De acordo com o conceito de sistemas de liberação controlada, o presente estudo foi baseado na utilização de polímeros hidrofílicos biocompatíveis, formadores de hidrogéis, para o desenvolvimento de matrizes na forma de filmes finos. Os polímeros utilizados para a formação das matrizes foram a quitosana proveniente das cascas de camarão, o amido de milho modificado e a poli(N-vinil-2-pirrolidona) - PVP. As matrizes foram reticuladas utilizando glutaraldeído. O fármaco escolhido para testar a capacidade de liberação dos dispositivos foi o anti-inflamatório não esteroidal (AINE) diclofenaco sódico. Para obtenção das matrizes com propriedades adequadas para essa finalidade, foram testadas misturas de quitosana-amido e quitosana-PVP. Após a triagem qualitativa, os dispositivos foram avaliados quanto à citotoxidade, intumescimento máximo, fração gel, parâmetros cinéticos associados à absorção de vapor de água e à capacidade de liberação de diclofenaco sódico in vitro. As formulações de quitosana-PVP foram as que apresentaram melhores propriedades para a aplicação proposta nesse estudo, se destacando a formulação A3, com alto percentual de liberação, boas propriedades de manuseio, poucos componentes na formulação diminuindo o potencial alergênico e aprovação no teste de citotoxicidade em células de camundongo (NCTC) pelo método de incorporação do vermelho neutro. / According to the concept of drug delivery systems, this study has based on the use of biocompatible hydrophilic polymers hydrogels-forming for the development of matrices in the form of thin films. The polymers used for forming the matrices were chitosan from shrimp shells, modified maize starch and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) PVP. The matrices were cross-linked using glutaraldehyde. The drug chosen to test the ability of the devices release was the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) sodium diclofenac. Mixtures between chitosan-starch and chitosan-PVP tested to obtain the matrices with suitable properties for this purpose. The devices after qualitative screening had evaluated for cytotoxicity, maximum swelling, gel fraction, kinetic parameters associated with absorbing water vapor and the release of diclofenac sodium able to in vitro. The formulations based on chitosan-PVP were the presents the best properties, in evidence formulation A3, with high percentage of delivery, good handing properties, few compounds/components reducing the allergenic potential and successful in vitro cell viability red uptake cytotoxicity assay, using cell culture mouse cells (NCTC).

Hidrogéis compreendem uma importante classe de materiais poliméricos adequados à aplicação como curativos de feridas e queimaduras. A estrutura tridimensional hidrofílica dos hidrogéis permite que estes mantenham a umidade ideal no leito das feridas, absorvam o exsudato e não causem danos ao novo tecido durante as trocas dos curativos. No caso dos hidrogéis, essas trocas podem ser menos frequentes. Além disso, curativos que auxiliem na remoção de tecidos necrosados e ainda sejam capazes de oferecer tratamentos extras que acelerem o processo de cicatrização são desejáveis. Este trabalho apresenta a produção de materiais à base de hidrogel capazes de auxiliar neste processo de diferentes maneiras. Primeiramente, são apresentados hidrogéis formados a partir de nanofibras de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) produzidas por eletrofiação, seguido da reticulação através da utilização de radiação UV-C ou reação de Fenton. A utilização da eletrofiação como técnica auxiliar na formação dos hidrogéis permitiu o controle da porosidade através da formação de fibras de diferentes diâmetros. A evidência de tal propriedade foi constatada através da produção de materiais que apresentam diferentes perfis de liberação da proteína modelo albumina de soro bovino (BSA). O hidrogel de PVP nanoestruturado foi capaz de liberar e manter a atividade da colagenase, uma importante enzima aplicada no tratamento de feridas via desbridamento enzimático, durante as 48 horas em que foi avaliado. Além disso, hidrogéis bactericidas nanoestruturados foram produzidos a partir de nanocompósitos de PVP e nanopartículas de prata (AgNP) produzidos por eletrofiação. Esses hidrogéis apresentaram propriedades térmicas semelhantes aos hidrogéis sem AgNP, diminuindo, contudo, a sua capacidade de intumescimento. Esses hidrogéis mostraram-se ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas a partir de 100 ppm de AgNPs. Adicionalmente, foi estudada a formação de um hidrogel modelo composto PVP/AgNP/Imidazol, almejando-se a produção de um material bactericida-fungicida a base de hidrogel. Este hidrogel apresentou atividade conta três espécies de Candida a partir de 500 ppm de imidazol no material. Embora exista a formação de um complexo estável entre AgNP e Imidazol, cálculos teóricos e a constatação da atividade fungicida corroboram com o fato de que derivados imidazólicos podem ser liberados a partir deste hidrogel híbrido. A produção de hidrogéis físicos compostos por blendas de PVP/Polianidridos sintetizados a partir de derivados de hidroxicinamatos e ácido salicílico, capazes de liberar moléculas de interesse biológico quando parcialmente degradados hidroliticamente, também é descrita neste trabalho. Os resultados indicam que interações hidrofóbicas entre a PVP e os polianidridos sintetizados podem ser responsáveis pela formação dos hidrogéis físicos e pela miscibilidade das blendas produzidas. Os hidrogéis físicos de PVP/Polianidridos foram obtidos na forma de filmes por evaporação do solvente. Micro- e nanofibras também foram obtidas por eletrofiação. Desta maneira, o presente trabalho contribui com o desenvolvimento de uma geração de curativos multifuncionais aplicados no tratamento de feridas crônicas e queimaduras. / Hydrogels comprise an important class of polymeric materials that finds application as wound and burn dressings. The hydrophilic three-dimensional structure of hydrogels helps to provide the ideal humidity at the wound bed, to remove exsudates and to prevent damages to the new tissue during dressing substitution. Furthermore, these wound dressings are able to remove necrotic tissues and, therefore, capable to offer extra treatments that would benefit the healing processes. This work describes the production of hydrogel based materials that are able to act in wound healing by different ways. First, it is presented hydrogels composed of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP) nanofibers