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La grande fréquence des nodules thyroïdiens et la relative agressivité des traitements conventionnels ont motivé l'étude d'une méthode non invasive utilisant des Ultrasons Focalisés (HIFU). Matériel et méthodes : Les HIFU ont été testés initialement sur un modèle de brebis afin de réaliser une lésion thyroïdienne. Ces études animales ont été suivies de trois études cliniques sur des patients porteurs de nodules thyroïdiens. L'appareil utilisé associe un système d'imagerie échographique et un système de tir. Résultats : Le réglage des paramètres de tir et la mise au point de plusieurs prototypes chez l'animal a permis d'obtenir l'autorisation du comité d'éthique pour les expérimentations humaines. Ces essais ont démontré la capacité des HIFU à détruire des nodules thyroïdiens. Le dernier appareil mis au point a obtenu le marquage CE. Conclusion : Cette technique permet de réaliser une nécrose localisée dans un lobe thyroïdien et de détruire des nodules. Ces résultats doivent être confirmés par des études plus larges, mais ont été assez encourageants pour justifier la création d'une entreprise dédiée à la mise au point d'un appareil spécifique en collaboration avec l'INSERM / -

L’objectif principal du projet concerne l’étude sous contrôle IRM de nouveaux transducteurs HIFU pour la thérapie. Le premier sous-projet vise la caractérisation d’une sonde HIFU pour le traitement des varices et l’optimisation des paramètres de tir en fonction de la profondeur de la veine dans le tissu. Des mesures acoustiques avec un hydrophone ont confirmé la création d’une ligne de focalisation. Une étude ex vivo utilisant des veines humaines excisées a été réalisée avec l’IRM de température haute résolution afin d’établir des paramètres d'efficacité et de sécurité. La deuxième partie est une étude de sonde sectorielle pour le traitement du cancer de la prostate. La méthode utilisée actuellement par Ablatherm a été comparée avec la méthode sectorielle, en alternant les deux secteurs de la sonde. Les résultats montrent que la forme et les dimensions de la lésion sont les mêmes, avec un gain de temps est de 20%. Troisièmement nous avons étudié une sonde à focalisation dynamique pour le traitement du cancer de la prostate. La validation in vitro et in vivo a été effectuée. Des points focaux distants de 32 à 69mm de la sonde ont été obtenus et des séquences décrivant des lignes, des tranches et des volumes ont été testées. Les cartes de température et de dose thermique montrent que la stratégie de sonication est adéquate pour induire une dose létale homogène de la forme désirée, ce qui permet un traitement mieux adapté en fonction l’anatomie de chaque patient. L’IRM nous a permis de mesurer de façon non-invasive et en temps réel la température au sein des tissus soumis au tir ultrasonore et de visualiser le volume détruit ainsi que les tissus adjacents / The main objective of the project concerns the study of new HIFU transducers for therapy using MRI guidance. The first sub-project aims the characterization of a HIFU probe for the treatment of the varices and the optimization of the shooting parameters according to the vein depth in the tissue. Acoustic measurements with a hydrophone were carried out in order to confirm the creation of a focalization line. An ex-vivo study using human excised veins was realized using high resolution MRI temperature control in order measure efficiency and security parameters. The second part is a study of a sector switching probe for prostate cancer treatment. The method used by Ablatherm was compared with the sector switching method, by alternating the two sectors of the probe. Results show that the lesion shape and the dimensions are the same for the two methods, but the time saving is 20% for the sector switching probe. A dynamic focalization probe for the prostate cancer treatment was studied for the last experimental part. In vitro and in vivo validation was carried out. Focal points at several distances (between 32 mm and 69 mm with respect to the probe) were obtained and sequences describing lines, splits and volumes were tested. The temperature and thermal dose maps show that the sonication strategy is adequate for inducing a homogenous lethal dose of the desired form. A treatment better adapted to the anatomy of each patient can be performed with this technique. The MRI allowed us to measure in a non-invasive manner and in real time the temperature within tissues subject to ultrasonic shooting and to visualize both the ablated volume and the adjacent tissues

