiac remodeling, with a reduction in right ventricular area and improvement of the cardiac function, measured by hemodynamic, echocardiographic and biochemical parameters. SNP, unlike SIL, was associated to significant systemic arterial hypotension and worsening of the rate of venous oxygen saturation.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2014-09-08T20:13:04Z No. of bitstreams: 2 Luiz Antônio Batista de Sá - 2013.pdf: 2785841 bytes, checksum: 7b5931974548bfd07b98371e20bbfbce (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-08T20:13:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Luiz Antônio Batista de Sá - 2013.pdf: 2785841 bytes, checksum: 7b5931974548bfd07b98371e20bbfbce (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-02-22 / Introduction: Right ventricular pacing can be deleterious in patients with left ventricular dysfunction, but in patients with normal function the impact of this stimulation and triggering ventricular dyssynchrony clinically relevant is not fully established. Objectives: To evaluate clinical findings of patients with previously normal ventricular function, who underwent implantation of a pacemaker. Methods: We studied prospectively 20 patients (60% male and the average age was 58 years) underwent implantation of a pacemaker with the following inclusion criteria: normal ventricular function defined by echocardiography and the presence of ventricular pacing 90% higher (generator telemetry). We evaluated the following parameters: Class functional (New York Heart Association) 6-minute walk test, dosage of B-type natriuretic peptide (BNP), and conventional echocardiographic and evaluation dyssynchrony and intraventricular (by tissue Doppler, M-mode and pulsed Doppler) and the quality of life assessment by SF-36 Health Survey. The evaluation was done at 10 days (t1), 4 months (t2), 8 months (t3), 12 months (t4) and 24 months (t5). Data were compared over time according to ANOVA repeated measures (rmANOVA). Results: Of the following evaluated data showed no statistically significant variation (p> 0.05): conventional echocardiographic parameters, interventricular and intraventricular dyssynchrony. The six minute walk test, functional class and BNP worsened at the end of two years (p <0.05). Evaluation showed initial improvement in QOL domains: physical functioning, social and general health and worsens at the end of the two years. Conclusion: After 24 months the right ventricular pacing, in patients with normal function, correlated with worsening of ventricular function assessed clinically (class functional walk test and QOL) and measure laboratory (BNP). / Introdução: A estimulação de ventrículo direito pode ser deletéria em pacientes com disfunção ventricular, porém em pacientes com função normal o impacto desta estimulação como fator de dessincronia e desencadeamento de disfunção ventricular clinicamente relevante não é completamente estabelecido. Objetivos: Avaliar a evolução clínica e laboratorial de pacientes, com função ventricular previamente normal, submetidos a implante de marca-passo. Métodos: Durante dois anos foram estudados de forma prospectiva 20 pacientes (60% do sexo masculino) com idade média de 58 anos submetidos a implante de marca-passo com os seguintes critérios de inclusão: função ventricular esquerda normal definida pelo ecocardiograma e presença de estimulação ventricular superior a 90% (telemetria do gerador). Foram avaliados os seguintes parâmetros: classe funcional (New York Heart Association), teste de caminhada de 6 minutos(TC6’), dosagem do hormônio natriurético tipo B (BNP), avaliação ecocardiográfica convencional e com avaliação da dessincronia e intraventricular (através do Doppler tecidual, modo M e Doppler pulsado) e questionário de qualidade de vida (QV) (SF-36). A avaliação foi feita com 10dias (t1), 4 meses (t2), 8 meses (t3), 12 meses (t4) e 24 meses (t5). Os dados foram comparados ao longo do tempo segundo método ANOVA medidas repetidas (rmANOVA). Resultados: Dos dados avaliados os seguintes não apresentaram variação estatística significante (p>0,05): parâmetros ecocardiográficos convencionais, dessincronia intraventricular e interventricular. O TC6, a classe funcional e a dosagem de BNP apresentaram piora ao final dos dois anos (p<0,05). Avaliação de QV mostrou melhora inicial nos domínios: capacidade funcional, aspectos sociais e estado geral de saúde e piora destes parâmetros ao final dos dois anos Conclusão: Após 24 meses a estimulação ventricular direita, em pacientes com função normal, correlacionou com piora da função ventricular avaliada clinicamente (classe funcional, teste de caminhada e QV) e dosagem de BNP.

