Orientador: Marlos Gonçalves Sousa / Coorientador: Aparecido Antônio Camacho / Banca: Paola Castro Moraes / Banca: Daniel Paulino Junior / Resumo: A síndrome braquicefálica (SB) é caracterizada pela combinação de anormalidades primárias e secundárias do trato respiratório superior em cães, podendo resultar em obstrução significativa das vias aéreas superiores. Pode desencadear dispneia inspiratória, culminando em edema de tecidos moles, obstrução das vias aéreas superiores, fluxo de turbulento ar, ruído inspiratório e até morte. Essas alterações levam ao aumento da resistência da passagem do ar, o que pode causar elevação da pressão pulmonar e manifestações clínicas atribuídas à hipertensão pulmonar. A consequência é o remodelamento cardíaco do lado direito (Cor Pulmonale) com possível progressão para insuficiência cardíaca congestiva direita. A fim de averiguar os efeitos da SB sobre o sistema cardiovascular, 28 animais foram recrutados para um estudo prospectivo e distribuídos em Grupo Braquicefálico (GB), composto por 22 Buldogues franceses com síndrome braquicefálica ou Grupo Controle (GC), composto por 6 cães Beagles saudáveis. Todos os animais foram submetidos a exame físico detalhado, bem como análises laboratoriais, eletrocardiografia, ecocardiografia, radiografias torácicas e mensuração indireta de pressão arterial sistêmica. Os achados mais relevantes foram relacionados ao GB (90,6 ± 12,9 mmHg) com menor PaO2 em relação ao GC (104,9 ± 5,2), (p≤0,05), possivelmente atribuível à hipoventilação, em decorrência das alterações anatômicas. / Abstract: Brachycephalic syndrome (BS) in dogs is characterized by the combination of primary and secondary upper respiratory tract abnormalities and may result in significant upper airway obstruction. It can trigger inspiratory dyspnea, culminating in soft tissue edema, upper airway obstruction, turbulent airflow, inspiratory noise, and even death. These changes lead to increased resistance of the air passages, which can cause elevation of pulmonary pressure and clinical manifestations attributable to pulmonary hypertension. The consequence is right-sided cardiac remodeling (Cor Pulmonale) with possible progression to right congestive heart failure. In order to investigate the effects of BS on the cardiovascular system, 28 animals were recruited for a prospective study and assigned to either the Brachycephalic Group (BG), composed of 22 French bulldogs with BS or the Control Group (CG), which was composed of 6 healthy Beagle dogs. All animals underwent a detailed physical examination, as well as laboratory analyses, electrocardiography, echocardiography, chest radiography and indirect measurement of systemic arterial blood pressure. The most relevant finding was a lower PaO2 (90.6 ± 12.9 mmHg) in BG as compared to CG (104.9 ± 5.2), (p≤0.05), possibly attributable to hypoventilation due to anatomical alterations. / Mestre

A associação de hipertensão pulmonar com cirrose e hipertensão porta foi primeiramente descrita em 1981 como um subtipo de hipertensão pulmonar, passando a ser reconhecida como secundária em 1993, e denominada a partir de então de hipertensão porto-pulmonar (HPP). Seu conceito envolve a exclusão de outras causas de hipertensão pulmonar secundária, sendo definida como pressão média da artéria pulmonar maior ou igual a 25 mmHg no repouso e/ou resistência vascular pulmonar acima de 120 dinas/seg/cm-5 em associação com doença hepática severa ou hipertensão porta. A prevalência de hipertensão porto-pulmonar varia de 1 a 2 % em pacientes com cirrose ou hipertensão porta, sem preferência por sexo, com maior predomínio na faixa dos 40 anos de idade. Estudos em material de autópsias mostraram uma prevalência de hipertensão porto-pulmonar variando entre 0,25% e 0,73% na população com hipertensão porta ou cirrose, contrastando com 0,13% de hipertensão pulmonar em indivíduos não cirróticos. Cateterismo cardíaco, método de escolha para diagnóstico e estimativa da gravidade da hipertensão pulmonar, associado com o diagnóstico de hipertensão porta por endoscopia digestiva alta ou ecografia abdominal com doppler colorido, permite associar os achados e concluir quanto à presença de hipertensão porto- pulmonar. No presente estudo revisaram-se, retrospectivamente, 130 prontuários de pacientes submetidos ao transplante hepático, dos quais 128 apresentavam hipertensão porta, verificada por endoscopia digestiva alta e/ou ecodoppler abdominal. Nos casos em que os valores da pressão média na artéria pulmonar, aferida por cateterismo cardíaco, foi igual ou superior a 25 mmHg - após serem excluídas outras causas de hipertensão pulmonar - estabeleceu-se o diagnóstico de hipertensão porto- pulmonar (HPP). A prevalência encontrada de HPP foi de 14,6% (19 casos) no grupo de 130 indivíduos cirróticos candidatos ao transplante hepático, sendo que a maioria dos casos (84,2%) apresentou-se sob a forma de doença leve, com medidas de pressão média da artéria pulmonar entre 25 e 35 mmHg. Previamente ao transplante foi realizada avaliação ecocardiográfica, cujas medidas da pressão média estimada na artéria pulmonar foram condizentes com os valores encontrados pelo cateterismo cardíaco.