Das Verschließen besitzt als finaler qualitätsbestimmender Prozess besondere Bedeutung in der Verpackungstechnik. Da nach wie vor Kunststoff der am häufigsten eingesetzte Packstoff in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie ist, sind insbesondere für das stoffschlüssige Fügen polymerer Packstoffe zahlreiche Verfahren etabliert. Alle bekannten Verfahren besitzen jedoch Einschränkungen bei deren Anwendung oder stellen spezifische Anforderungen an den Packstoff wie beispielsweise das Vorhandensein polarer oder elektrisch leitender Schichten im Verbundaufbau. Wissenschaftliche Untersuchungen haben das Ziel, die bestehenden Einschränkungen durch die Schaffung von Prozessverständnis und darauf aufbauender Optimierung der Verfahren und Prozesse zu verringern oder zu beseitigen. Alternativ dazu erscheint es sinnvoll, neue, bisher nicht in der Verarbeitungstechnik eingesetzte Verfahren auf deren Anwendbarkeit für verpackungstechnische Prozesse im Bereich des Fügens hin zu prüfen. Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) ist ein solches interessantes Verfahren, welches bisher als nichtinvasive Methode zur Tumorbehandlung auf Basis von ultraschallinduzierter Gewebeerwärmung und -zerstörung im medizinisch-therapeutischen Bereich eingesetzt wird. Die prinzipielle Eignung des Verfahrens zur Erwärmung von Kunststoffen ist nur in wenigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Als Fügeverfahren zum Bauteilschweißen von mehreren Millimetern dicken Kunststoffplatten wurde das Prinzip in den 1970er Jahren erprobt. Eine industrielle Nutzung ist jedoch nicht bekannt und der publizierte Stand der Technik ist weit von den Anforderungen des modernen Verarbeitungsmaschinenbaus entfernt. Daraus ergibt sich die Motivation zur Schaffung einer Wissensbasis für dieses Fügeverfahren und die Abschätzung dessen Potential unter verarbeitungstechnischen Maßstäben. Dabei fließen physikalische Grundlagen zur Akustik und Erkenntnisse zu den Wirkzusammenhängen in der Medizin ebenso wie verpackungstechnische Grundlagen ein. Die Ergebnisse der Arbeit stellen die Grundlage für weiterführende Untersuchungen zum stoffschlüssigen Fügen polymerer Packstoffe mittels hochintensivem fokussierten Ultraschall dar.

Das Verschließen besitzt als finaler qualitätsbestimmender Prozess besondere Bedeutung in der Verpackungstechnik. Da nach wie vor Kunststoff der am häufigsten eingesetzte Packstoff in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie ist, sind insbesondere für das stoffschlüssige Fügen polymerer Packstoffe zahlreiche Verfahren etabliert. Alle bekannten Verfahren besitzen jedoch Einschränkungen bei deren Anwendung oder stellen spezifische Anforderungen an den Packstoff wie beispielsweise das Vorhandensein polarer oder elektrisch leitender Schichten im Verbundaufbau. Wissenschaftliche Untersuchungen haben das Ziel, die bestehenden Einschränkungen durch die Schaffung von Prozessverständnis und darauf aufbauender Optimierung der Verfahren und Prozesse zu verringern oder zu beseitigen. Alternativ dazu erscheint es sinnvoll, neue, bisher nicht in der Verarbeitungstechnik eingesetzte Verfahren auf deren Anwendbarkeit für verpackungstechnische Prozesse im Bereich des Fügens hin zu prüfen. Hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) ist ein solches interessantes Verfahren, welches bisher als nichtinvasive Methode zur Tumorbehandlung auf Basis von ultraschallinduzierter Gewebeerwärmung und -zerstörung im medizinisch-therapeutischen Bereich eingesetzt wird. Die prinzipielle Eignung des Verfahrens zur Erwärmung von Kunststoffen ist nur in wenigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Als Fügeverfahren zum Bauteilschweißen von mehreren Millimetern dicken Kunststoffplatten wurde das Prinzip in den 1970er Jahren erprobt. Eine industrielle Nutzung ist jedoch nicht bekannt und der publizierte Stand der Technik ist weit von den Anforderungen des modernen Verarbeitungsmaschinenbaus entfernt. Daraus ergibt sich die Motivation zur Schaffung einer Wissensbasis für dieses Fügeverfahren und die Abschätzung dessen Potential unter verarbeitungstechnischen Maßstäben. Dabei fließen physikalische Grundlagen zur Akustik und Erkenntnisse zu den Wirkzusammenhängen in der Medizin ebenso wie verpackungstechnische Grundlagen ein. Die Ergebnisse der Arbeit stellen die Grundlage für weiterführende Untersuchungen zum stoffschlüssigen Fügen polymerer Packstoffe mittels hochintensivem fokussierten Ultraschall dar.

