Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-04-04T17:31:47Z No. of bitstreams: 1 Marcelo Gomes de Gomes.pdf: 1949846 bytes, checksum: c4472edd9df88ec1d4f0e86bd59fafa9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-04T17:31:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcelo Gomes de Gomes.pdf: 1949846 bytes, checksum: c4472edd9df88ec1d4f0e86bd59fafa9 (MD5) Previous issue date: 2015-03-02 / O lipopolissacarídeo (LPS) associado com a D-galactosamina (D-GalN), tetracloreto de carbono (CCl4) e o paracetamol (PCM), são modelos animais de hepatite fulminante aguda amplamente utilizados. O gama orizanol (γ-ORY) é uma mistura de 10 ésteres de ácido trans ferúlico e é encontrado no óleo do farelo de arroz. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito hepatoprotetor do γ-ORY nos diferentes modelos animais de hepatite fulminante aguda em camundongos. O experimento foi realizado através do tratamento com γ-ORY (50 mg/kg, por via oral, p.o.) durante uma semana, após uma hora do último tratamento foi administrado por via intraperitoneal o LPS (50 mg/kg) e D-GalN (500 mg/kg), foi utilizado silimarina como controle positivo. O γ-ORY foi administrado oralmente (50 mg/kg) durante uma semana, após 1 hora da última administração o dano foi induzido por uma única dose de CCI4 (1 mg/kg i.p.), a silimarina foi utilizada como controle positivo. Os animais receberam γ-ORY durante dois dias em duas doses (10 mg e 50 mg/kg p.o.), no terceiro dia o PCM (2 g/kg, p.o.). Após 24 horas os animais foram submetidos à eutanásia. Foram feitas as seguintes determinações bioquímicas: marcadores de estresse oxidativo (TBARS, NPSH, 4-HNE), defesas antioxidantes enzimáticas (CAT, SOD, GPx), marcadores de dano hepático (AST, ALT, GGT), marcadores de funcionalidade hepática (bilirrubina), marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-1β), marcadores de apoptoses (Caspase 3 e 9) e análise histológica. O γ-ORY foi capaz de proteger significantemente em todas as determinações analisadas, podendo ser comparado ao um fármaco utilizado para o tratamento da hepatite fulminante aguda que é a silimarina. Portanto, sugerimos que o γ-ORY pode ser uma alternativa para o tratamento da hepatite fulminante aguda, pois ficou comprovado seu efeito hepatoprotetor está associado com sua capacidade antioxidante, anti-inflamatória e anti-apoptótica. / The lipopolysaccharide (LPS) associated with D-galactosamine (D-GalN), carbon tetrachloride (CCl4) and paracetamol (PCM) are acute fulminant hepatitis widely used animal models. The gamma oryzanol (γ-ORY) is a mixture of 10 esters of trans-ferulic acid and is found in rice bran oil. The objective was to assess the potential hepatoprotective effect of γ-ORY on mechanisms involved in different animal models of acute fulminant hepatitis in mice. The animals were divided into different groups depending on the experiment. γ-ORY treatment (50 mg/kg, per oral, p.o.) for a week after an hour of the last treatment before the administration by intraperitoneal of LPS (50 mg/kg) and D-GalN (500 mg/kg). γ-ORY was administered orally (50 mg/kg) for one week, after 1 hour of the last administration damage was induced by a single dose of CCl4 (1 mg /kg i.p.). The animals received γ-ORY for two days in two doses (10mg and 50mg /kg p.o.), on the third day PCM (2 g/ kg, p.o.). After 24 hours the animals were euthanized. The following biochemical determinations were made: non-enzymatic antioxidant defenses, defenses enzymatic antioxidants, liver damage markers, liver function markers, inflammatory markers, apoptosis markers and histological analysis. The γ-ORY was able to significantly protect in all analyzed determinations, and can be compared to a drug used for acute fulminant hepatitis. Therefore, we suggest that the γ-ORY can be an alternative for the treatment of acute fulminant hepatitis, as was proved its hepatoprotective effect is associated with its antioxidant capacity, anti-inflammatory and anti-apoptotic effect.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Despite the growing use of organotellurium compounds in the chemistry and biochemistry field, little is known about the pharmacology of these compounds. The diethyl-2-phenyl-2-tellurophenyl vinylphosphonate (DPTVP) is a vinylic telluride wich shows low toxicity in mice and a high antioxidant activity in vitro. These previous data encoraged us to evaluate the antioxidant potential and the pharmacological benefits that the compound could provide. It was observed that the compound can protect at low concentrations (from 1μM) against the increased lipid peroxidation in brain induced by the neurotoxic agents sodium nitropruside (SNP) and quinolinic acid (QA) in vitro. Furthermore, DPTVP also protected against the mitochondrial dysfunction induced by SNP in cortex, hippocampus and striatum of rats. Besides, the compound did not show neurotoxic effect, once it did not altered mitochondrial viability and neither the glutamatergic system in vitro at the antioxidant concentrations (until 50μM). Considering the possible neuroprotective effect of DPTVP in vitro, the model of Mn neurotoxicity in rats was used in order