INTRODUÇÃO: Os benefícios na morbi-mortalidade obtidos pela terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes com insuficiência cardíaca estão bem estabelecidos. Métodos invasivos e não invasivos têm sido utilizados para identificar aqueles que realmente se beneficiarão da TRC, mas 30% destes pacientes não apresentam melhora clínica/funcional. Poucos estudos avaliaram o comportamento elétrico dos pacientes submetidos à TRC. OBJETIVO: Utilizamos um método não invasivo, o mapeamento eletrocardiográfico de superfície (MES) para caracterizar o padrão da ativação elétrica ventricular em pacientes após a TRC. MÉTODOS: Estudamos 91 pacientes submetidos à TRC, com insuficiência cardíaca e bloqueio de ramo esquerdo (BRE), sendo 36 excluídos devido a FA (20), BRD (3), cardiopatias hipertrófica (3) e congênita (1) ou dependentes de marcapasso antes da TRC (9). Idade média:61±10 anos, FEVE:0,28±0,9, QRS:182±24ms, classe funcional NYHA: III(78%) e IV(22%). Com o ressincronizador ligado e desligado, todos realizaram o MES, o qual fornece 87 derivações simultâneas (58 anteriores e 29 posteriores). Os mapas isócronos obtidos pelo MES forneceram os tempos de ativação ventricular (TAV) global máximo e médio nas 87 derivações. Os TAVs obtidos foram regionalizados, sendo calculados os valores médios nas áreas do VD, do septo e do VE. Analisamos a diferença do TAV entre o VD e o VE, entre o septo e o VD e entre o septo e o VE, definidos como TAV Inter-Regional. Utilizados os testes de Mann-Whitney, Kruskall-Wallis, Fisher. Nível de significância: P0.05. RESULTADOS: O MES durante ritmo sinusal e BRE mostrou que os pacientes apresentavam prolongado TAV Global máximo e médio (138ms e 64,8ms, respectivamente) com significativa diferença Regional (54,5 x 56,4 x 95,9ms; p<0,0001; VD, septo e VE, respectivamente). A TRC reduziu o TAV Global máximo (138ms x 131ms; p=0,007) e o TAV Regional do VE (95,9 x 77,3ms; p=0,001). Houve aumento do TAV Regional do VD (54,5 x 78,9ms; p=0,001), sem alteração do TAV Regional do septo (56,4 x 59,6ms; p=ns). O comportamento do TAV Inter-Regional foi: Redução do TAV VE-VD (43,8 x 17,0ms; p=0,001) e do TAV septo-VE (42,6 x 16,3ms; p=0,001) e aumento do TAV septo-VD (6,9 x 16,0ms; p=0,002). CONCLUSÃO: O Mapeamento Eletrocardiográfico de Superfície possibilitou a caracterização detalhada da ativação elétrica ventricular de pacientes portadores de ressincronizador cardíaco através do comportamento elétrico global, regional e Inter-Regional durante ritmo sinusal com bloqueio de ramo esquerdo e estimulação biventricular / INTRODUCTION: The benefits of lower morbidity and mortality obtained with cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with heart failure are already well established. Invasive and noninvasive methods have been used to identify those who will really benefit from CRT, however 30% of these patients do not improve clinically/functionally. Few studies evaluated the cardiac electrical development of patients undergoing CRT. OBJECTIVE: To obtain through the body surface potential mapping (BSPM), a noninvasive approach, characterization of the ventricular electrical activation development in patients after CRT. METHODS: We studied 91 patients with heart failure and left bundle-branch block (LBBB) who underwent CRT, 36 of whom were excluded for AF (20), RBBB (3), hypertrophic (3) or congenital (1) cardiomyopathy, or depended upon a pacemaker before CRT (9). Mean age was 61±10 years, LVEF 0.28±0.9, QRSd 182±24ms, NYHA functional class III(78%) and IV(22%). All underwent BSPM examination of 87 simultaneous leads (58 on the anterior chest, 29 on the back) with the resynchronization device on, then in intrinsic rhythm and LBBB (device off). The BSPM isochronal maps provided maximal and mean global ventricular activation times (VAT) for all the 87 leads. From VATs thus obtained, separate mean values for the RV, septum and LV areas were then calculated. VAT differences between RV-LV, septum-RV and septum-LV, were analyzed and denominated inter-regional VATs. Mann-Whitney, Kruskall-Wallis and Fisher statistics were used, with P.05 established as the significance level. RESULTS: During sinus rhythm/LBBB the BSPM showed patients evidencing prolonged maximal and mean global VATs (138ms and 64.8ms, respectively), with significant regional differences (54.5 vs 56.4 vs 95.9ms; RV, septum and LV, respectively; p<0.0001). CRT reduced the maximal global VAT (138ms vs 131ms; p=0.007) and the LV regional VAT (95.9 vs 77.3ms; p=0.001). The RV regional VAT increased (54.5 vs 78.9ms; p=0.001), with no alteration of the septum regional VAT (56.4 vs 59.6ms; p=ns). The inter-regional VAT developed as follows: decrease in VATLV-RV (43.8 vs 17.0ms; p=0.001) and VATseptum-LV (42.6 vs 16.3ms; p=0.001), and increase in VATseptum-RV (6.9 vs 16.0ms; p=0.002). CONCLUSION: The body surface potential mapping permitted a detailed characterization of the ventricular electrical activation of patients carrying a cardiac resynchronization device, by mapping the global, regional and inter-regional electrical activation development during sinus rhythm with left bundle-branch block, and in biventricular pacing