produced by electrospinning, followed by its crosslinking using UV-C radiation or Fenton reaction. The use of electrospinning in the hydrogel formation allowed porosity control by obtaining fibers of different diameters. This was evidenced by achieving materials that present different release profiles of the model protein bovine serum albumin (BSA). The nanostructured PVP hydrogel was capable of releasing and maintaining collagenase activity during 48 hour of evaluation. This is an important enzyme that find application in wound healing based on enzymatic debridement. Moreover, nanostructured bactericidal hydrogels were produced from PVP and silver nanoparticles (AgNP) composite through electrospinning, resulting in hydrogels with thermal properties similar to those hydrogels without AgNP, decreasing its swelling ability. These hydrogels were active against gram-positives and gram-negatives bacteria starting from 100 ppm of AgNP. In addition, the production of a model hydrogel composed by PVP/AgNP/Imidazole was investigated, aiming at a bactericidal-fungicidal hydrogel based material. This hydrogel was active against three Candida having 500 ppm of imidazole into the structure. In spite of the formation of a stable complex between AgNP and imidazole, theoretic calculations and the observed fungicidal activity corroborate with the fact that imidazoles derivatives can be released from this hybrid hydrogel. Physical hydrogels composed of PVP/Polyanhydrides blends were synthesized from hydroxycinammates derivatives and salicylic acid. These materials which were capable of releasing molecules with biological potential upon hydrolysis, are also described in this work. The results indicate that hydrophobic interactions between PVP and the synthesized polyanhydrides could be responsible for the hydrogel formation and blend miscibility as well. PVP/Polyanhydride physical hydrogels were obtained from cast films. Micro- and nanofibers were also obtained by electrospinning. Thus, the present work contributes with the development of the new generation of smart dressings for wound and burn healing.

A via de administração vaginal pode ser considerada uma alternativa para diversos tratamentos, tanto de ação farmacológica local como sistêmica. No entanto, o tempo de permanência do fármaco no local da aplicação e a eficácia esperada representam um desafio para o desenvolvimento de formulações. O objetivo deste trabalho foi desenvolver nanocápsulas de superfície catiônica (EUDRAGIT® RS 100) ou aniônica (EUDRAGIT® S 100), contendo ou não o marcador de fluorescência Vermelho do Nilo como um modelo de fármaco lipofílico, e incorporar essas partículas em hidrogéis de quitosana, a fim de aumentar o tempo de residência da formulação na mucosa vaginal, devido às propriedades mucoadesivas desse polímero. Diversas formulações foram preparadas com concentrações crescentes de quitosana e analisadas em termos de pH e comportamento reológico, a fim de selecionar a mais adequada para aplicação vaginal. Os hidrogéis foram produzidos com quitosana 2,5% p/p, com ou sem nanocápsulas. Foi avaliada a aderência (mucoadesividade e perfil lavabilidade) e a capacidade de penetração (microscopia confocal e extração seguido de quantificação do vermelho do nilo) das formulações quando aplicadas em mucosa vaginal de porcas. As suspensões de nanocápsulas apresentaram diâmetro em torno de 200 nm e potencial zeta entre +13 mV (NC-RS) e -13 mV( NC-S) e valores de pH entre 5,1 e 6,2. A formulação de quitosana apresentou viscosidade característica e pH ácido (em torno de 4,5), ideal para aplicação vaginal. Os testes de mucoadesão mostraram que as formulações propostas contendo nanocápsulas poliméricas apresentaram maior adesividade em mucosa vaginal em comparação com a formulação composta somente de quitosana. Através do experimento de lavabilidade não foram encontradas diferenças significativas entre as formulações. No entanto, as técnicas de microscopia confocal e a quantificação após a extração de fluorescência a partir da mucosa demonstraram uma maior penetração de vermelho do nilo quando nanoencapsulado, especialmente em nanocápsulas catiônicas. As formulações desenvolvidas com base no veículo do hidrogel de quitosana e nanocápsulas poliméricas, especialmente as nanocápsulas catiônicas, demonstraram aplicabilidade para a entrega de substâncias hidrofóbicas pela via vaginal. Palavras-chave: quitosana, nanocápsuas, via vaginal, EUDRAGIT® RS100, EUDRAGIT® S100. / The vaginal route of administration might be an alternative for several treatments, either for local or systemic pharmacological effect. However, the permanence of the drug at the site of application and its expected effectiveness represent a challenge in the development of formulations. Thus, the objective of this work was to develop nanocapsules with cationic or anionic surface charge, containing or not nile red as a model of lipophilic substance, and to incorporate such particles into chitosan vehicle in order to increase the residence time of the formulation due to chitosan mucoadhesive properties. Several formulations prepared with increasing chitosan concentrations were analyzed in terms of pH and rheological behaviour in order to select the most suitable one for vaginal application. Gel formulations were produced with chitosan at 2.5% w/w, with or without nanocapsules. The adhesion (tensile stress test and washability profile) and penetration enhancement properties (confocal microscopy- CLSM and extraction followed by quantification) of the formuations, when applied on porcine vaginal mucosa, were evaluated. The nanocapsule suspensions presented adequate properties and pH values around 5.1 and 6.2. The chitosan formulation presented a characteristic viscosity and an acid pH (around 4.5), which is suitable for vaginal application. Mucoadhesion tests showed that the proposed formulations containing polymeric nanocapsules had higher adhesion to the vaginal mucosa in comparison with the formulation containing only chitosan. The washability evaluation showed no significant differences between the formulations. However, the confocal microscopy and the fluorescence quantification after extraction from the mucosa showed higher penetration of nile red when nanoencapsulated, especially into cationic-charged nanocapsules. The formulations developed, based on chitosan gel vehicle and polymeric nanocapsules, especially the cationic nanocapsules, demonstrated applicability for the vaginal delivery of hydrophobic substances.