A doença falciforme (DF), nas duas últimas décadas, tornou-se um problema de saúde global crescente, pela alta incidência (276.168 nascimentos/ ano global e 3.000/ano no Brasil, informe do Programa Nacional de Triagem Neonatal), por apresentar alta morbi-mortalidade e baixa qualidade de vida, mesmo com o atual aumento na sobrevida. A melhora nas curvas de sobrevida, observada em países desenvolvidos, é devida ao diagnóstico precoce, através da triagem neonatal, ao início de tratamento já nos primeiros meses de vida e ao acompanhamento por equipes multiprofissionais especializadas. Uma população grande, desde o nascimento até a idade mais avançada, precisa ser assistida, com o objetivo de prevenir e tratar as complicações da doença, com o firme propósito de minimizar as complicações tardias. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) secundária está entre as complicações tardias mais severas e talvez possa ser evitada. Recursos precisam ser alocados, para que os países em desenvolvimento e subdesenvolvidos possam copiar os modelos bem sucedidos das políticas em saúde para DF, para a pesquisa clínica e básica. A Organização Mundial da Saúde incluiu, em 2006, a DF na lista de prioridade em saúde pública. Nas duas últimas décadas vêm sendo desvendados os complexos mecanismos envolvidos na patogenia da DF, que determinam os eventos vaso-oclusivos recorrentes, a lesão de isquemia/reperfusão, com a superprodução de espécies reativas de oxigênio, a ativação endotelial e a hemólise. A baixa biodisponibilidade tanto do óxido nítrico (ON), agente que regula a vasodilatação, como de seu precursor, a arginina está presente no fenótipo hemolítico da DF, e tem sido responsabilizada pelas manifestações clínicas predominantemente decorrentes de vasculopatia crônica, como HAP, úlceras de perna, priapismo, acidente vascular cerebral (AVC) e inclusive morte súbita. A HAP é definida pela velocidade do fluxo de regurgitação da válvula tricúspide (VFRT) como>= 2,5m/s em repouso pelo ecocardiograma Doppler transtorácico (ECDT), que apresenta boa correlação com dados de cateterismo cardíaco direito. É encontrada em quase 30% dos adultos e crianças, e é considerado o principal fator de risco de morte entre os adultos, mesmo com níveis limítrofes ou discretamente aumentados, e com sintomas clínicos ausentes ou pouco específicos. A administração de L-Arginina, o substrato do ON e que está com seu metabolismo alterado na hemólise crônica, é uma estratégia para aumentar a produção do ON, reduzir a hemólise, o dano oxidativo e a disfunção endotelial que levam a HAP. Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação de L-Arginina na dose de 0,1g/kg/dia por 6 meses na pressão arterial pulmonar, estimada pela velocidade do fluxo de regurgitação tricúspide medida por ECDT e no grau de hemólise, estimada pelo nível sérico da desidrogenase lática. Métodos e resultados: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego foi conduzido em 40 pacientes com DF de uma coorte do Serviço de Hematologia do HCPA, 20 receberam placebo (Manitol) e 20 receberam L-Arginina na dose 0,1g /kg/dia por 6 meses. Os grupos eram comparáveis quanto a sexo, idade, genótipo, grau de anemia, grau de hemólise, esquema terapêutico concomitante e complicações da doença, apenas o nível de creatinina foi significativamente diferente, mas em ambos os grupos dentro dos limites da normalidade. As variáveis: velocidades do fluxo de regurgitação tricúspide (VFRT), como estimativa da pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD) e da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) por ECDT , peso, pressão arterial sistêmica, hemograma, hemoglobina fetal (HbF), metahemoglobina, níveis séricos de desidrogenase lática (LDH) e creatinina foram avaliadas antes e ao final do tratamento. A avaliação da função pulmonar foi realizada conforme as diretrizes de 2002 da Sociedade Brasileira de Pneumologia e o exame radiológico de tórax foram realizados em data próxima ao estudo. Ao final do tratamento os pacientes que receberam L-Arginina apresentaram uma redução estatisticamente significativa do nível da LDH (p=0,03), com concomitante discreto aumento da hemoglobina sem significância estatística (p=0,65). Onze pacientes apresentavam HAP, VFRT>= 2,5m/s (27,5%), destes seis receberam L-Arginina, e cinco Placebo, sendo que um paciente do grupo Placebo não realizou a avaliação final da PAP. Houve uma pequena redução da VFRT no grupo tratado com L-Arginina, enquanto que nos quatro, que receberam Placebo, houve pequeno aumento da VFRT, sem significado estatístico (p= 0,29). Não houve diferença no peso, no nível de hemoglobina, na hemoglobina fetal, no número de hospitalizações durante o tratamento, nem na impressão de melhora subjetiva pelos pacientes, ao final do tratamento, que foi bem tolerado. Conclusões. A suplementação com L-Arginina, na dose administrada por seis meses, promoveu significativa redução da hemólise avaliada em 19 pacientes através da dosagem da LDH e uma tendência à redução da VFRT no pequeno grupo de seis adultos com HAP sem significado estatístico.