L'objectif de ce manuscrit est de présenter mes travaux concernant la modélisation des ablations thermiques par ultrasons focalisés. La méthode de simulation du faisceau acoustique, fondée sur l'utilisation de la bibliothèque k-Wave, est appliquée à un cas concret de propagation des ultrasons à travers une couche de tissu superficiel. Des mesures à l'hydrophone réalisées dans différentes configurations sur des échantillons biologiques fournissent une validation en régime linéaire. A partir de ces résultats, l'influence des tissus superficiels sur la focalisation est évaluée en fonction de la géométrie du problème grâce à des simulations non linéaires.La modélisation thermique des traitements est ensuite discutée avec la volonté de réaliser des simulations thermiques réellement quantitatives. En particulier, un modèle équivalent de la déposition de chaleur en présence d'ébullition est proposé et validé grâce à l'utilisation de données expérimentales originales, diversifiées et peu coûteuses à acquérir.Finalement, un algorithme d'optimisation fondé sur le principe du maximum de Pontryagin est proposé afin d'optimiser la durée des traitements. L'approche étudiée consiste à optimiser la trajectoire du point focal pour maximiser l'efficacité de la déposition de chaleur. A travers une série d'exemples, les avantages et les limites de l'algorithme proposé sont discutés. / This manuscript aims at discussing the complex issue of modeling high-intensity focused ultrasound thermal ablations. An acoustical simulation method, based on the use of the k-Wave library, is described and applied to the description of the interaction between the acoustic beam and the superficial tissue layers. It is validated in the linear domain based on hydrophone measurements realized in different configurations with biological samples. Nonlinear simulations are subsequently used to evaluate the influence of the tissue geometry on the beam focusing.The thermal modeling of the treatment is then discussed with intent to design a truly quantitative model. An equivalent model of the modified heat deposition pattern in presence of boiling is presented and validated based on the use of original, diverse and unexpensive data.Finally, an algorithm is proposed to optimize the focal spot trajectory in order to maximize the heat deposition efficiency, thus reducing treatment time. The advantages and the limits of the approach are discussed based on different examples.

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente. Elle touche près de 750 000 personnes en France. La technique de traitement la plus courante est l’ablation intracardiaque par radiofréquence (RF). Son principe consiste à isoler électriquement les veines pulmonaires du reste de l’oreillette. Cependant cette technique est invasive et a une efficacité limitée. Les Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU) permettent de léser à distance de façon précise les tissus biologiques. Un traitement de la FA par HIFU transoesophagiens aurait l’avantage d’être mini-invasif et plus efficace qu’un traitement par RF intracardiaque de par la possibilité de générer des lésions transmurales sans nécessiter de contact entre la sonde et la zone à traiter. Un applicateur HIFU transoesophagien à guidage échographique intégré a donc été développé pour le traitement de la FA. Le transducteur peut focaliser le faisceau ultrasonore de 17 mm à 55 mm de profondeur avec une intensité acoustique maximale à sa surface de 12 W•cm-2. Une procédure de traitement HIFU préservant les tissus adjacents a été simulée numériquement sur un modèle anatomique réaliste. Des lésions HIFU transoesophagiennes ont été obtenues ex vivo dans du myocarde dans des conditions anatomiques et physiologiques proches de l’in vivo. Des essais préliminaires d’élastographie par ondes de cisaillement ont permis d’évaluer la faisabilité d’un contrôle de la formation des lésions à l’aide du transducteur d’imagerie intégré. Une première série d’expérimentations in vivo sur le modèle porcin a finalement permis de valider la procédure de traitement et d’induire des dommages biologiques dans le tissu cardiaque / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent cardiac arrhythmia. This pathology affects more than 750,000 persons in France. Radiofrequency (RF) endocardial ablation is performed to treat this disease and involves the generation of transmural thermal lesions, to isolate electrically the pulmonary veins (PV) from the left atrium. The technique is, however, invasive and has a limited efficiency, especially for ensuring transmurality which requires a perfect contact between the RF probe and cardiac tissues. High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) allows the creation of precise thermal lesions, deep within biological tissues. A transesophageal HIFU approach could provide a minimally-invasive alternative for AF treatment, since deep transmural lesions could be generated at distance from the HIFU probe. In this work, an ultrasound-guided transesophageal applicator has been developed for AF treatment. The HIFU transducer, embedding a transesophageal echocardiography (TEE) probe, can focus the acoustic beam from 17 to 55 mm axially and generate a surface acoustic intensity up to 12 W•cm-2. A complex treatment plan, the HIFU Mini-Maze (HIFUMM), was successfully simulated on a realistic anatomical human model. Transesophageal HIFU lesions were induced experimentally in static myocardium, under ex vivo configurations reflecting an increasing complexity in anatomical and physiological conditions. Investigations conducted on shear wave elastography confirmed the feasibility of using TEE to control the formation of HIFU lesions. Finally, in vivo experiments in a porcine model allowed validating the treatment procedure by inducing biological damages in beating heart

Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) représentent une modalité de traitement du cancer de la prostate dont la place est en évolution. La première partie de ce travail a porté sur l'étude des résultats cliniques obtenus d'une part en traitement de première intention, d'autre part en situation de rattrapage et enfin en situation clinique complexe. Ces résultats ont également été évalués en fonction des différentes évolutions techniques des appareils. Les données obtenues ont permis de préciser les résultats oncologiques et fonctionnels et de définir les points faibles des traitements par HIFU. La seconde partie de ce travail a porté sur le développement préclinique et clinique d'une nouvelle sonde de traitement à focalisation dynamique. Pour cela, un modèle animal a été mis au point afin de tester la capacité du système à préserver la paroi rectale tout en permettant de réaliser des traitements profonds et/ou de grand volume. Il s'agissait d'un modèle porcin avec utilisation du caecum détubulisé et fixé sur le foie. Les traitements par HIFU étaient appliqués au foie à travers le caecum vascularisé. Ces essais ont permis de définir les paramètres de traitement global de la glande et les paramètres de traitement focal avec tirs suspendus. Grâce à ces résultats, des études cliniques ont débuté d'abord avec un prototype puis avec la dernière version d'appareil de traitement par HIFU : le Focal One / High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) is a therapeutic option for localized prostate cancer with an evolving place. The first part of this work include the clinical results of HIFU for prostate cancer as the first line treatment, salvage treatment, and in challenging clinical cases. Those results were also evaluated according to the technical evolution of the devices. Oncological, functional outcomes as well as weak point of HIFU have been drawn with the obtained data. The second part of this work was the preclinical and clinical development of the new dynamic focusing probe. For this, an animal model has been developed in order to evaluate the capacity of the probe to spear the rectal wall while treating large and deep lesion. It was a porcine model with a part of the caecum fixed onto the liver. HIFU treatments were applied on the liver through the vascularized colon. Treatment parameters for whole gland ablation as well as focal treatment were developed based on the pathology report. Clinical trial have been started based on those treatment parameters, first with the prototype and then with the Focal One®

<p>Use of chemotherapeutics in treatment of solid tumors suffers from insufficient and heterogeneous drug delivery, systemic toxicity and lack of knowledge of delivered drug concentration. The overall objectives of this work were: 1) to address these shortcomings through development and characterization of a treatment system capable of real-time spatiotemporal control of drug distribution and 2) to investigate the role of MR-image-able tissue transport parameters in predicting drug distribution following hyperthermia-triggered drug release from nanoparticles. Towards these objectives, a combination of potentially synergetic technologies was used: 1) image-able low temperature-sensitive liposomes (iLTSLs) for drug delivery, 2) quantitative drug delivery and transport parameter imaging with magnetic resonance imaging (MRI), and 3) control over drug release with magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MR-HIFU). The overall hypothesis of this work is that the drug distribution in the targeted zone spatially correlates with the image-able transport-related parameters as well as contrast enhancement due to release of contrast agent during treatment.</p><p>We began by developing and characterizing iLTSLs, which were designed using a lipid formulation similar to one that is in clinical trials in the US (ThermoDox®) and a gadolinium-based MR contrast agent that is in widespread clinical use (Prohance®) and least likelihood of toxicity due to nephrogenic systemic fibrosis (NSF). The resulting liposome was found to stably encapsulate both an anthracycline chemotherapeutic, doxorubicin, and the MR contrast agent. Release rates were similar for these two species in physiologic buffer as well as in human plasma. The next step towards control and imaging of release with this drug delivery system (DDS) was development of algorithms that allowed for large-volume mild hyperthermia with MR-HIFU that would be required to move this combination of technologies into the clinic.</p><p>Optimal drug delivery with iLTSL requires a sustained period of heating of the entire target to the range of temperatures that are optimal for liposomal release and maintenance of perfusion (40 - 45 &#61616;C). The MR-HIFU technology was developed and used mainly for rapid thermal ablation or mechanical disruption of tissue in small ellipsoid volumes. Variability and size of common clinical lesions called for modifications that would enable stable conformal heating of large tumor volumes to the sub-ablative temperature range of mild hyperthermia (40 - 45 &#61616;C). Therefore, we set out to develop an algorithm that would allow rapid attainment and maintenance of mild hyperthermia in larger volumes of variable shape that were typically encountered in the clinic. We approached this goal through a series of successive steps that addressed different aspects of mild hyperthermia treatment: 1) controlled heating to mild hyperthermia, 2) conformity of heating and 3) ability to heat large volumes.