Este estudo tem como objetivo central avaliar a influência da secagem por aspersão de nanocápsulas de núcleo lipídico contendo tretinoína nos perfis in vitro de liberação e de penetração cutânea deste fármaco a partir de hidrogéis. Esses experimentos foram conduzidos empregando-se células de difusão de Franz, pele de abdome de porcos (fêmeas), regime de aplicação de doses infinitas e meio receptor composto por tampão fosfato pH 7,4 e etanol (70:30). A secagem por aspersão das suspensões de nanocápsulas, utilizando PVP e lactose (1:1, m/m) a 10% como adjuvantes, forneceu produtos com bons perfis de dispersão em água, bons rendimentos (próximos a 70%), baixos teores de substâncias voláteis, e teores do fármaco acima de 92%. O tipo de produto intermediário, suspensão aquosa ou respectivo pó, utilizado na produção de hidrogéis (G-LNC-TTN e G-LNC-TTN-SD, respectivamente) não influenciou no perfil de liberação in vitro da tretinoína, que se ajustou ao modelo de Higuchi. No estrato córneo houve diferenças nas quantidades de tretinoína penetradas a partir das duas formulações. O G-LNC-TTN levou a uma retenção exponencial do fármaco nessa camada, enquanto para o G-LNC-TTN-SD isso não ocorreu. Essa diferença foi associada à forma de organização das nanocápsulas na matriz do gel. Na epiderme e na derme, ambas as formulações permitiram a chegada de pequenas e constantes quantidades de tretinoína. No compartimento receptor da célula de Franz o fármaco não foi detectado. A pequena permeação da tretinoína para as camadas mais profundas da pele e para o meio receptor são indicativos de baixa absorção sistêmica, e também podem contribuir para a diminuição dos efeitos adversos associados à terapia tópica com essa substância. A secagem das suspensões de nanocápsulas de núcleo lipídico, nas condições utilizadas, forneceu um intermediário em potencial para a produção de formas farmacêuticas semissólidas contendo tretinoína. / This study’s central goal is to assess the influence of spray-drying lipid core nanocapsules on tretinoin in vitro release profiles as well as skin penetration/permeation from hydrogels. These experiments were conducted employing Franz diffusion cells, pig abdominal skin (female), infinite doses regimen and receptor medium composed of phosphate buffer pH 7.4 and ethanol (70:30). Spray-drying of the nanocapsules suspensions, using PVP and lactose (1:1, m/m) at 10% (m/v) as drying adjuvant provided powders with good water dispersion profiles, good yields (around 70%), low volatile substances contents, in addition to drug contents above 92%. Interchanging intermediate products, aqueous suspension or respective powder, used in hydrogel formulation (G-LNC-TTN and G-LNC-TTN-SD, respectively) caused no influence on tretinoin in vitro release profile which was adjusted by Higuchi model. In corneum stratum there were differences in tretinoin quantities which penetrated from those formulations. The G-LNC-TTN provided an exponential retention of the drug on this skin’s layer, although G-LNC-TTN-SD did not. This difference was associated with the nanocapsules organization form in hydrogel matrix. In epidermis and dermis both formulations allowed permeation of constant and low tretinoin quantities. Moreover, at receptor fluid the drug was not detected. The low tretinoin permeation for deeper skin layers and for receptor fluid is low systemic absorption indicative, furthermore, may contribute in reducing adverse effects associated with tretinoin topical therapy. In given conditions, spray-drying of lipid core nanocapsules provided a potential intermediate for production of semi solids pharmaceutical forms containing tretinoin.