A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença que acomete os vasos pulmonares, essencialmente pré-capilares, levando ao remodelamento da parede vascular. Caracteriza-se como síndrome hemodinâmica, que consiste no aumento da resistência vascular pulmonar e da pós-carga ventricular direita. Um grande número de evidências apresenta a participação do estresse oxidativo no desenvolvimento das mudanças cardiopulmonares decorrentes da HAP. Assim, a proposta desse estudo foi avaliar alterações estruturais e de estresse oxidativo tempo-dependentes produzidas pela monocrotalina, droga que mimetiza a HAP em humanos, sobre o pulmão de ratos e sua repercussão tardia na função cardíaca ventricular esquerda. Utilizamos ratos Wistar com 2 meses de idade, sendo que os procedimentos experimentais foram divididos em 2 momentos distintos: a primeira etapa direcionada a análise pulmonar e a segunda para análise cardíaca. A indução de HAP foi feita por injeção de monocrotalina (MCT) 60 mg/kg. No primeiro momento, investigamos as alterações morfométricas e oxidativas pulmonares aos 7 e 21 dias após MCT, sendo que os pulmões foram homogeneizados para análise das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, carbonilação das proteínas, ânion radical superóxido por meio da reação de NitroBlue Tetrazolium, atividades da mieloperoxidase (MPO) e da catalase (CAT). Após, investigamos as alterações do ventrículo esquerdo (VE) aos 7, 21 e 31 dias, sendo avaliadas a função do VE por meio de ecocardiografia e marcadores oxidativos no homogeneizado de VE pela razão das glutationas (GSSG/GSH), tioredoxina redutase (TrxR), peróxido de hidrogênio (H2O2) e concentração de vitamina C. Observamos hipertrofia do VD e congestão pulmonar nos grupos MCT 21 e 31 dias. A estereologia do pulmão apresentou redução nas densidades de volume e área, associada ao aumento do espaço alveolar aos 21 dias após MCT, bem como aumento da lipoperoxidação no homogeneizado de pulmão, maior concentração de radical superóxido e maior atividade da CAT e MPO. A ecocardiografia apresentou modificação na onda de fluxo da artéria pulmonar, característica de aumento de resistência, a partir de 21 dias após MCT, bem como aumento do tempo de ejeção e nos parâmetros de função ventricular esquerda aos 31 dias após MCT. A concentração de H2O2 no homogeneizado de VE esteve aumentada nos grupos MCT 21 e 31 dias e na análise dos antioxidantes observamos redução na concentração de ácido ascórbico e aumento de TrxR no VE. Foi demonstrado aumento da resistência vascular pulmonar, bem como aumento de pró-oxidantes e do dano oxidativo a lipídios no homogeneizado de pulmão após 21 dias de indução de HAP por MCT; esse dano é acompanhado por aumento na atividade da CAT e histologia sugestiva de congestão pulmonar nesse tecido, seguida por alteração ventricular direita. Estas mudanças no ventrículo direito promovidas pela HAP podem contribuir, a longo prazo, para a disfunção ventricular esquerda observada aos 31 dias após MCT. Essas alterações do VE estão associadas ao aumento de peróxido de hidrogênio e redução de vitamina C no homogeneizado ventricular esquerdo. / Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a disease that affects the pulmonary vessels, essentially pre-capillaries, leading to remodeling of the vascular wall. It is characterized hemodynamic syndrome, which is the increase in pulmonary vascular resistance and right ventricular afterload. A growing body of evidence shows the involvement of oxidative stress in the development of the cardiopulmonary changes due to PAH. Thus, the purpose of this study was to evaluate structural changes and time-dependent oxidative stress produced by monocrotaline, a drug that mimics the human PAH, on the rat lung and its impact on late left ventricular cardiac function. Wistar rats with 2 months of age were used in this research. The experimental procedures were divided into two distinct periods: the first step aimed at analyzing lung and the second for cardiac analysis. Induction of PAH was performed by injection of monocrotaline (MCT) 60 mg/kg. At first we investigated morphological changes and oxidative lung at 7 and 21 days after MCT, and the lungs were homogenized for analysis of thiobarbituric acid reactive substances, protein carbonylation, superoxide anion radical by the reaction of nitroblue tetrazolium, activities myeloperoxidase (MPO) and catalase (CAT). After, we analyzed changes in left ventricular (LV) at 7, 21 and 31 days and evaluated LV function by echocardiography and oxidative markers in the LV homogenate by the ratio of glutathione (GSSG / GSH), thioredoxin reeducates (TrxR ), hydrogen peroxide (H2O2) and concentration of vitamin C. Was Observed cardiac hypertrophy, pulmonary congestion and RV in MCT groups 21 and 31 days. The stereology showed a reduction in lung volume and area densities, associated with an increased alveolar space on day 21 after MCT, as well as increased lipid peroxidation in lung homogenate, increased concentration