Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph.D. in Human Medical Genetics) -- University of Colorado Denver, 2007. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 94-108). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri--Columbia, 1999. / Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 199-250). Also available on the Internet.

Thesis (Ph. D.)--University of Oklahoma. / Bibliography: leaves 115-153.

Introdução e Objetivos: A maior prevalência de doença celíaca (DC) em indivíduos com diabetes mellitus tipo I (DM1) já é reconhecida. Ambas as doenças tem causa autoimune, em que os genes HLA classe 2 representam o principal fator genético de risco. Porém, existe uma considerável parcela da população que não manifesta tais doenças e são portadores desses genes. Estudo de associação genômica (GWAS) identificaram polimorfismos de susceptibilidade às duas doenças em genes diferentes do sistema HLA, que poderão auxiliar na compreensão da causa e das suas variabilidades clínicas. Os objetivos desse estudo foram avaliar as frequências dos polimorfismos HLA e não HLA em pessoas como DM1 e com DC e relacionar esses dados com a ocorrência de sintomas gastrointestinais, com a idade do diagnóstico da DM1 e com história alimentar. Métodos: Delineamento transversal, com avaliações retrospectivas e prospectivas, em pessoas com DM1 com e sem DC. Foram realizadas entrevista e revisão de prontuário dos pessoas, seguido de coleta de sangue ou saliva. A pesquisa dos genes RGS1, IL2-IL21, BACH2, TLR7/TLR8 e IL18RAP foi realizada por PCR Real-Time. Os alelos DQA1* 0501 e DQB1* 0201 para DQ2.5 e o alelo DQB1*0302 para DQ8 foram identificados a partir da técnica de genotipagem de HLA Tag-single-nuleotide polymorphism (Tag SNP). Resultados: As frequências alélicas e genotípicas entre 273 pessoas com DM1 sem DC e 39 pessoas com DM1 e DC não apresentaram diferença significativa. A presença de sintoma gastrointestinal foi mais frequente nos portadores dos polimorfismos dos genes RGS1 e IL18RAP. O tempo de aleitamento materno, a idade de introdução do glúten e a idade do diagnóstico da DM1 foram semelhantes entre os grupos. A comparação dos cinco polimorfismos com a combinação dos haplótipos para DQ2.5 e DQ8 não apresentou diferença significativa. Nos 312 indivíduos, com DM1 com e sem DC e nos 66 indivíduos portadores de DC sem DM1 foi identificado alelos DQ2.5 e ou DQ8 em 97% dos casos, enquanto que nos indivíduos com DC sem DM1 identificou-se em 76% dos casos. DQ2.5 foi mais frequente entre pessoascom DC e DQ8 foi mais frequentes entre pessoas com DM1. Conclusões: A presença dos polimorfismos dos genes estudados não modificou a chance do indivíduo com DM1 ter ou não DC. Houve associação dos genes RGS1 e IL18RAP com sintomas gastrointestinais. A pesquisa dos alelos DQ2.5 e DQ8, pela técnica Tag-SNP, permitiu determinar um alto valor preditivo negativo no diagnóstico de DC na população com DM1 e com DC, semelhante ao descrito na literatura com a técnica convencional. / Introduction and Objectives: The higher prevalence of celiac disease (CD) in individuals with diabetes mellitus type I (T1D) is already recognized. Both diseases have autoimmune cause, where HLA genes class 2 represent the major genetic risk factor. However, there is a considerable portion of the population that does not manifest such diseases and are carriers of these genes. Genome-wide association studies (GWAS) have identified susceptibility polymorphisms to both diseases in different genes of the HLA system that may assist in understanding the etiology and in its clinical variabilities. The objectives of this study were to evaluate the frequencies of HLA and non-HLA polymorphisms in patients with T1D and CD, related to the occurrence of gastrointestinal symptoms, the age of diagnosis of T1D and food history. Methods: Mixed design with retrospective and prospective evaluations in patients with T1D with and without DC. They were conducted interview and review of medical records of patients, followed by collecting blood or saliva. The search for genes RGS1, IL21-IL2, BACH2, TLR7 / TLR8 and IL18RAP was performed by Real-Time PCR. The alleles DQA1 * 0501 and DQB1 * 0201 for DQ2.5 and DQB1 * 0302 for DQ8 were identified from the Tag-single-nucleotide polymorphism (tag SNP) genotyping HLA technique Results: The allelic and genotypic frequencies between 273 T1D patients without CD and 39 patients with T1D and CD showed no significant difference. The presence of gastrointestinal symptoms were more frequent in patients with polymorphisms of genes RGS1 and IL18RAP. The duration of breastfeeding, the age of introduction of gluten and the age of diagnosis of T1D were similar between the groups. The comparison of the five polymorphisms with the combination of haplotypes for DQ2.5 and DQ8 showed no significant difference. In 312 individuals with DM1 with and without CD and 66 individuals with CD without T1D was identified alleles DQ2.5 and/or DQ8 in 97% of cases, whereas in individuals with CD without T1D was identified in 76% of cases . DQ2.5 was more frequent among patients with CD and DQ8 was more frequent among patients with T1D Conclusions: The presence of polymorphisms of genes studied did not modify the chance of T1D whether or not DC. There was an association of RGS1 and IL18RAP genes with gastrointestinal symptoms. The survey of DQ2.5 and DQ8 alleles by Tag-SNP technique allowed determining a high negative predictive value in the diagnosis of CD in the population of patients with T1D and DC, similar to that described in the literature with the conventional technique.