L'insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (IC/FEp) constitue un problème de santé croissant. Elle pourrait devenir la principale cause d'IC d'ici une décennie. C’est une pathologie associée à un taux élevé de morbidité et de mortalité. La prise en charge thérapeutique de l’IC/FEp reste limitée en raison de sa physiopathologie encore mal élucidée. Dans le présent travail, après avoir mis au point un modèle d’IC/FEp sur le rat adulte mâle et l’avoir caractérisé, nous avons évalué le phénotype fonctionnel et l’homéostasie calcique des cardiomyocytes. Les cœurs de ces animaux ont montré une fraction d’éjection supérieure à 50%, associée à une congestion pulmonaire, une hypertrophie concentrique avec une augmentation de la masse du ventricule gauche, une rigidité myocardique, une relaxation et un remplissage ventriculaire passif altérés et une dilatation auriculaire. Au niveau cellulaire, la contraction mesurée sur des cardiomyocytes isolés ainsi que le transitoire calcique sont augmentées. On note, de même, une surcharge en Ca2+ diastolique favorisée par une fuite à travers les canaux Ryanodine 2 et par un dysfonctionnement de l’échangeur Na+ /Ca2+ qui contribuent à générer des événements calciques spontanés. La phosphorylation du phospholamban, régulateur de l’activité de la SERCA2a, a également augmenté, laissant suggérer une compensation adaptative du cycle de Ca2+. Enfin, en présence de Ranolazine, inhibiteur du courant sodique soutenu, les évènements calciques spontanés ont été réprimés. En conclusion, le remodelage cardiaque dans l’IC/FEp semble être diffèrent de celui observé dans l’IC/FEr et ouvre la voie vers de nouveaux acteurs physiopathologiques et thérapeutiques. / Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a growing health problem. It could become the leading cause of HF within a decade. It is a pathology associated with high morbidity and mortality. Therapeutic options are limited due to a lack of knowledge of the pathology and its evolution. In this work, we investigated the cellular phenotype and Ca2+ handling in hearts recapitulating HFpEF criteria. HFpEF was induced in a portion of male Wistar rats four weeks after abdominal aortic banding. These animals had nearly normal ejection fraction and presented elevated blood pressure, lung congestion, concentric hypertrophy, increased LV mass, wall stiffness, impaired active relaxation and passive filling of the left ventricle, enlarged left atrium, and cardiomyocyte hypertrophy. Left ventricular cell contraction was stronger and the Ca2+ transient larger. Ca2+ cycling was modified with a RyR2 mediated Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum and impaired Ca2+ extrusion through the Na+ /Ca2+ (NCX), which promoted an increase in diastolic Ca2+ and spontaneous Ca2+ waves. PLN phosphorylation which promotes SERCA2a activity, was increased, suggesting an adaptive compensation of Ca2+ cycling. In the presence of Ranolazine, a sustained sodium current inhibitor, spontaneous Ca2+ events were suppressed. Cardiac remodeling in hearts with a HFpEF status differs from that known for HFrEF and opens the way to new pathophysiological and therapeutic actors.

Pacientes com Insuficiência Cardíaca (IC) e fraqueza da musculatura inspiratória (FMI) apresentam limitação na realização de atividades da vida diária devido à dispnéia e cansaço. Objetivo. Avaliar em pacientes com miocardiopatia hipertensiva e FMI o efeito do treinamento da musculatura inspiratória (TMI) sobre a força e resistência dos músculos respiratórios, bem como na atividade simpática, hemodinâmica e a qualidade de vida. Métodos. Vinte e sete pacientes foram alocados em seqüência em dois grupos: Grupo Controle (não realizavam o treinamento) e Grupo TMI. Os pacientes incluídos no Grupo TMI participaram de um programa de exercícios respiratórios com o Threshold Inspiratório durante 12 semanas, sete sessões por semana com duração de 30 minutos por sessão, com carga de 30% da pressão inspiratória máxima (Pimáx) de repouso, ajustada mensalmente. Antes e após 12 semanas ambos os grupos foram avaliados quanto a Pimáx de repouso, variáveis hemodinâmicas em repouso: pressão arterial sistólica (PAS) e diastólica (PAD), freqüência cardíaca (FC), resistência vascular periférica (RVP) e débito cardíaco (DC); capacidade funcional cardiorrespiratória: consumo de oxigênio (VO2), quociente respiratório de produção de gás carbônico (VCO2), limiar anaeróbio (LA), ponto de compensação respiratório (PCR) e duração da atividade física, atividade simpática nervosa periférica (ANSP- microneurografia) e central (variabilidade da FC- componentes LF e HF), fluxo de sangue para o antebraço (FSA) e qualidade de vida (Questionário de Minessota). Resultados. Após 12 semanas não foram encontradas alterações significativas em qualquer parâmetro avaliado nos pacientes incluídos no Grupo Controle. Nos pacientes alocados no Grupo TMI foi possível observar alterações significativas nos seguintes parâmetros: aumento da Pimáx (basal 59,2 cmH2O ± 4,9 vs pós 87,5cmH2O ± 6,5); aumento do VO2 pico (14,4 ml/kg/min ± 1,0 vs 18,9 ml/kg/min ± 1,16); diminuição do VE/VCO2 pico (35,8 ml/kg/min ± 0,4 vs 32,5 ml/kg/min ± 0,8); diminuição do componente LF em valor absoluto (607,2 mms2 ± 153,9 vs 263,5 mms2 ± 53,6), e do componente LF em valor normalizado (6,2 mms2 ± 1,7 vs 5,0 mms2 ± 1,1) e aumento do componente HF em valor absoluto (48,41 mms2 ± 4,4 vs 56,7 mms2 ± 4,4); diminuição da ANSP (37,1 ± 3 disparos /min. vs 29,5 ± 2,3 disparos por minuto) e diminuição na pontuação nos domínio físico (20,2 pontos ± 3,5 vs 7,6 pontos ± 2,2) e geral (23,6 pontos ± 3,8 vs 9,2 pontos ± 2,4) do Questionário de Minessota. Conclusão. O TMI correlacionou-se com o aumento de força e resistência dos músculos respiratórios, melhora da capacidade cardiorrespiratória, diminuição da atividade simpática cardíaca e periférica, acarretando uma melhora na qualidade de vida de pacientes com IC hipertensiva. O TMI pode ser considerado um método seguro, prático e eficaz e uma alternativa no tratamento de pacientes com IC de etiologia hipertensiva / Patients with heart failure and inspiratory muscle weakness (IMW) experience limitations in performing their routine activities due to dyspnea and fatigue. Methods and Results: Twenty-seven patients were sequentially allocated to one of two groups: a control group in which inspiratory muscle training (IMT) was not provided and the IMT group. Patients included in the IMT group participated in a program of respiratory exercises with inspiratory threshold loading consisting of seven 30-minute sessions a week for a period of 12 weeks, with a monthly increase of 30% in maximal inspiratory pressure (Pimax) at rest. Prior to and following the 12-week evaluation period, both groups were assessed for Pimax measured at rest; oxygen consumption (VO2), ratio of ventilation to carbon dioxide production (VE/VCO2), peripheral and cardiac nervous sympathetic activity, and quality of life. Results: In the patients allocated to the IMT group, significant alterations were recorded: an increase in Pimax (59,2 ± 4,9 cmH2O at baseline compared to 87,5 ± 6,5 cmH2O following therapy),; an increase in peak oxygen consumption (14,4 ± 1,03 versus 18,9 ± 1,16 ml/kg/min); a reduction in peak VE/VCO2 (35,8 ± 0,4 versus 32,5 ± 0,8 ml/kg/min), a reduction in the low-frequency (LF) component (6,18 ± 1,7 versus 5,04 ± 1,1 mms2) and an increase in the normalized value of the high frequency (HF) component (48,4 ± 4,4 versus 56,7 ± 4,4 mms2), a reduction in peripheral sympathetic activity (37,1 ± 3 versus 29,5 ± 2,3 bursts/minute) and a reduction in the physical domain (20,2 ± 3,5 versus 7,6 ± 2,2 points) and general scores (23,6 ± 3,8 versus 9,2 ± 2,4 points) of the Minnesota instrument. Conclusion: IMT is associated with an increase in respiratory muscle strength and endurance, an improvement in cardiorespiratory capacity and a reduction in central and peripheral sympathetic activity, resulting in an improvement in the quality of life of patients with hypertensive heart disease

Mutações no gene Hfe causam a forma mais comum da hemocromatose hereditária, doença caracterizada por acúmulo progressivo de ferro nos tecidos parenquimatosos. Um estudo prévio conduzido em nosso laboratório (Am J Cardiol 88(4):388-91, 2001) encontrou associação entre mutação do gene Hfe e cardiomiopatia isquêmica, sugerindo que o acúmulo de ferro no tecido cardíaco pode ser um fator que potencializa as agressões ao sistema cardiovascular. O objetivo do presente trabalho foi testar a hipótese de que o ferro aumenta a susceptibilidade ao risco cardiovascular. A análise de dados de 318 pacientes seguidos durante 10 anos indicou que variantes genéticas do Hfe estão associadas com maior mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca de diferentes etiologias. Em seguida, verificou-se o acúmulo de ferro no coração, aorta e fígado ao longo de 1, 3, 6 e 12 meses em camundongos FVB. Para mimetizar os efeitos deletérios do ferro no ser humano, validamos proteínas envolvidas no metabolismo do ferro em camundongos e tratamos os animais com 10 mg diárias de ferro dextrano durante 4 semanas. Os resultados sem a sobrecarga de ferro já apontaram acúmulo de ferro significativo no coração e no fígado ao longo de 12 meses de vida, consistente com a ideia de aumento progressivo de risco cardiovascular associado ao envelhecimento. A sobrecarga de ferro foi associada