of superoxide anion and increased activity of CAT and MPO. Echocardiography showed wave of change in pulmonary artery flow from 21 days after MCT, and increase in ejection time and the parameters of left ventricular function at 31 days after MCT. The concentration of H2O2 in homogenized LV was increased in MCT groups 21 and 31 days and the analysis of antioxidants observed reduction in the concentration of ascorbic acid and increased TrxR in the LV. Our findings showed increased pulmonary vascular resistance, as well as increased pro-oxidants and oxidative damage to lipids in lung homogenate after 21 days of induction of PAH by MCT, this damage is accompanied by increased activity of CAT and histological pulmonary congestion in this tissue, followed by right ventricular changes. These changes in the right ventricle promoted by the PAH can contribute in the long run, to left ventricular dysfunction observed at 31 days after MCT. These changes are associated with increased LV for hydrogen peroxide and vitamin C reductions in the left ventricular homogenate.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:33Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Introdução: A esquistossomose e potencialmente a causa mais comum de hipertensao arterial pulmonar (HAP) no mundo. Apesar de semelhancas histopatologicas com a HAP idiopatica (HAPI), a HAP associada a esquistossomose (HAP-Esq) apresenta um curso clinico mais benigno, desconhecendo-se, no entanto, os mecanismos que justificam esse disparate. Como a HAP e uma doenca que manifesta-se prioritariamente aos esforcos, a hipotese central deste trabalho foi a de que pacientes com HAP-Esq apresentem respostas fisiologicas ao exercicio incremental, avaliadas atraves de teste de exercicio cardiopulmonar (TECP) em cicloergometro, menos comprometidas que pacientes com HAPI. Objetivos: Primariamente, objetivou-se contrastar as diferencas nos ajustes fisiologicos durante o exercicio dinamico entre pacientes com HAPI e HAP-Esq; secundariamente, objetivou-se correlacionar as variaveis hemodinamicas de repouso com os parametros do TECP e, ainda, avaliar a capacidade do teste de caminhada de seis minutos (TC6M) em identificar limitacoes no desempenho aerobico dos pacientes com HAPI e HAP-Esq. Metodos: Foram analisados TECP incremental em cicloergometro e TC6M de pacientes com HAPI e HAP-Esq, realizados ate 1 mes apos a avaliacao hemodinamica diagnostica, e sem que tratamento especifico para HAP tivesse sido iniciado. Houve duas fases distintas no delineamento do estudo: i) analise retrospectiva de pacientes que realizaram TECP como parte da rotina ambulatorial ou de protocolos de pesquisa; ii) fase prospectiva, na qual individuos com diagnostico recente de HAPI ou HAP-Esq foram submetidos a TECP incremental. Resultados: Foram avaliados 8 pacientes com HAP-Esq e 9 com HAPI. O indice cardiaco (IC), a resistencia vascular pulmonar e a pressao media de arteria pulmonar foram similares entre os grupos. Nao houve diferencas na estimativa da classe funcional da New York Heart Association e na distancia caminhada no TC6M entre os grupos. No entanto, no TECP, o O2pico foi maior em pacientes com HAP-Esq (75,5 ± 21,4 vs 54,1 ± 16,1 %previsto; p=0,016), assim como a inclinacao da relacao O2-W (8,2 ± 1,0 vs 6,8 ± 1,8 mL/min/W; p=0,03). Os individuos com HAP-Esq apresentaram maiores valores de pulso de oxigenio comparativamente a HAPI, alem de menor resposta taquicardica conforme a demanda metabolica (80,1 ± 20,6 vs 123,0 ± 39,2 batimentos/L/min; p=0,02). A inclinacao da relacao E- CO2 foi menor na HAPEsq (40,3 ± 3,9 vs 55,6 ± 19,8; p= 0,04). Houve correlacao entre o IC de repouso e O2pico, O2/W e E/ CO2 apenas nos pacientes com HAPI. Nao houve correlacao do O2pico com a distancia caminhada no TC6M. Conclusoes: Pacientes com HAPEsq apresentaram respostas fisiologicas ao exercicio incremental menos comprometidas que os pacientes com HAPI, mesmo com padrao hemodinamico similar ao repouso. Houve correlacao entre variaveis do TECP e hemodinamicas de repouso apenas nos pacientes com HAPI. O TC6M nao apresentou capacidade de detectar as disparidades funcionais entre os grupos. Os achados ao TECP sugerem que os pacientes com HAP-Esq possuam melhor capacidade em ajustar o debito cardiaco conforme a demanda metabolica durante o esforco, o que pode explicar o melhor curso clinico observado comparativamente a HAPI / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Fundamento: O óxido nítrico inalatório (NOi) tem sido utilizado para controle e tratamento da hipertensão pulmonar (HP) durante ou imediatamente após cirurgias cardiotorácicas. Entretanto, seus efeitos comparados a outras medicações vasodilatadoras ainda são controversos. Objetivo: Revisar sistematicamente os efeitos do NOi comparado com outras medicações vasodilatadoras administrado durante ou imediatamente após cirurgias cardiotorácicas, sobre variáveis hemodinâmicas e oxigenação, em pacientes com HP. Métodos: Foi realizada uma busca sistemática nas bases de dados Cochrane CENTRAL, MEDLINE, Lilacs, PEDro e Embase, além de busca manual em referências de estudos publicados até maio de 2015. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam NOi vs. outras medicações vasodilatadoras (inalatórias ou intravenosas) e que analisaram índice de oxigenação (relação PaO2/FiO2) e variáveis hemodinâmicas como pressão média da artéria pulmonar (PMAP), resistência vascular pulmonar (RVP), fração de ejeção do ventrículo direito (FEVD), saturação venosa mista de oxigênio (SvO2), índice cardíaco (IC), pressão venosa central (PVC), frequência cárdica (FC), pressão arterial média sistêmica (PAM), e resistência vascular sistêmica (RVS). Resultados: Foram identificados 2.561 artigos, totalizando seis ECRs incluídos. O uso do NOi comparado com outras medicações vasodilatadoras não promoveu alterações na relação PaO2/FiO2, PMAP, RVP, IC, FEVD, SvO2, PVC e RVS, entretanto houve redução na FC (-5,47 bpm; IC95%: -10,87 a -0,06) comparado com medicações inalatórias e aumento na PAM (9,30 mmHg; IC95%: 3,94 a 14,65; I2: 86%) comparado com medicações vasodilatadoras intravenosas. Conclusões: O uso do NOi não promoveu alterações na relação PaO2/FiO2 e nas variáveis hemodinâmicas comparado com outras medicações vasodilatadoras, exceto na FC onde houve redução e na PAM onde houve aumento, durante ou imediatamente após cirurgias cardiotorácicas em pacientes adultos com HP. / Introduction: The inhaled nitric oxide (INO) has been used for control and treatment of pulmonary hypertension (PH) during or immediately after cardiothoracic surgery. Although, the effects when compared to other vasodilator medications are still controversial. Objectives: The purpose of this study was to systematically review the effects of INO compared with other vasodilatory drugs administered during or immediately after cardiothoracic surgeries on hemodynamics and oxygenation variables in patients with PH. Methods: A systematic research was conducted in the databases Cochrane CENTRAL, MEDLINE, Lilacs, PEDro e Embase, in addition a manual search at references of published studies until May 2015. Randomised trials (RCTs) were included, comparing INO vs. other vasodilator medications (inhaled or intravenous), that analyzed the oxygenation index (ratio PaO2/FiO2) and hemodynamic variables: mean pulmonary artery pressure (MPAP), pulmonary vascular resistance (PVR), right ventricular ejection fraction (RVEF), mixed venous oxygen saturation (SvO2) , cardiac index (CI), central venous pressure (CVP), cardia rate (HR), mean systemic arterial pressure (MAP) and systemic vascular resistance (SVR). Results: We identified 2561 articles, being only six ECRs included. The use of NOi compared to other vasodilator medications did not change the ratio PaO2/FiO2, MPAP, PVR, CI, RVEF, SvO2, CVP e SVR, however there was a reduction in HR (-5,47 bpm; IC95%: -10,87 a -0,06) compared to inhaled medications and increased MAP (9,30 mmHg; IC95%: 3,94 a 14,65; I2: 86%) compared with intravenous vasodilator medications. Conclusion: The use of INO did not change ratio PaO2/FiO2 and hemodynamic variables, compared with other vasodilator medications, except HR where has been found a reduction, and MAP where has been found an increasing, during or immediately after thoracic cardiovascular surgery in adult patients with HP.

A hipertensão arterial pulmonar afeta milhares de pessoas ao redor do mundo anualmente, causando, a longo prazo, insuficiência cardíaca direita e morte. Em alguns estudos já foi demonstrado que a hipertensão arterial pulmonar está relacionada com altos níveis de estresse oxidativo. Estratégias que possibilitem diminuir o estresse oxidativo, como o exercício, podem ser importantes adjuvantes no tratamento dessa doença. Poucos estudos até o momento relacionaram a tríade hipertensão arterial pulmonar, estresse oxidativo e exercício físico. Desses, todas as análises foram feitas no músculo cardíaco. Considerando que a baixa capacidade de realizar exercício físico é uma característica bastante presente nessa doença, esse estudo foi feito com o objetivo de avaliar o estresse oxidativo na musculatura esquelética (gastrocnêmio) de ratos com hipertensão arterial pulmonar submetidos a um treinamento físico aeróbio. Os resultados deste trabalho mostraram que os animais sedentários que receberam monocrotalina apresentaram hipertrofia ventricular direita e aumento de pressões ventriculares sistólica e diastólica final direita. Além disso, a monocrotalina aumentou as pressões sistólica e diastólica do ventrículo direito, conseguindo o exercício diminuir significamente a pressão diastólica ao final do protocolo. Esses dados hemodinâmicos sugerem que o modelo de hipertensão pulmonar foi estabelecido nesse trabalho. Em relação ao estresse oxidativo, no músculo gastrocnêmio, ocorreu um aumento de produção de peróxido de hidrogênio, acompanhado de um aumento da expressão de SOD, sem a compensação de enzimas antioxidantes que o removessem, como catalase e GPx. Mais do que isso, a