Introdução e Objetivos: A maior prevalência de doença celíaca (DC) em indivíduos com diabetes mellitus tipo I (DM1) já é reconhecida. Ambas as doenças tem causa autoimune, em que os genes HLA classe 2 representam o principal fator genético de risco. Porém, existe uma considerável parcela da população que não manifesta tais doenças e são portadores desses genes. Estudo de associação genômica (GWAS) identificaram polimorfismos de susceptibilidade às duas doenças em genes diferentes do sistema HLA, que poderão auxiliar na compreensão da causa e das suas variabilidades clínicas. Os objetivos desse estudo foram avaliar as frequências dos polimorfismos HLA e não HLA em pessoas como DM1 e com DC e relacionar esses dados com a ocorrência de sintomas gastrointestinais, com a idade do diagnóstico da DM1 e com história alimentar. Métodos: Delineamento transversal, com avaliações retrospectivas e prospectivas, em pessoas com DM1 com e sem DC. Foram realizadas entrevista e revisão de prontuário dos pessoas, seguido de coleta de sangue ou saliva. A pesquisa dos genes RGS1, IL2-IL21, BACH2, TLR7/TLR8 e IL18RAP foi realizada por PCR Real-Time. Os alelos DQA1* 0501 e DQB1* 0201 para DQ2.5 e o alelo DQB1*0302 para DQ8 foram identificados a partir da técnica de genotipagem de HLA Tag-single-nuleotide polymorphism (Tag SNP). Resultados: As frequências alélicas e genotípicas entre 273 pessoas com DM1 sem DC e 39 pessoas com DM1 e DC não apresentaram diferença significativa. A presença de sintoma gastrointestinal foi mais frequente nos portadores dos polimorfismos dos genes RGS1 e IL18RAP. O tempo de aleitamento materno, a idade de introdução do glúten e a idade do diagnóstico da DM1 foram semelhantes entre os grupos. A comparação dos cinco polimorfismos com a combinação dos haplótipos para DQ2.5 e DQ8 não apresentou diferença significativa. Nos 312 indivíduos, com DM1 com e sem DC e nos 66 indivíduos portadores de DC sem DM1 foi identificado alelos DQ2.5 e ou DQ8 em 97% dos casos, enquanto que nos indivíduos com DC sem DM1 identificou-se em 76% dos casos. DQ2.5 foi mais frequente entre pessoascom DC e DQ8 foi mais frequentes entre pessoas com DM1. Conclusões: A presença dos polimorfismos dos genes estudados não modificou a chance do indivíduo com DM1 ter ou não DC. Houve associação dos genes RGS1 e IL18RAP com sintomas gastrointestinais. A pesquisa dos alelos DQ2.5 e DQ8, pela técnica Tag-SNP, permitiu determinar um alto valor preditivo negativo no diagnóstico de DC na população com DM1 e com DC, semelhante ao descrito na literatura com a técnica convencional. / Introduction and Objectives: The higher prevalence of celiac disease (CD) in individuals with diabetes mellitus type I (T1D) is already recognized. Both diseases have autoimmune cause, where HLA genes class 2 represent the major genetic risk factor. However, there is a considerable portion of the population that does not manifest such diseases and are carriers of these genes. Genome-wide association studies (GWAS) have identified susceptibility polymorphisms to both diseases in different genes of the HLA system that may assist in understanding the etiology and in its clinical variabilities. The objectives of this study were to evaluate the frequencies of HLA and non-HLA polymorphisms in patients with T1D and CD, related to the occurrence of gastrointestinal symptoms, the age of diagnosis of T1D and food history. Methods: Mixed design with retrospective and prospective evaluations in patients with T1D with and without DC. They were conducted interview and review of medical records of patients, followed by collecting blood or saliva. The search for genes RGS1, IL21-IL2, BACH2, TLR7 / TLR8 and IL18RAP was performed by Real-Time PCR. The alleles DQA1 * 0501 and DQB1 * 0201 for DQ2.5 and DQB1 * 0302 for DQ8 were identified from the Tag-single-nucleotide polymorphism (tag SNP) genotyping HLA technique Results: The allelic and genotypic frequencies between 273 T1D patients without CD and 39 patients with T1D and