Hidrogéis compreendem uma importante classe de materiais poliméricos adequados à aplicação como curativos de feridas e queimaduras. A estrutura tridimensional hidrofílica dos hidrogéis permite que estes mantenham a umidade ideal no leito das feridas, absorvam o exsudato e não causem danos ao novo tecido durante as trocas dos curativos. No caso dos hidrogéis, essas trocas podem ser menos frequentes. Além disso, curativos que auxiliem na remoção de tecidos necrosados e ainda sejam capazes de oferecer tratamentos extras que acelerem o processo de cicatrização são desejáveis. Este trabalho apresenta a produção de materiais à base de hidrogel capazes de auxiliar neste processo de diferentes maneiras. Primeiramente, são apresentados hidrogéis formados a partir de nanofibras de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) produzidas por eletrofiação, seguido da reticulação através da utilização de radiação UV-C ou reação de Fenton. A utilização da eletrofiação como técnica auxiliar na formação dos hidrogéis permitiu o controle da porosidade através da formação de fibras de diferentes diâmetros. A evidência de tal propriedade foi constatada através da produção de materiais que apresentam diferentes perfis de liberação da proteína modelo albumina de soro bovino (BSA). O hidrogel de PVP nanoestruturado foi capaz de liberar e manter a atividade da colagenase, uma importante enzima aplicada no tratamento de feridas via desbridamento enzimático, durante as 48 horas em que foi avaliado. Além disso, hidrogéis bactericidas nanoestruturados foram produzidos a partir de nanocompósitos de PVP e nanopartículas de prata (AgNP) produzidos por eletrofiação. Esses hidrogéis apresentaram propriedades térmicas semelhantes aos hidrogéis sem AgNP, diminuindo, contudo, a sua capacidade de intumescimento. Esses hidrogéis mostraram-se ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas a partir de 100 ppm de AgNPs. Adicionalmente, foi estudada a formação de um hidrogel modelo composto PVP/AgNP/Imidazol, almejando-se a produção de um material bactericida-fungicida a base de hidrogel. Este hidrogel apresentou atividade conta três espécies de Candida a partir de 500 ppm de imidazol no material. Embora exista a formação de um complexo estável entre AgNP e Imidazol, cálculos teóricos e a constatação da atividade fungicida corroboram com o fato de que derivados imidazólicos podem ser liberados a partir deste hidrogel híbrido. A produção de hidrogéis físicos compostos por blendas de PVP/Polianidridos sintetizados a partir de derivados de hidroxicinamatos e ácido salicílico, capazes de liberar moléculas de interesse biológico quando parcialmente degradados hidroliticamente, também é descrita neste trabalho. Os resultados indicam que interações hidrofóbicas entre a PVP e os polianidridos sintetizados podem ser responsáveis pela formação dos hidrogéis físicos e pela miscibilidade das blendas produzidas. Os hidrogéis físicos de PVP/Polianidridos foram obtidos na forma de filmes por evaporação do solvente. Micro- e nanofibras também foram obtidas por eletrofiação. Desta maneira, o presente trabalho contribui com o desenvolvimento de uma geração de curativos multifuncionais aplicados no tratamento de feridas crônicas e queimaduras. / Hydrogels comprise an important class of polymeric materials that finds application as wound and burn dressings. The hydrophilic three-dimensional structure of hydrogels helps to provide the ideal humidity at the wound bed, to remove exsudates and to prevent damages to the new tissue during dressing substitution. Furthermore, these wound dressings are able to remove necrotic tissues and, therefore, capable to offer extra treatments that would benefit the healing processes. This work describes the production of hydrogel based materials that are able to act in wound healing by different ways. First, it is presented hydrogels composed of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP) nanofibers produced by electrospinning, followed by its crosslinking using UV-C radiation or Fenton reaction. The use of electrospinning in the hydrogel formation allowed porosity control by obtaining fibers of different diameters. This was evidenced by achieving materials that present different release profiles of the model protein bovine serum albumin (BSA). The nanostructured PVP hydrogel was capable of releasing and maintaining collagenase activity during 48 hour of evaluation. This is an important enzyme that find application in wound healing based on enzymatic debridement. Moreover, nanostructured bactericidal hydrogels were produced from PVP and silver nanoparticles (AgNP) composite through electrospinning, resulting in hydrogels with thermal properties similar to those hydrogels without AgNP, decreasing its swelling ability. These hydrogels were active against gram-positives and gram-negatives bacteria starting from 100 ppm of AgNP. In addition, the production of a model hydrogel composed by PVP/AgNP/Imidazole was investigated, aiming at a bactericidal-fungicidal hydrogel based material. This hydrogel was active against three Candida having 500 ppm of imidazole into the structure. In spite of the formation of a stable complex between AgNP and imidazole, theoretic calculations and the observed fungicidal activity corroborate with the fact that imidazoles derivatives can be released from this hybrid hydrogel. Physical hydrogels composed of PVP/Polyanhydrides blends were synthesized from hydroxycinammates derivatives and salicylic acid. These materials which were capable of releasing molecules with biological potential upon hydrolysis, are also described in this work. The results indicate that hydrophobic interactions between PVP and the synthesized polyanhydrides could be responsible for the hydrogel formation and blend miscibility as well. PVP/Polyanhydride physical hydrogels were obtained from cast films. Micro- and nanofibers were also obtained by electrospinning. Thus, the present work contributes with the development of the new generation of smart dressings for wound and burn healing.