atividade da GPx diminuiu nesse grupo. Essa resposta pode ser determinante para a presença de dano lipídico, também observado nesse grupo. Tratando-se da relação GSH/GSSG, não foram observadas diferenças significativas bem como na atividade da GR. Por fim, apenas esse grupo mostrou aumento de GST, sugerindo que glutationa está sendo consumida para metabolizar a monocrotalina injetada. Em relação aos animais submetidos à administração de monocrotalina que treinaram, embora a produção de peróxido de hidrogênio também estivesse aumentada, um acréscimo na expressão proteica e na atividade da catalase foi observado bem como um aumento da atividade da GPx. A presença dessa compensação do sistema antioxidante pode ter contribuído para evitar a lipoperoxidação no gastrocnêmio desses animais, apesar da concentração elevada de peróxido de hidrogênio. Assim como no outro grupo, a SOD apresentou-se elevada, explicando o aumento de peróxido de hidrogênio e não foram observadas diferenças na relação GSH/GSSG bem como na atividade da GR. Esses dados em conjunto mostram que o exercício físico, apesar de não diminuir a concentração de peróxido de hidrogênio produzida no músculo gastrocnêmio dos animais que possuem hipertensão arterial pulmonar, foi capaz de induzir uma adaptação antioxidante eficiente que evitou o dano lipídico às células desse tecido - outrora observado nos animais sedentários. Essa é uma resposta altamente benéfica para a presente população, sugerindo que o estresse oxidativo está envolvido com a disfunção muscular presente na musculatura esquelética. Nesse sentido, futuras investigações devem ser realizadas a fim de melhor entendermos os mecanismos moleculares através dos quais o exercício modula essa resposta, contribuindo para uma melhor qualidade de vida na população que apresenta hipertensão arterial pulmonar. / Pulmonary arterial hypertension affects thousands of people around the world annually, causing right heart failure and death. In some studies it has been shown that pulmonary arterial hypertension is associated with high levels of oxidative damage. Strategies that allow reducing oxidative stress, as exercise training, may be important adjuvants in the treatment of this disease. Few studies until now have related the triad pulmonary arterial hypertension, oxidative stress and exercise. Of these, all analyzes were done to cardiac muscle. Whereas the low ability to perform physical exercise is an important characteristic present in this disease, this study was done to evaluate oxidative stress in skeletal muscles (gastrocnemius) of rats with pulmonary hypertension undergoing aerobic training. The results of the study showed that the monocrotaline-sedentary animals had ventricular hypertrophy and right ventricular systolic and end-diastolic pressures increased. Moreover, monocrotaline increased systolic and diastolic right ventricular pressures, and the exercise was able to decrease significantly the diastolic pressure at the end of the protocol. These hemodynamic data suggest that the model of pulmonary hypertension was well established in this work. In relation to oxidative stress in gastrocnemius muscle, there was a higher production of hydrogen peroxide, accompanied by an increased expression of SOD, without compensation of antioxidant enzymes such as catalase and GPx. Moreover, the GPx activity decreased in this group. This response may be crucial to the presence of lipid damage, also observed in this group. In the case of GSH / GSSG, no significant differences were observed as well as in GR activity. Finally, only this group showed an increase in GST, suggesting that glutathione is being consumed to metabolize injected monocrotaline. For moocrotaline-trained animals, although the production of hydrogen peroxide was also increased, a raise in protein expression and activity of catalase was observed as well as an increase in GPx activity. The presence of the antioxidant system compensation may have contributed to prevent lipid peroxidation in the gastrocnemius of these animals, despite the high concentration of hydrogen peroxide. As in the other group, SOD appeared high, explaining the increase of hydrogen peroxide and no differences were observed in the GSH / GSSG as well as in GR activity. These data together show that physical training, although not decrease the concentration of reactive oxygen species produced in the gastrocnemius muscle of animals with pulmonary hypertension, was able to induce an efficient adaptation antioxidant which prevented damage to the cells of that tissue lipid - previously observed in sedentary animals. This is an answer highly beneficial for this population, suggesting that oxidative stress is involved in muscle dysfunction present in skeletal muscle. Accordingly, future research should be conducted to better understand the molecular mechanisms by which exercise modulates this response, contributing to a better quality of life in the population that develops pulmonary arterial hypertension.