com maior mortalidade e deterioração da função cardíaca. Os camundongos tratados com ferro apresentaram diminuição da fração de ejeção, redução da espessura do septo, maior remodelamento cardíaco e aumento do volume nuclear dos cardiomiócitos. Para entender as modulações gênicas causadas pelo ferro no coração, foi medida a expressão dos transcritos primários de mRNA relativo para os genes Hfe e para a hepcidina, encontrando-se ambos os genes significativamente menos expressos nos animais tratados com ferro em comparação ao grupo que só recebeu salina. Por fim, com o intuito de estudar em condições mais controladas o comportamento cardíaco frente à sobrecarga de ferro, foram comparados dois protocolos de extração primária de cardiomiócitos ventriculares de ratos neonatos para testes farmacológicos com ferro in vitro. O enriquecimento de cardiomiócitos in vitro se estabeleceu por dois métodos: separação por gradiente de percoll (Per) e por uma pré-seleção nomeada pre plating (PP). As células cardíacas foram mantidas por 8 dias em cultura e avaliações do metabolismo, produção de espécies reativas de oxigênio e contratilidade foram medidas. Ambos os métodos foram eficientes para a obtenção de células cardíacas, entretanto, as células extraídas por protocolo PP apresentaram metabolismo aumentado, com maior consumo de glicose e produção de lactato. Por diferentes parâmetros testados o protocolo PP apresentou maior estresse oxidativo, porém sem modular a quantidade de glutationas reduzidas e oxidadas. Notadamente, o protocolo PP apresentou maior atividade contrátil com aumento dos batimentos e maior influxo intracelular de cálcio. Células cardíacas extraídas pelo método PP foram tratadas com citrato de amônia férrico com doses de 50 ?g/mL e 100 ?g/mL e, após 24 horas, foi possível observar aumento significativo de apoptose. Desta forma, os modelos celulares em questão apresentam-se como importantes ferramentas para a identificação de mecanismos moleculares e celulares associados aos efeitos deletérios causados pelo ferro. Em conjunto, os resultados do presente trabalho apoiam a hipótese de que o acúmulo de ferro no tecido cardíaco aumenta a susceptibilidade cardiovascular. Trabalhos futuros permitirão melhor compreensão dos mecanismos envolvidos no acúmulo de ferro no coração ao longo do envelhecimento em pacientes com insuficiência cardíaca / Mutations in Hfe gene lead to the most common form of hereditary hemochromatosis, an autosomal recessive disease associated with iron accumulation in parenchymal tissues. In a previous study conducted in our laboratory (Am J Cardiol 88(4):388-91, 2001), genetic variation in the Hfe gene was associated with ischemic cardiomyopathy, suggesting that higher cardiac concentrations of iron aggravates injuries on the cardiovascular system. The aim of the present study was to test the hypothesis that iron increases susceptibility to cardiovascular risk. Analysis of data from 318 patients with 10-year follow-up showed that genetic variation in the Hfe gene was associated with higher mortality among patients with heart failure due to cardiomyopathy of different etiologies. Next, we demonstrated iron accumulation in heart, aorta, and liver in mice (FVB background) aged 1, 3, 6, and 12 months. To mimic the deleterious effect of iron observed in humans, we validated proteins playing a major role in iron metabolism and treated mice with 10 mg of iron-dextran daily for 4 weeks. Results showed that even without iron overload there is significant iron accumulation in the heart and liver with time, at 12 months of age, consistent with the idea that there is a progressive age-related increase in cardiovascular risk. Iron overload was associated with higher mortality in mice and impairment of cardiac function; in response to iron treatment ejection fraction and septum thickness were reduced, while cardiac remodeling and myocyte nuclear volume were increased. To understand the underlying mechanisms associated with iron-mediated modulation of genes in the heart, we assessed Hfe and hepcidin mRNA expression and found that these genes were significantly less expressed in iron-treated animals compared with the saline solution group. Lastly, to study cardiac behavior in the face of iron overload under well-controlled conditions we compared two protocols for primary extraction of neonatal rat cardiomyocytes for in vitro pharmacological tests: Percoll (Per) and pre plating (PP) extraction methods. Cardiac cells were used after 8 days and we measured metabolism, ROS production, and contractility. Both methods were effective in obtaining a high yield of cardiomyocytes. Nevertheless, cells extracted using PP protocol presented higher metabolic rate, as suggested by increased lactate production and glycolysis rate. In the PP protocol there was an increased oxidative stress, notwithstanding without