to evaluate it in vivo and ex vivo. The exposure to Mn for 4 months (137mg/Kg) caused an impairment of the exploratory and motor activity of the rats, as well as alterations in the biochemical parameter analyzed, such as increase in the lipid peroxidation and reduction in the mitochondrial viability and in the [3H] glutamate uptake in striatum, allied to increase in the Mn levels in this brain structure. The treatment for two weeks with DPTVP partially recoved from the neurobehavioral alterations, probably due to the protective effect against the oxidative damage caused by Mn in the striatum observed post mortem. Nevertheless, the animals treated with DPTVP did not showed increased levels of Mn in their striatum, indicating that the compound can act not only as an antioxidant against manganism, but can also impairs the influx or facilitates Mn efflux in thia area. The hepatoprotective activity of DPTVP was also verified against the acetaminophen (APAP) in mice. Both APAP does (200 and 300mg/Kg) caused hepatic alterations sucs as non-proteic SH depletion, Increase in TBARS levels, inhibition of δ- ALA D, ALT leakage and morphologic damage to the hepatocytes, nevertheless at different intensities. Hence, The treatment with DPTVP (30, 50 and 100μmol/Kg) showed effectiveness when the APAP dose preadministeres was 200mg/Kg. Against the dose of 300mg/Kg, the compound has just recovered from the histomorphologic alterations to hepatocytes. The present estudy has also evidenced that the antioxidant activity depicted by the vinilc telluride is due to its scavenger activity, once the compound was able to neutralize reative oxygen (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), such as H2O2, OH , ON and ONOO-, probably due to the formation of telluroxide, which is due to the molecular structure of the compound. Taken together, these results suggest that DPTVP has neuro and hepatoprotective actions at low doses probably due to its strong antioxidant activity and that the formation of telluroxide is very important to these effects. / Apesar do crescente uso dos compostos orgânicos de telúrio na química e na bioquímica, pouco se sabe sobre a farmacologia de tais compostos. O Dietil-2- fenil-2-telurofenil vinilfosfonato (DPTVP) é um telureto vinílico que apresenta baixa toxicidade em camundongos e uma elevada atividade antioxidante in vitro. Estes dados prévios da literatura nos encorajaram a avaliar mais a fundo esse potencial antioxidante e os benefícios farmacológicos que o composto poderia proporcionar. Foi verificado que o composto protege contra o aumento na peroxidação lipídica em cérebro induzida por agentes neurotóxicos como o ácido quinolínico (QA) e o nitroprussiato de sódio (SNP) in vitro em baixas concentrações (a partir de 1μM). O DPTVP também protegeu contra a disfunção mitocondrial induzida por SNP em córtex, hipocampo e estriado de ratos. Além disso, o composto demonstrou baixa neurotoxicidade, uma vez que não alterou a viabilidade mitocondrial nem o sistema glutamatérgico in vitro nas concentrações antioxidantes (até 50μM). Diante da possível atividade neurotoprotetora observada in vitro pelo DPTVP, o modelo de neurotoxicidade induzido por Mn foi utilizado a fim de avaliá-lo in vivo e ex vivo. A exposição ao Mn por 4 meses (137mg/Kg) causou um prejuízo à atividade exploratória e motora dos ratos, bem como alterações em parâmetros bioquímicos analizados como aumento na lipoperoxidação, redução da viabilidade mitocondrial e redução na captação de [3H]glutamato no estriado, aliado ao aumento nos níveis do metal nessa estrutura. O tratamento por duas semanas com o DPTVP recuperou parcialmente as alterações neurocomportamentais devido à reversão dos danos oxidativos causados pelo Mn no estriado observados post mortem. Além disso, os animais tratados com o DPTVP não demonstraram níveis elevados de Mn no estriado, indicando que o composto pode alterar as condições de transporte do Mn nesse area. Também foi verificada a atividade hepatoprotetora do DPTVP contra o acetaminofeno (APAP) em camundongos. Ambas as doses (200 e 300mg/Kg de APAP) causaram alterações hepáticas como depleção de SH não-protéico, aumento nos níveis de TBARS, inibição da δ-ALA-D, extravazamento de ALT para o sangue e danos morfológicos aos hepatócitos, entretanto em diferentes intensidades. Dessa maneira, o tratamento com DPTVP (30, 50 e 100μmol/Kg) foi bastante efetivo quando a dose de APAP foi a de 200mg/Kg. Já na dose de 300mg/Kg de APAP, o composto apenas recuperou de fato as alterações histomorfológicas dos hepatócitos. O presente trabalho também evidenciou que a atividade antioxidante do telureto vinílico provavelmente deve-se à sua atividade neutralizadora ou scavenger , uma vez que o composto mostrou-se efetivo em capturar tanto espécies reativas de oxigênio (ERO) quanto de nitrogênio (ERN), como o H2O2, o OH , ON e o ONOO-, provavelmente devido à formação de teluróxido favorecida pela estrurura do composto. Esses resultados sugerem que o DPTVP possui ações hepato e neuroprotetoras em baixas doses devido ao seu potencial antioxidante, e que a formação de teluróxido seja essencial para esses efeitos.