Resumo não disponível

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva caracterizada por aumento da resistência vascular pulmonar e consequente aumento da pós-carga do ventrículo direito, levando à insuficiência ventricular direita e morte. Distúrbios entre vasodilatadores e vasoconstritores são consequências agravadas por desequilíbrios redox presentes na HAP. O Trapidil é uma droga antiplaquetária, antimitogênica e inibidora de fosfodiesterase usada atualmente na clínica para prevenir a restenose. Estudos recentes também descrevem a capacidade do fármaco de melhorar o equilíbrio redox, diminuindo a peroxidação lipídica e formação de superóxido. Nesse sentido, o objetivo desse trabalho foi verificar os efeitos do Trapidil no modelo de hipertensão arterial pulmonar induzida por monocrotalina, avaliando o estado redox e o remodelamento cardíaco. Para isso, foram utilizados ratos Wistar com 5 semanas de idade divididos em quatro grupos: Controle, Controle + Trapidil, Monocrotalina e Monocrotalina + Trapidil. A HAP foi induzida com uma injeção intraperitoneal de monocrotalina 60 mg/kg no dia 0. O tratamento com o Trapidil começou no dia 7 (5 mg/kg/dia – Experimento 1 ou 8 mg/kg/dia – Experimento 2) até o dia 14, quando os animais foram sacrificados logo após ecocardiografia e cateterismo do ventrículo direito. O coração foi isolado, separado em ventrículo direito e esquerdo (VD e VE), pesado e armazenado para análises de expressão proteica (SERCA, Fosfolambam, p-Fosfolambam e RyR) e bioquímica do estado redox Observamos aumento da congestão hepática e da hipertrofia do VD nos animais que receberam monocrotalina. O Trapidil (5 mg/kg/dia) foi capaz de reduzir a congestão hepática, entretanto não reduziu a hipertrofia do VD. A pressão sistólica e as derivadas pressão/tempo positiva e negativa se mostraram aumentadas nos animais com indução da HAP, enquanto que os animais que receberam o fármaco (8 mg/kg/dia) apresentaram derivadas pressão/volume positivas com valores não diferentes do grupo Controle. Houve aumento dos diâmetros diastólico e sistólico do VD nos grupos que receberam monocrotalina, indicando dilatação da câmara. Já o tratamento com Trapidil (5 mg/kg/dia) reduziu esses diâmetros. Funcionalmente, observamos diminuição da fração de encurtamento, razão pico E/A e TAPSE nos grupos que receberam monocrotalina, sendo que o fármaco não modificou esses parâmetros. A análise do estado redox demonstrou maior lipoperoxidação e atividade da glutationa peroxidase nos grupos monocrotalina, já o tratamento com Trapidil (8 mg/kg/dia) reduziu a atividade de NADPH oxidases e aumentou a razão GSH/glutationas totais. A expressão proteica de Fosfolambam no VD aparece diminuída nos grupos monocrotalina; a expressão proteica de SERCA e RyR aparece aumentada nos grupos que receberam Trapidil (8 mg/kg/dia). Os dados observados sugerem que o Trapidil induz uma melhora do remodelamento cardíaco direito em modelo de HAP induzida por monocrotalina. A melhora do balanço redox e maior expressão de SERCA e RyR sem aumento da derivada pressão/volume positiva indica que os animais tratados com o fármaco podem estar mais preparados para enfrentar a progressão da doença. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive disease characterized by increased pulmonary vascular resistance and consequent increased afterload of the right ventricle, leading to right ventricular failure and death. PAH disorders between vasodilators and vasoconstrictors are consequences aggravated by redox imbalances present in the disease. Trapidil is an antiplatelet, phosphodiesterase’s inhibitory and antimitogenic drug currently used in the clinic to prevent restenosis. Recent studies also describe the ability of Trapidil to enhance the redox balance by decreasing lipid peroxidation and superoxide formation. In this way, the objective of this study was to assess the effects of Trapidil in pulmonary arterial hypertension model induced by monocrotaline, evaluating the redox state and cardiac remodeling. Male Wistar rats (5 weeks old) were divided into four groups: Control; Control + Trapidil; Monocrotaline; Monocrotaline + Trapidil. PAH was induced with an intraperitoneal injection of monocrotaline 60mg/kg on day 0. Treatment with Trapidil started on day 7 (5 mg / kg / day - Experiment 1 or 8 mg / kg / day - Experiment 2) until day 14, when the animals were sacrificed after echocardiography and catheterization of the right ventricle. The heart was isolated, separated into right and left ventricle (RV and LV), weighed and stored for protein expression analysis (SERCA, phospholamban, p-phospholamban and RyR) and biochemistry analysis of redox balance We observed increased hepatic congestion and RV hypertrophy in animals that received monocrotaline. Trapidil (5 mg/kg/day) was able to reduce the hepatic congestion, though not reduced RV’s hypertrophy. The systolic pressure and positive and negative pressure/time derivatives have shown increased in animals with induced PAH, whereas animals given the drug (8 mg/kg/day) positive pressure/time derivative values were not different compared to Control group. We also observed an increase of RV’s diastolic and systolic diameters in the groups that received monocrotaline, indicating dilatation of the chamber, as treatment with Trapidil (5mg/ kg/day) reduced these diameters. Functionally, we observed a decrease of fractional shortening, peak E/A ratio and TAPSE in the groups that received monocrotaline, whereas Trapidil did not modify these parameters. The analysis of the redox state showed higher lipid peroxidation and glutathione peroxidase activity in groups with induced PAH. Treatment with Trapidil (8 mg/kg/day) reduced the activity of NADPH oxidases and increased the GSH/total glutathiones ratio. Protein expression of phospholamban in RV appears diminished in monocrotaline groups; protein expression of RyR and SERCA appears enhanced in the groups treated with Trapidil (8 mg/kg/day). The observed data suggest that the Trapidil induces an improvement in right ventricle remodeling in the model of PAH induced by monocrotaline. The improvement in the redox balance and increased expression of RyR and SERCA without increasing the positive pressure/volume derivative indicates that animals treated with the Trapidil may be more prepared to face the progression of the disease.