modulating the amount of oxidized and reduced glutathione peroxidase. Notably, we found an increased contractile activity for pre-platting-prepared cells, with increased beating rate and higher calcium influx. Cardiac cells extracted by PP exposed to ferric ammonium citrate with doses of 50?g/mL and 100?g/mL, after 24 hours, displayed significant increased apoptosis. The cell models examined can be considered important tools for the identification of cell and molecular mechanisms associated with the harmful effects caused by iron. Taken together, the results of the present study support the hypothesis that cardiac tissue iron accumulation increases cardiovascular susceptibility. Further studies will help to unravel the mechanisms involved in cardiac iron accumulation throughout the aging process in patients with heart failure

Submitted by Rosina Valeria Lanzellotti Mattiussi Teixeira (rosina.teixeira@unisantos.br) on 2016-04-19T12:30:49Z No. of bitstreams: 1 Ysabely de Aguiar Pontes Pamplona.pdf: 2372319 bytes, checksum: 6ecd5cfeb943df20c4248a8c73344a04 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-19T12:30:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ysabely de Aguiar Pontes Pamplona.pdf: 2372319 bytes, checksum: 6ecd5cfeb943df20c4248a8c73344a04 (MD5) Previous issue date: 2016-03-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Although there are robust evidence on the effects of exposure to air pollution on cardiovascular disease, little has been studied about the modification of this relationship induced by age and sex. This study aims to evaluate the relationship between air pollution and hospital admissions for Congestive Heart Failure (CHF) in adults and elderly in the city of São Paulo, stratified by sex, exploiting gaps structures for the 2000-2013 period. This is an ecological time series study, which uses hospital admissions information obtained from the Brazilian Unified Database Health (DATASUS), information on the daily levels of PM10, SO2, O3, NO2, CO, minimum temperature and average relative humidity were obtained from the Environmental Agency of the State of São Paulo (CETESB). A descriptive analysis was performed and calculated the Pearson correlation coefficient. To assess the relationship between exposure to pollutants and the outcomes of interest was used linear polynomial models with generalized Poisson regression exploring lags structures of up to 7 days. The models were adjusted for short and long term, and weather variables seasonality. The significance level was 5%. Results showed that contaminants were directly correlated (p <0.001), and inversely correlated with weather variables (p < 0.001), except O3, which was directly correlated with temperature (p <0.001). For the increase of one interquartile (7.63¿g/m3) in the SO2 level among adults (45-60 years) was related to the increase in hospital admissions for CHF of 5.32% (CI95%: 5.29-5.36) for women and 7.75% (CI95%: 7.53-7.96) for men in the first two days after exposure. In the group of elderly (60 years old) this increase raised admissions for CHF in 6.69% (CI95%: 6.62-6.75) for women and 5.83% (CI95%: 5.75¿5.90) for men in the first two days after exposure. For PM10 in relation to adults (45-60 years) an increase of 24.28¿g/m3 increased hospitalizations for ICC in 11.38% (CI95%: 10.68-12.09) for women and 4.08% (CI95%: 4.04-4.12) for men in the first three days after exposure. In the group of elderly (60 years old) there was an increase of 6.92% (CI95%: 6.86-6.98) for women and 5.97% (CI95%: 5.90-6 04) for men in the first two days after exposure in hospitalizations for ICC. The adverse effects of SO2 on CHF admissions in adult were higher men than in women. However, in the elderly group the adverse effects of SO2 on CHF admissions were higher in the women's groups. As for PM10, women seem to be more susceptible than men due to the adverse effects of PM10 on admissions for CHF, especially in the younger age group. It is concluded that the effect of air pollutants in admissions for CHF differ by age and sex. / Apesar de haver evidências robustas sobre os efeitos da exposição à poluição do ar sobre as doenças cardiovasculares, pouco tem sido estudado sobre a modificação desta relação induzida pela faixa etária e pelo sexo. Este estudo tem por objetivo avaliar a relação entre poluição do ar e internações por Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), em adultos e idosos, na cidade de São Paulo, estratificado por sexo, explorando estruturas de defasagens, para o período de 2000 a 2013. Este é um estudo ecológico de séries temporais, que utiliza informações de internações hospitalares obtidas junto ao banco de dados do Sistema Único de Saúde (DATASUS), as informações sobre os níveis diários de PM10, SO2, O3, NO2, CO, temperatura mínima e umidade relativa média foram obtidos junto a Agência Ambiental