</p><p>To achieve controlled heating to mild hyperthermia we implemented a simple binary mild hyperthermia feedback mechanism that adequately maintained mild hyperthermia for extended periods of time in small ellipsoidal volumes. We then developed a conformal small-volume mild hyperthermia algorithm that could provide spatial control over heating in an environment with spatially heterogeneous perfusion. This algorithm used electronic steering of the HIFU focus to heat each MR image voxel with different power, depending on temperature measured within that voxel. Finally, to heat large volumes conformally, we developed an algorithm that combined mechanical displacement of the MR-HIFU transducer (to cover large areas) with electronic deflection of the HIFU beam (to heat sub-volumes conformally). This advancement allowed us to quickly attain mild hyperthermia (<8.1 min to steady state) in larger volumes (cross-sectional area = 8.4 cm, ~12 times larger than previous methods).</p><p>Following their characterization, we examined iLTSL pharmacokinetics and combined MR-HIFU large volume mild hyperthermia with iLTSL to deliver doxorubicin to large Vx2 carcinomas in the hindlimb muscle of rabbits. To determine MR image-able correlates to the intratumoral drug distribution, we assessed the spatial pattern of drug distribution with fluorescence microscopy and examined spatial correlations of this pattern to several parameters measured with MRI, including the spatial distributions of temperature, contrast enhancement following injection of iLTSL, dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) parameters, and maps of apparent diffusion coefficient (ADC). Dynamic contrast-enhanced MRI parameters have been used extensively in literature to approximate a mixture of parameters critical to drug delivery, such as perfusion (F), permeability-vascular surface area product (PS) and vascular volume and ADC has been previously correlated with cellular density in tumors. Possible utility of such spatial correlations was examined for future use in treatment planning, intraprocedural feedback control and post-treatment evaluation.</p><p>Highly perfused peripheral regions of Vx2 tumors in rabbit hindlimb displayed high Ktrans and ve, indicative of high perfusion. Maps of ADC obtained with low b-values also showed high ADC in the periphery of these tumors, indicating high perfusion there. ADC maps that were weighted more towards diffusion (using higher b-values) showed that diffusion was largest in the tumor core, indicating destruction of the cellular membranes and greater mobility of water. Microscopic examination of excised tumors was spatially registered to the MRI datasets and showed that most of the tumor core is necrotic, though some highly vascularized and viable tissue was present in strands or segments that traversed the necrotic regions. Those segments also showed bright doxorubicin fluorescence following treatment with MR-HIFU and iLTSL. The two control groups - free drug and iLTSL without mild hyperthermia - showed minimal to no doxorubicin fluorescence in the tumor.</p><p>Susceptibility effects due to use of contrast agent caused large errors (up to 15 °C) in MR thermometry measurements. To address this phenomenon, experiments were designed to arrive at steady state heating (target temperature = 41 °C), and employ an algorithm to learn the spatiotemporal distribution of power that was needed to maintain steady state heating. This heating pattern was then played back several times to verify maintenance of steady state, and if satisfactory, image-able liposomes were injected. Since temperature feedback was replaced by the learned steady-state heating, injection of image-able liposomes likely did not alter the heating performance. Following injection, changes in T1 and magnetic susceptibility were most pronounced in regions that previously showed greatest enhancement during DCE-MRI and displayed larger values of ADC with perfusion-weighted, low b-value scans. Maps of T1 were obtained in real time using a variable flip angle sequence during heating, and were corrected for inhomogeneity of the B1 field and calibrated against a more accurate, T1 mapping technique.</p><p>After treatment with MR-HIFU and iLTSL, the drug was preferentially distributed in the viable tissue, in and around the tumor. Doxorubicin fluorescence was greatest in zones that were heated, though the drug distribution did not display a clear boundary between heated and unheated tissue. While iLTSL provided intraprocedural feedback via enhancement of T1-weighted image intensity, susceptibility-related effects of iLTSL on MR thermometry complicate their prospects of clinical use, where precise temperature feedback is required for control of therapy and MR thermometry techniques that are in widespread use would be affected. Spatial correlations between drug delivery with iLTSL and MR-imageable parameters may serve as a predictive tool to identify areas that will not receive adequate drug. Such a-priori knowledge of correlates to the approximate tumor drug distribution has the potential to inform treatment planning by revealing the extent to which drug dose could be painted with a combination of LTSL and MR-HIFU. These studies point to an adjustment of course in further development of drug dose painting this combination of technologies, towards informing treatment planning, and not only painting the dose, but predicting it. These results also point to the need to develop rational combinations other treatments, such as ablation and radiation, to treat regions that will not receive sufficient drug.</p> / Dissertation