A gelatina (GEL) é um biopolímero biodegradável e biocompatível que forma naturalmente coloides semissólidos ou hidrogéis em soluções aquosas. Sendo um polímero hidrofílico, a GEL possui propriedades estruturais e físico-mecânicas que a distinguem de polímeros hidrofílicos sintéticos. São essas características que inspiraram o desenvolvimento do presente trabalho. Para analisa-las foram desenvolvidos filmes e hidrogéis de GEL utilizando radiação ionizante mediante diferentes técnicas: irradiação por 60Co, feixe de elétrons (EB) e/ou EB pulsado. Na elaboração de filmes a base de GEL foram incorporados diferentes aditivos, tais como glicerol (GLY), álcool polivinílico (PVA), hidroxitolueno butilado (BHT), acrilamida e/ou fibra vegetal. Esse produto filmes a base de GEL foi analisado quanto às suas propriedades mecânicas, cor, absorção de água, entre outros; e irradiado com doses de 10 a 60 kGy, dependendo do aditivo. Na síntese radioinduzida de nano-hidrogéis de GEL, polietileno glicol (PEG) e a mistura (MIX) de ambos os aditivos, GEL e PEG, foram analisados a dimensão, massa molar e morfologia das nanopartículas. Houve aumento significativo da fração gel com o aumento da dose de radiação nas amostras de GEL/fibra. Os filmes a base de GEL com 10% PVA irradiados a 20 kGy apresentaram a maior resistência à perfuração. A adição de antioxidante BHT influenciou em algumas das propriedades dos filmes a base de GEL nas condições aplicadas. Em relação aos nano-hidrogéis houve redução do raio hidrodinâmico da MIX irradiada com 60Co de 68 ± 25 nm (2 kGy) para 35 ± 4 nm (5 kGy). Tanto nos filmes quanto nos nano-hidrogéis de GEL, a radiação mostrou ser uma ferramenta conveniente na modificação de materiais poliméricos. / The gelatin (GEL) is a biocompatible and biodegradable biopolymer, which naturally forms semi-solid colloids or hydrogels in aqueous solutions. As a hydrophilic polymer, the GEL has structural and physico-mechanical properties that distinguish it from synthetic hydrophilic polymers. The study of these properties led to the development of the present work. Thus, GEL-based films and hydrogels were developed using ionizing radiation technology by different techniques: irradiation with 60Co, electron beam (EB) and/or pulsed EB. The GEL based-films enriched with different additives, such as glycerol (GLY), polyvinyl alcohol (PVA), butylated hydroxytoluene (BHT), acrylamide and/or vegetal fiber, were irradiated with doses from 10 to 60 kGy, depending on the additive; some parameters like mechanical properties, color, and water absorption were analyzed. In the radio-induced synthesis of GEL nanohydrogels, polyethylene glycol (PEG) and the mixture (MIX) of additives, PEG and GEL, the size, molar mass and surface morphology of the nanohydrogels were analyzed. There was a significant increase of gel fraction with increase of the radiation dose for the GEL/fiber samples. The GEL based-films with 10% PVA irradiated at 20 kGy showed the highest puncture strength. The addition of antioxidant BHT affected on some GEL based-films properties on applied conditions. Regarding the nanohydrogels, there was a decrease of hydrodynamic radius of MIX irradiated with 60Co from 68 ± 25 nm (2 kGy) to 35 ± 4 nm (5 kGy). The radiation proved to be a convenient tool in the modification of polymeric materials for both, GEL films and hydrogels.

A gelatina (GEL) é um biopolímero biodegradável e biocompatível que forma naturalmente coloides semissólidos ou hidrogéis em soluções aquosas. Sendo um polímero hidrofílico, a GEL possui propriedades estruturais e físico-mecânicas que a distinguem de polímeros hidrofílicos sintéticos. São essas características que inspiraram o desenvolvimento do presente trabalho. Para analisa-las foram desenvolvidos filmes e hidrogéis de GEL utilizando radiação ionizante mediante diferentes técnicas: irradiação por 60Co, feixe de elétrons (EB) e/ou EB pulsado. Na elaboração de filmes a base de GEL foram incorporados diferentes aditivos, tais como glicerol (GLY), álcool polivinílico (PVA), hidroxitolueno butilado (BHT), acrilamida e/ou fibra vegetal. Esse produto filmes a base de GEL foi analisado quanto às suas propriedades mecânicas, cor, absorção de água, entre outros; e irradiado com doses de 10 a 60 kGy, dependendo do aditivo. Na síntese radioinduzida de nano-hidrogéis de GEL, polietileno glicol (PEG) e a mistura (MIX) de ambos os aditivos, GEL e PEG, foram analisados a dimensão, massa molar e morfologia das nanopartículas. Houve aumento significativo da fração gel com o aumento da dose de radiação nas amostras de GEL/fibra. Os filmes a base de GEL com 10% PVA irradiados a 20 kGy apresentaram a maior resistência à perfuração. A adição de antioxidante BHT influenciou em algumas das propriedades dos filmes a base de GEL nas condições aplicadas. Em relação aos nano-hidrogéis houve redução do raio hidrodinâmico da MIX irradiada com 60Co de 68 ± 25 nm (2 kGy) para 35 ± 4 nm (5 kGy). Tanto nos filmes quanto nos nano-hidrogéis de GEL, a radiação mostrou ser uma ferramenta conveniente na modificação de materiais poliméricos. / The gelatin (GEL) is a biocompatible and biodegradable biopolymer, which naturally forms semi-solid colloids or hydrogels in aqueous solutions. As a hydrophilic polymer, the GEL has structural and physico-mechanical properties that distinguish it from synthetic hydrophilic polymers. The study of these properties led to the development of the present work. Thus, GEL-based films and hydrogels were developed using ionizing radiation technology by different techniques: irradiation with 60Co, electron beam (EB) and/or pulsed EB. The GEL based-films enriched with different additives, such as glycerol (GLY), polyvinyl alcohol (PVA), butylated hydroxytoluene (BHT), acrylamide and/or vegetal fiber, were irradiated with doses from 10 to 60 kGy, depending on the additive; some parameters like mechanical properties, color, and water absorption were analyzed. In the radio-induced synthesis of GEL nanohydrogels, polyethylene glycol (PEG) and the mixture (MIX) of additives, PEG and GEL, the size, molar mass and surface morphology of the nanohydrogels were analyzed. There was a significant increase of gel fraction with increase of the radiation dose for the GEL/fiber samples. The GEL based-films with 10% PVA irradiated at 20 kGy showed the highest puncture strength. The addition of antioxidant BHT affected on some GEL based-films properties on applied conditions. Regarding the nanohydrogels, there was a decrease of hydrodynamic radius of MIX irradiated with 60Co from 68 ± 25 nm (2 kGy) to 35 ± 4 nm (5 kGy). The radiation proved to be a convenient tool in the modification of polymeric materials for both, GEL films and hydrogels.