do Estado de São Paulo (CETESB). Foi realizada a análise descritiva e calculado o coeficiente de correlação de Pearson. Para se avaliar a relação entre exposição a poluentes e os desfechos de interesse foi utilizado modelos polinomiais lineares generalizados de regressão de Poisson explorando estruturas de defasagens de até 7 dias. Os modelos foram ajustados para sazonalidade de curta e longa duração e pelas variáveis meteorológicas. O nível de significância foi de 5%. Os poluentes estavam diretamente correlacionados entre si (p<0,001) e inversamente correlacionada com variáveis meteorológicas (p<0,001), com exceção do O3, que foi diretamente correlacionada com a temperatura (p< 0,001). Para o aumento de um interquartil (7,63¿g/m3) no nível de SO2, entre os adultos (45-60 anos) esteve relacionado com o aumento nas admissões hospitalares por Insuficiência Cardíaca Congestiva de 5,32% (IC95%: 5,29 - 5,36) para mulheres e 7,75% (IC95%: 7,53 - 7,96) para os homens nos dois primeiros dias após a exposição. No grupo de idosos (60 ou mais anos de idade) esse aumento elevou as admissões por ICC em 6,69 % (IC95%: 6,62 - 6,75) para mulheres e 5,83 % (IC95%: 5,75 - 5, 90) para os homens nos dois primeiros dias após a exposição. Para PM10 em relação aos adultos (45-60 anos) um aumento de 24,28¿g/m3 elevou as internações por Insuficiência Cardíaca Congestiva em 11,38% (IC95%: 10,68 - 12,09) para mulheres e 4,08% (IC95 %: 4,04 - 4,12) para os homens nos três primeiros dias após a exposição. No grupo de idosos (60 ou mais anos de idade) observou-se um aumento de 6,92 % (IC95%: 6,86 - 6,98) para mulheres e 5,97% (IC95%: 5,90 - 6,04) para os homens nos dois primeiros dias após a exposição nas internações por Insuficiência Cardíaca Congestiva. Os efeitos adversos de SO2 sobre admissões de Insuficiência Cardíaca Congestiva foram maiores em homens adultos do que nas mulheres. No entanto, no grupo de idosos os efeitos adversos de SO2 sobre admissões de Insuficiência Cardíaca Congestiva foram maiores nos grupos de mulheres. Já para o PM10, as mulheres parecem ser mais suscetíveis do que os homens, devido aos efeitos adversos do PM10 sobre admissões por Insuficiência Cardíaca Congestiva, principalmente no grupo etário mais jovem. Conclui-se que o efeito dos poluentes do ar nas admissões por ICC diferem por faixa etária e sexo.

INTRODUÇÃO: Os benefícios na morbi-mortalidade obtidos pela terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes com insuficiência cardíaca estão bem estabelecidos. Métodos invasivos e não invasivos têm sido utilizados para identificar aqueles que realmente se beneficiarão da TRC, mas 30% destes pacientes não apresentam melhora clínica/funcional. Poucos estudos avaliaram o comportamento elétrico dos pacientes submetidos à TRC. OBJETIVO: Utilizamos um método não invasivo, o mapeamento eletrocardiográfico de superfície (MES) para caracterizar o padrão da ativação elétrica ventricular em pacientes após a TRC. MÉTODOS: Estudamos 91 pacientes submetidos à TRC, com insuficiência cardíaca e bloqueio de ramo esquerdo (BRE), sendo 36 excluídos devido a FA (20), BRD (3), cardiopatias hipertrófica (3) e congênita (1) ou dependentes de marcapasso antes da TRC (9). Idade média:61±10 anos, FEVE:0,28±0,9, QRS:182±24ms, classe funcional NYHA: III(78%) e IV(22%). Com o ressincronizador ligado e desligado, todos realizaram o MES, o qual fornece 87 derivações simultâneas (58 anteriores e 29 posteriores). Os mapas isócronos obtidos pelo MES forneceram os tempos de ativação ventricular (TAV) global máximo e médio nas 87 derivações. Os TAVs obtidos foram regionalizados, sendo calculados os valores médios nas áreas do VD, do septo e do VE. Analisamos a diferença do TAV entre o VD e o VE, entre o septo e o VD e entre o septo e o VE, definidos como TAV Inter-Regional. Utilizados os testes de Mann-Whitney, Kruskall-Wallis, Fisher. Nível de significância: P0.05. RESULTADOS: O MES durante ritmo sinusal e BRE mostrou que os pacientes apresentavam prolongado TAV Global máximo e médio (138ms e 64,8ms, respectivamente) com significativa diferença Regional (54,5 x 56,4 x 95,9ms; p<0,0001; VD, septo e VE, respectivamente). A TRC reduziu o TAV Global máximo (138ms x 131ms; p=0,007) e o TAV Regional do VE (95,9 x 77,3ms; p=0,001). Houve aumento do TAV Regional do VD (54,5 x 78,9ms; p=0,001), sem alteração do TAV Regional do septo (56,4 x 59,6ms; p=ns). O comportamento do TAV Inter-Regional foi: Redução do TAV VE-VD (43,8 x 17,0ms; p=0,001) e do TAV septo-VE (42,6 x 16,3ms; p=0,001) e aumento do TAV septo-VD (6,9 x 16,0ms; p=0,002). CONCLUSÃO: O Mapeamento Eletrocardiográfico de Superfície possibilitou a caracterização detalhada da ativação elétrica ventricular de pacientes portadores de ressincronizador cardíaco através do comportamento elétrico global, regional e Inter-Regional durante ritmo sinusal com bloqueio de ramo