CD showed no significant difference. The presence of gastrointestinal symptoms were more frequent in patients with polymorphisms of genes RGS1 and IL18RAP. The duration of breastfeeding, the age of introduction of gluten and the age of diagnosis of T1D were similar between the groups. The comparison of the five polymorphisms with the combination of haplotypes for DQ2.5 and DQ8 showed no significant difference. In 312 individuals with DM1 with and without CD and 66 individuals with CD without T1D was identified alleles DQ2.5 and/or DQ8 in 97% of cases, whereas in individuals with CD without T1D was identified in 76% of cases . DQ2.5 was more frequent among patients with CD and DQ8 was more frequent among patients with T1D Conclusions: The presence of polymorphisms of genes studied did not modify the chance of T1D whether or not DC. There was an association of RGS1 and IL18RAP genes with gastrointestinal symptoms. The survey of DQ2.5 and DQ8 alleles by Tag-SNP technique allowed determining a high negative predictive value in the diagnosis of CD in the population of patients with T1D and DC, similar to that described in the literature with the conventional technique.

Background. O nascimento pré-termo permanece sendo grande causa de mortalidade neonatal. A vulnerabilidade dos prematuros se dá principalmente pelas freqüentes intervenções médicas e por sua imaturidade imunológica. As infecções neonatais aumentam a probabilidade de complicações e prolongam o tempo de internação, aumentando o risco de mortalidade. A atividade das células Natural Killer (NK) em recém-nascidos prematuros está reduzida e associada com maior susceptibilidade a agentes infecciosos. As células NK são capazes de mediar a resposta do sistema imune inato contra células infectadas por vírus e células malignas transformadas, podendo provocar um ataque direto às células alvo. Os principais receptores das células NK são os KIR ou killer immunoglobulin-likereceptors que reconhecem moléculas de HLA classe I. Objetivo. Investigar o polimorfismo dos genes KIR e HLA de classe I nos recémnascidos pré-termos de muito baixo peso em comparação com recém-nascidos a termo. Métodos. Foram genotipados 154 recém-nascidos, 60 pré-termo e 94 a termo, para 16 genes KIR e seus ligantes HLA pelos métodos PCR SSO e PCR SSP, respectivamente. Resultados. Há diferença estatísticamente significativa (P<0.0001) entre recémnascidos pré-termo e a termo para o gene KIR2DS4, sendo menos freqüente no grupo de recém-nascidos pré-termos. Conclusões. A menor frequência do KIR2DS4 evidencia uma imunidade natural deficiente nesse grupo de recém-nascidos prematuros. / Background. Preterm birth remains a major a cause of neonatal mortality. Preterm infants are particularly vulnerable because of frequent medical intervention and an immature immune system. Neonatal infections increase the likelihood of complications and prolong hospital stay, increasing the risk of mortality. The activity of natural killer (NK) cells is reduced in preterm neonates and associated with increased susceptibility to infectious agents. NK cells are capable of mediating the innate immune response to virally infected cells and malignantly transformed cells, which might lead to a direct attack on target cells. Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) are the main NK cell receptors, and are known to recognize Human Leukocyte Antigen (HLA) class I molecules. Objective. To investigate polymorphisms of KIR and HLA class I genes in very low birth weight preterm neonates compared with full-term neonates. Methods. 154 neonates, 60 preterm and 94 full-term, were genotyped for 16 KIR genes and their HLA ligands by PCR-SSO and PCR-SSP respectively. Results. There was a statistically significant difference (P<0.0001) between preterm and full-term neonates for the KIR2DS4 gene, which was less frequent in preterm neonates. Conclusions. The lower frequency of KIR2DS4 indicates a deficient innate immune response in the group of preterm neonates.