Dados do Instituto Nacional do Câncer revelam 14,1 milhões de casos novos de câncer em 2012 em todo o mundo, e a estimativa para 2014/2015 no Brasil aponta para mais 500 mil novos casos. Assim, pesquisas voltadas à produção de nanopartículas e hidrogéis, constituídos de polímeros naturais ou sintéticos, são importantes para o desenvolvimento de sistemas destinados à liberação controlada de fármacos antitumorais. Nesse sentido, este estudo visou produzir derivados hidrofílicos de quitosanas, N,O-metoxi(polietilenoglicol)-g-quitosana, destinados ao encapsulamento e à liberação de fármacos antitumorais. As características estruturais e físico-químicas dos polímeros foram avaliadas por FTIR, RMN 1H, solubilidade em função do pH, viscosimetria, DRX e TGA. As quitosanas de partida, com diferentes graus médios de desacetilação e massas molares médias viscosimétricas, QD1x ( = 64,0 ± 1,1 % e = 495,6 ± 6,3.103 g mol-1), QD2x ( = 75,8 ± 0,8 % e = 346,8 ± 5,8.103 g mol-1) e QD3x ( = 92,3 ± 0,9 % e = 501,9 ± 5,9.103 g mol-1), produzidas pela aplicação do processo DAIUS à β-quitina, e quitosana comercial, Q ( = 94,7 ± 0,7 % e = 82,9 ± 2,0.103 g mol-1), foram avaliadas quanto aos teores de metais pesados por ICP OES e os resultados comparados aos limites permitidos pela ANVISA e Farmacopeia norte-americana. Teores significativos de metais foram detectados nas quitosanas QD1x, QD2x e QD3x (Ti e Al) e na quitosana comercial (Ni). O emprego de α-metoxipoli(etilenoglicol)-ω-carboxi possibilitou a síntese dos derivados PgQD1x, PgQD2x, PgQD3x e PgQ, que apresentaram graus médios de substituição semelhantes ( ≈ 40%). Os derivados foram hidrossolúveis em amplo intervalo de pH (1 – 11) e apresentaram viscosidades intrínsecas significativamente inferiores quando comparados às quitosanas. Foi observado que a estabilidade térmica e a cristalinidade das quitosanas são inferiores às de beta-quitina, enquanto os derivados exibiram maior cristalinidade e são termicamente mais estáveis quando comparados às quitosanas. Em geral, o aumento da razão molar –NH3+/TPP empregada na preparação das nano e microsuspensões de polímero/TPP pelo método de gelificação iônica resultou no aumento da densidade de cargas positivas nas superfícies das partículas. Entretanto, a ocorrência de numerosas cadeias de mPEG nos polímeros N,O-mPEG-g-quitosana levou à predominância das cadeias laterais hidrofílicas nas superfícies das partículas, blindando as cargas positivas, favorecendo a hidratação das partículas e o aumento dos diâmetros hidrodinâmicos médios. A influência das viscosidades intrínsecas dos polímeros e das concentrações poliméricas foi avaliada através do parâmetro de recobrimento (c[η]). Essa avaliação revelou que os diâmetros hidrodinâmicos médios das partículas são diretamente afetados por c[η] nos casos dos sistemas quitosana/TPP, enquanto as viscosidades intrínsecas dos derivados N,O-mPEG-g-quitosana são determinantes nos sistemas N,O-mPEG-g-quitosana/TPP. O estudo do comportamento reológico dos hidrogéis de N,O-mPEG-g-quitosana revelou que G’ > G’’ nos casos de PgQD3x, PgQD1x e PgQ, o que é característico de gel rígido, enquanto que no caso de PgQD2x foi observado G’’ > G’, indicando a predominância do comportamento viscoso sobre o elástico. O ponto de crossover foi observado acima de 38,2 ºC, indicando a formação de hidrogel estruturado termosensível. Assim, pesquisas futuras poderão investigar a influência das características estruturais e físico-químicas destes carreadores poliméricos, visando melhor eficiência de incorporação e liberação in vitro de fármacos antitumorais. / Data from National Institute of Cancer show an increase of 14.1 million new cases of cancer over the world in 2012, and the estimate for 2014/2015 in Brazil points to over 500,00 new cases. Thus, research focused on the production of nanoparticles and hydrogels, consisting by natural or synthetic polymers, are important for the development of systems for controlled release of antitumoral drugs. Therefore, this study aimed to produce systems based on hydrophilic derivative of chitosan, N,O-methoxy(polyethyleneglycol)-g-chitosan, for the encapsulation and release of antitumor drugs. The structural and physicochemical characteristics of the chitosan and the polymers were analyzed by FTIR, 1H NMR, solubility as function of pH, viscosimetry, XRD and TGA. The parent chitosan with different average degrees of deacetylation and viscosimetric average molecular weight, QD1x ( = 64,0 ± 1,1 % e = 495,6 ± 6,3.103 g mol-1), QD2x ( = 75,8 ± 0,8 % e = 346,8 ± 5,8.103 g mol-1) e QD3x ( = 92,3 ± 0,9 % e = 501,9 ± 5,9.103 g mol-1), produced applying the USAD to β-chitin, and the comercial chitosan, Q ( = 94,7 ± 0,7 % e = 82,9 ± 2,0.103 g mol-1) were analyzed for heavy metal content by ICP OES and the results compared to the limits allowed by ANVISA and US Pharmacopoeial. Significant levels of metals were detected in chitosan QD1x, QD2x and QD3x (Ti and Al) and commercial chitosan (Ni). The use of α-methoxypoly(ethyleneglycol)-ω-carboxy enabled the