A doença falciforme (DF), nas duas últimas décadas, tornou-se um problema de saúde global crescente, pela alta incidência (276.168 nascimentos/ ano global e 3.000/ano no Brasil, informe do Programa Nacional de Triagem Neonatal), por apresentar alta morbi-mortalidade e baixa qualidade de vida, mesmo com o atual aumento na sobrevida. A melhora nas curvas de sobrevida, observada em países desenvolvidos, é devida ao diagnóstico precoce, através da triagem neonatal, ao início de tratamento já nos primeiros meses de vida e ao acompanhamento por equipes multiprofissionais especializadas. Uma população grande, desde o nascimento até a idade mais avançada, precisa ser assistida, com o objetivo de prevenir e tratar as complicações da doença, com o firme propósito de minimizar as complicações tardias. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) secundária está entre as complicações tardias mais severas e talvez possa ser evitada. Recursos precisam ser alocados, para que os países em desenvolvimento e subdesenvolvidos possam copiar os modelos bem sucedidos das políticas em saúde para DF, para a pesquisa clínica e básica. A Organização Mundial da Saúde incluiu, em 2006, a DF na lista de prioridade em saúde pública. Nas duas últimas décadas vêm sendo desvendados os complexos mecanismos envolvidos na patogenia da DF, que determinam os eventos vaso-oclusivos recorrentes, a lesão de isquemia/reperfusão, com a superprodução de espécies reativas de oxigênio, a ativação endotelial e a hemólise. A baixa biodisponibilidade tanto do óxido nítrico (ON), agente que regula a vasodilatação, como de seu precursor, a arginina está presente no fenótipo hemolítico da DF, e tem sido responsabilizada pelas manifestações clínicas predominantemente decorrentes de vasculopatia crônica, como HAP, úlceras de perna, priapismo, acidente vascular cerebral (AVC) e inclusive morte súbita. A HAP é definida pela velocidade do fluxo de regurgitação da válvula tricúspide (VFRT) como>= 2,5m/s em repouso pelo ecocardiograma Doppler transtorácico (ECDT), que apresenta boa correlação com dados de cateterismo cardíaco direito. É encontrada em quase 30% dos adultos e crianças, e é considerado o principal fator de risco de morte entre os adultos, mesmo com níveis limítrofes ou discretamente aumentados, e com sintomas clínicos ausentes ou pouco específicos. A administração de L-Arginina, o substrato do ON e que está com seu metabolismo alterado na hemólise crônica, é uma estratégia para aumentar a produção do ON, reduzir a hemólise, o dano oxidativo e a disfunção endotelial que levam a HAP. Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação de L-Arginina na dose de 0,1g/kg/dia por 6 meses na pressão arterial pulmonar, estimada pela velocidade do fluxo de regurgitação tricúspide medida por ECDT e no grau de hemólise, estimada pelo nível sérico da desidrogenase lática. Métodos e resultados: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego foi conduzido em 40 pacientes com DF de uma coorte do Serviço de Hematologia do HCPA, 20 receberam placebo (Manitol) e 20 receberam L-Arginina na dose 0,1g /kg/dia por 6 meses. Os grupos eram comparáveis quanto a sexo, idade, genótipo, grau de anemia, grau de hemólise, esquema terapêutico concomitante e complicações da doença, apenas o nível de creatinina foi significativamente diferente, mas em ambos os grupos dentro dos limites da normalidade. As variáveis: velocidades do fluxo de regurgitação tricúspide (VFRT), como estimativa da pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD) e da pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) por ECDT , peso, pressão arterial sistêmica, hemograma, hemoglobina fetal (HbF), metahemoglobina, níveis séricos de desidrogenase lática (LDH) e creatinina foram avaliadas antes e ao final do tratamento. A avaliação da função pulmonar foi realizada conforme as diretrizes de 2002 da Sociedade Brasileira de Pneumologia e o exame radiológico de tórax foram realizados em data próxima ao estudo. Ao final do tratamento os pacientes que receberam L-Arginina apresentaram uma redução estatisticamente significativa do nível da LDH (p=0,03), com concomitante discreto aumento da hemoglobina sem significância estatística (p=0,65). Onze pacientes apresentavam HAP, VFRT>= 2,5m/s (27,5%), destes seis receberam L-Arginina, e cinco Placebo, sendo que um paciente do grupo Placebo não realizou a avaliação final da PAP. Houve uma pequena redução da VFRT no grupo tratado com L-Arginina, enquanto que nos quatro, que receberam Placebo, houve pequeno aumento da VFRT, sem significado estatístico (p= 0,29). Não houve diferença no peso, no nível de hemoglobina, na hemoglobina fetal, no número de hospitalizações durante o tratamento, nem na impressão de melhora subjetiva pelos pacientes, ao final do tratamento, que foi bem tolerado. Conclusões. A suplementação com L-Arginina, na dose administrada por seis meses, promoveu significativa redução da hemólise avaliada em 19 pacientes através da dosagem da LDH e uma tendência à redução da VFRT no pequeno grupo de seis adultos com HAP sem significado estatístico.