Enxerto ósseo homólogo é utilizado independentemente da compatibilidade HLA entre doador e receptor ou uso de drogas imunossupressoras. Considerando o volume de transplantes ósseos realizados no Brasil e o possível efeito deletério da sensibilização HLA para o transplante de órgãos sólidos, este estudo tem como objetivo avaliar a alorreatividade do enxerto ósseo homólogo fresco-congelado utilizado na reconstrução alveolar com finalidade de reabilitação oral com prótese sobre implantes. Anticorpos anti-HLA e anti-MICA foram monitorados através do teste Labscreen Mixed, nos intervalos 0, 7, 30, 90 e 180 pós transplante ósseo em 15 pacientes (6 homens e 9 mulheres, idade média 58,1, DP=10,1) que estavam em tratamento no Instituto de Odontologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Caso resultado do teste Mixed fosse positivo (Razão de fundo normatizado, NBG>4,5) o teste Labscreen Single (tecnologia antígeno único por pérola, SABA) era realizado para verificar se os anticorpos anti-HLA eram específicos ao doador. Nenhum paciente relatou transplante prévio, 4 relataram transfusão prévia e todas as mulheres relataram gravidez. Dez pacientes não apresentaram reação positiva no dia 0 sendo considerados não sensibilizados previamente (NSP); destes, 6 pacientes permaneceram sem nenhuma evidência de sensibilização, 2 pacientes apresentaram reação positiva para Classe I e II; 2 para Classe I apenas; e 2 para MICA, sendo considerados sensibilizados pelo enxerto ósseo oral. Dois pacientes apresentaram aumento de Intensidade Média de Fluorescência (&#916;MFI>1000) de anticorpos específicos ao doador para Classe I e Classe II, e 2 somente para Classe II, demonstrando uma reação específica ao doador. Os resultados sugerem uma alorreatividade HLA oscilatória ao enxerto ósseo homólogo em reconstruções alveolares, confirmada pela formação de anticorpos anti-HLA específicos ao doador em 4 pacientes (27%) da amostra. / Bone allografts are used without HLA donor-receptor compatibility or imunosupressor therapy. Taking in consideration the amount of bone graft procedures performed in Brazil and the possible deleterious effect of HLA sensitization in solid organ transplantation, the aim of this study was to evaluate fresh-freeze bone graft alorreactivity used in ridge augmentation surgery before oral rehabilitation with implants supported bridges. Anti-HLA and anti-MICA antibodies were evaluated by Labscreen Mixed test, at 0, 7, 30, 90 e 180 days after bone transplantation in 15 patients (6 men e 9 women, mean age 58,1, SD=10,1) treated at the Dental Institute of the Rio de Janeiro Catholic University. If the mixed test (Normalized Background Ratio, NBG>4,5) was positive, donor specificity was evaluated by Labscreen Single test (Single Antigen Bead Assay technology, SABA). None of patients had previous transplant history, 4 had transfusion history, and all women had pregnancy history. Ten patients did not have positive results at baseline and were considered not sensitized previously; 6 patients of them did not have any sensitization evidence during 6 month follow up, 2 patients had positive reaction for anti-HLA Class I and II; 2 were positive for anti-HLA Class I only; e 2 patients were positive for anti-MICA, and were considered sensitized by oral bone graft. Two patients had increased values of Median Fluorescence Intensity (&#916;MFI>1000) of anti-HLA donor specific antibodies Class I and II, 2 for Class II only, showing a donor specific alorreactivity. The results sugest an oscilatory HLA reactivity, confirmed by the donor specific antibodies formation on 4 patients (27%) of this study.