synthesis of derivatives PgQD1x, PgQD2x, PgQD3x and PgQ, which had similar average degree of substitution ( ≈ 40%). The derivatives were soluble in a broad pH range (1-11) and presented significantly lower intrinsic viscosities as compared to chitosan. It was observed that the thermal stability and crystallinity of chitosan are inferior to β-chitin, while the derivatives exhibit higher crystallinity and are more thermally stable as compared to chitosan. In general, increasing molar ratio of –NH3+/TPP in the preparation of nano- and microsuspensions of polymer/TPP by ionic gelation method, resulted in an increased positive charge density on the surfaces of the particles. However, the occurrence of a great number of chains of mPEG along the N,O-mPEG-g-chitosan chains led to the predominance of hydrophilic side chains on the surfaces of the particles, shielding the positive charges, favoring the hydration of the particles and the increasing the average hydrodynamic diameter. The influence of the intrinsic viscosities of the polymers and polymer concentrations were evaluated by the overlapping parameter (c[η]). This assessment revealed that the average hydrodynamic diameter of the particles are directly affected by c[η] in the case of chitosan/TPP systems, while the intrinsic viscosities of the derivates N,O-mPEG-g-chitosan are essential for N,O-mPEG-g-chitosan/TPP systems. The study of the rheological behavior of the hydrogels of N,O-mPEG-g-chitosan revealed that G’ > G’’ in the case of PgQD3x, PgQD1x and PGQ which is characteristic of structured gel, whereas in the case of PgQD2x it was observed G’’ > G’ indicating the predominance of the viscous behavior over the elastic. The crossover point was observed above 38.2 °C, indicating the formation of structured thermosensitive hydrogel. Thus, future research will investigate the influence of structural and physicochemical characteristics of polymeric carriers, aiming a better incorporation and release in vitro efficiency of antitumor drugs.

A via de administração vaginal pode ser considerada uma alternativa para diversos tratamentos, tanto de ação farmacológica local como sistêmica. No entanto, o tempo de permanência do fármaco no local da aplicação e a eficácia esperada representam um desafio para o desenvolvimento de formulações. O objetivo deste trabalho foi desenvolver nanocápsulas de superfície catiônica (EUDRAGIT® RS 100) ou aniônica (EUDRAGIT® S 100), contendo ou não o marcador de fluorescência Vermelho do Nilo como um modelo de fármaco lipofílico, e incorporar essas partículas em hidrogéis de quitosana, a fim de aumentar o tempo de residência da formulação na mucosa vaginal, devido às propriedades mucoadesivas desse polímero. Diversas formulações foram preparadas com concentrações crescentes de quitosana e analisadas em termos de pH e comportamento reológico, a fim de selecionar a mais adequada para aplicação vaginal. Os hidrogéis foram produzidos com quitosana 2,5% p/p, com ou sem nanocápsulas. Foi avaliada a aderência (mucoadesividade e perfil lavabilidade) e a capacidade de penetração (microscopia confocal e extração seguido de quantificação do vermelho do nilo) das formulações quando aplicadas em mucosa vaginal de porcas. As suspensões de nanocápsulas apresentaram diâmetro em torno de 200 nm e potencial zeta entre +13 mV (NC-RS) e -13 mV( NC-S) e valores de pH entre 5,1 e 6,2. A formulação de quitosana apresentou viscosidade característica e pH ácido (em torno de 4,5), ideal para aplicação vaginal. Os testes de mucoadesão mostraram que as formulações propostas contendo nanocápsulas poliméricas apresentaram maior adesividade em mucosa vaginal em comparação com a formulação composta somente de quitosana. Através do experimento de lavabilidade não foram encontradas diferenças significativas entre as formulações. No entanto, as técnicas de microscopia confocal e a quantificação após a extração de fluorescência a partir da mucosa demonstraram uma maior penetração de vermelho do nilo quando nanoencapsulado, especialmente em nanocápsulas catiônicas. As formulações desenvolvidas com base no veículo do hidrogel de quitosana e nanocápsulas poliméricas, especialmente as nanocápsulas catiônicas, demonstraram aplicabilidade para a entrega de substâncias hidrofóbicas pela via vaginal. Palavras-chave: quitosana, nanocápsuas, via vaginal, EUDRAGIT® RS100, EUDRAGIT® S100. / The vaginal route of administration might be an alternative for several treatments, either for local or systemic pharmacological effect. However, the permanence of the drug at the site of application and its expected effectiveness represent a challenge in the development of formulations. Thus, the objective of this work was to develop nanocapsules with cationic or anionic surface charge, containing or not nile red as a model of lipophilic substance, and to incorporate such particles into chitosan vehicle in order to increase the residence time of the formulation due to chitosan mucoadhesive properties. Several formulations prepared with increasing chitosan