esquerdo e estimulação biventricular / INTRODUCTION: The benefits of lower morbidity and mortality obtained with cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with heart failure are already well established. Invasive and noninvasive methods have been used to identify those who will really benefit from CRT, however 30% of these patients do not improve clinically/functionally. Few studies evaluated the cardiac electrical development of patients undergoing CRT. OBJECTIVE: To obtain through the body surface potential mapping (BSPM), a noninvasive approach, characterization of the ventricular electrical activation development in patients after CRT. METHODS: We studied 91 patients with heart failure and left bundle-branch block (LBBB) who underwent CRT, 36 of whom were excluded for AF (20), RBBB (3), hypertrophic (3) or congenital (1) cardiomyopathy, or depended upon a pacemaker before CRT (9). Mean age was 61±10 years, LVEF 0.28±0.9, QRSd 182±24ms, NYHA functional class III(78%) and IV(22%). All underwent BSPM examination of 87 simultaneous leads (58 on the anterior chest, 29 on the back) with the resynchronization device on, then in intrinsic rhythm and LBBB (device off). The BSPM isochronal maps provided maximal and mean global ventricular activation times (VAT) for all the 87 leads. From VATs thus obtained, separate mean values for the RV, septum and LV areas were then calculated. VAT differences between RV-LV, septum-RV and septum-LV, were analyzed and denominated inter-regional VATs. Mann-Whitney, Kruskall-Wallis and Fisher statistics were used, with P.05 established as the significance level. RESULTS: During sinus rhythm/LBBB the BSPM showed patients evidencing prolonged maximal and mean global VATs (138ms and 64.8ms, respectively), with significant regional differences (54.5 vs 56.4 vs 95.9ms; RV, septum and LV, respectively; p<0.0001). CRT reduced the maximal global VAT (138ms vs 131ms; p=0.007) and the LV regional VAT (95.9 vs 77.3ms; p=0.001). The RV regional VAT increased (54.5 vs 78.9ms; p=0.001), with no alteration of the septum regional VAT (56.4 vs 59.6ms; p=ns). The inter-regional VAT developed as follows: decrease in VATLV-RV (43.8 vs 17.0ms; p=0.001) and VATseptum-LV (42.6 vs 16.3ms; p=0.001), and increase in VATseptum-RV (6.9 vs 16.0ms; p=0.002). CONCLUSION: The body surface potential mapping permitted a detailed characterization of the ventricular electrical activation of patients carrying a cardiac resynchronization device, by mapping the global, regional and inter-regional electrical activation development during sinus rhythm with left bundle-branch block, and in biventricular pacing

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the United States. Nearly half of the people diagnosed with heart failure (HF) die within 5 years of diagnosis. Brain abnormalities secondary to CVD have been observed in many discrete regions, including the hippocampus. Nearly 25% of patients with CVD also have major depressive disorder (MDD), and hippocampal dysfunction is a characteristic of both diseases. In this study, the hippocampus and an area of the hippocampal formation, the dentate gyrus (DG), were studied in a canine model of HF. Using this canine HF model previously, we have determined that myocardial infarction with mitral valve regurgitation (MI/MR) + spinal cord stimulation (SCS) can preserve cardiac function. The goal of this study was to determine if the SCS can also protect the brain in a similar fashion. Both the entire hippocampus and the DG tissues were dissected from canine brains and analyzed. These findings provide strong evidence that, in addition to the cardioprotective effects observed previously, SCS following MI/MR induces neuroprotective effects in the brain.

In autologous stem cell therapy, cell characteristics determine the potency of stem cells for regeneration. Aging and ischemia are two factors that are often neglected in pre-clinical tests for stem cell therapy. Here, we characterized cardiac explant-derived cells (EDCs) with a focus on distinguishing the effect of age and ischemia and then we looked for the effects of the combination of the two factors. We observed that ischemia worsens the age effect on EDCs. EDCs that were derived from aged mice with a history of myocardial infarction showed the highest number of senescent cells with dysregulation of the DNA repair system resulting in activation of cell cycle checkpoints. We over-expressed the anti-senescence Mybl2 transcription factor in EDCs from ischemic aged mice. The senescent state, paracrine profile and superoxide dismutase antioxidant enzyme activity improved in these cells. In vivo, we observed a boost in the potency of the Mybl2-modified EDCs, with an increase in short-term engraftment leading to improved heart function in infarcted mice. In general, Mybl2 over-expression rejuvenates senescent EDCs.