concentrations were analyzed in terms of pH and rheological behaviour in order to select the most suitable one for vaginal application. Gel formulations were produced with chitosan at 2.5% w/w, with or without nanocapsules. The adhesion (tensile stress test and washability profile) and penetration enhancement properties (confocal microscopy- CLSM and extraction followed by quantification) of the formuations, when applied on porcine vaginal mucosa, were evaluated. The nanocapsule suspensions presented adequate properties and pH values around 5.1 and 6.2. The chitosan formulation presented a characteristic viscosity and an acid pH (around 4.5), which is suitable for vaginal application. Mucoadhesion tests showed that the proposed formulations containing polymeric nanocapsules had higher adhesion to the vaginal mucosa in comparison with the formulation containing only chitosan. The washability evaluation showed no significant differences between the formulations. However, the confocal microscopy and the fluorescence quantification after extraction from the mucosa showed higher penetration of nile red when nanoencapsulated, especially into cationic-charged nanocapsules. The formulations developed, based on chitosan gel vehicle and polymeric nanocapsules, especially the cationic nanocapsules, demonstrated applicability for the vaginal delivery of hydrophobic substances.

Este estudo tem como objetivo central avaliar a influência da secagem por aspersão de nanocápsulas de núcleo lipídico contendo tretinoína nos perfis in vitro de liberação e de penetração cutânea deste fármaco a partir de hidrogéis. Esses experimentos foram conduzidos empregando-se células de difusão de Franz, pele de abdome de porcos (fêmeas), regime de aplicação de doses infinitas e meio receptor composto por tampão fosfato pH 7,4 e etanol (70:30). A secagem por aspersão das suspensões de nanocápsulas, utilizando PVP e lactose (1:1, m/m) a 10% como adjuvantes, forneceu produtos com bons perfis de dispersão em água, bons rendimentos (próximos a 70%), baixos teores de substâncias voláteis, e teores do fármaco acima de 92%. O tipo de produto intermediário, suspensão aquosa ou respectivo pó, utilizado na produção de hidrogéis (G-LNC-TTN e G-LNC-TTN-SD, respectivamente) não influenciou no perfil de liberação in vitro da tretinoína, que se ajustou ao modelo de Higuchi. No estrato córneo houve diferenças nas quantidades de tretinoína penetradas a partir das duas formulações. O G-LNC-TTN levou a uma retenção exponencial do fármaco nessa camada, enquanto para o G-LNC-TTN-SD isso não ocorreu. Essa diferença foi associada à forma de organização das nanocápsulas na matriz do gel. Na epiderme e na derme, ambas as formulações permitiram a chegada de pequenas e constantes quantidades de tretinoína. No compartimento receptor da célula de Franz o fármaco não foi detectado. A pequena permeação da tretinoína para as camadas mais profundas da pele e para o meio receptor são indicativos de baixa absorção sistêmica, e também podem contribuir para a diminuição dos efeitos adversos associados à terapia tópica com essa substância. A secagem das suspensões de nanocápsulas de núcleo lipídico, nas condições utilizadas, forneceu um intermediário em potencial para a produção de formas farmacêuticas semissólidas contendo tretinoína. / This study’s central goal is to assess the influence of spray-drying lipid core nanocapsules on tretinoin in vitro release profiles as well as skin penetration/permeation from hydrogels. These experiments were conducted employing Franz diffusion cells, pig abdominal skin (female), infinite doses regimen and receptor medium composed of phosphate buffer pH 7.4 and ethanol (70:30). Spray-drying of the nanocapsules suspensions, using PVP and lactose (1:1, m/m) at 10% (m/v) as drying adjuvant provided powders with good water dispersion profiles, good yields (around 70%), low volatile substances contents, in addition to drug contents above 92%. Interchanging intermediate products, aqueous suspension or respective powder, used in hydrogel formulation (G-LNC-TTN and G-LNC-TTN-SD, respectively) caused no influence on tretinoin in vitro release profile which was adjusted by Higuchi model. In corneum stratum there were differences in tretinoin quantities which penetrated from those formulations. The G-LNC-TTN provided an exponential retention of the drug on this skin’s layer, although G-LNC-TTN-SD did not. This difference was associated with the nanocapsules organization form in hydrogel matrix. In epidermis and dermis both formulations allowed permeation of constant and low tretinoin quantities. Moreover, at receptor fluid the drug was not detected. The low tretinoin permeation for deeper skin layers and for receptor fluid is low systemic absorption indicative, furthermore, may contribute in reducing adverse effects associated with tretinoin topical therapy. In given conditions, spray-drying of lipid core nanocapsules provided a potential intermediate for production of semi solids pharmaceutical forms containing tretinoin.