Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

De nombreuses données suggèrent que l'activation/phosphorylation du facteur de transcription CREB (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) est nécessaire à la consolidation mnésique, notamment dans les tâches dépendantes de l’hippocampe (HPC). Au laboratoire, il a été récemment montré, dans deux paradigmes de conditionnement classique, que la consolidation des associations contexte-choc (HPC-dépendante) vs son-choc (amygdale-dépendante), est associée à l'établissement de cinétiques pCREB différentielles dans l’HPC (respectivement biphasique vs monophasique). Partant de ces données, nos travaux ont porté sur l'étude des cinétiques de la voie transcriptionnelle CREB-gènes précoces lors de la consolidation ou de la perturbation (vieillissement, extinction) d'une mémoire spatiale acquise en piscine de Morris. L’analyse des niveaux de pCREB au cours de l’entraînement met en évidence un recrutement différentiel des structures examinées selon la phase d’apprentissage, et nous a ainsi permis d’illustrer la théorie d’interaction des systèmes de mémoire. L’étude détaillée de la cinétique d’activation de CREB en fin d’apprentissage (lorsque la mémoire est bien consolidée) met en évidence des patrons d’activité pCREB qui varient selon la structure considérée (biphasique dans le CA1 vs monophasique ou inexistant dans les autres structures). La durée et l’amplitude de l’activation de CREB reflètent (1) le niveau d’implication de la structure cérébrale considérée dans le traitement des informations spatiales et (2) le degré de maîtrise de la tâche. L’analyse des patrons d’activation de CREB chez des souris âgées révèle que les déficits de mémoire spatiale dus au vieillissement sont associés à une altération sélective de la cinétique pCREB et à une diminution de la production de protéine Fos dans le CA1. Enfin, nous montrons que l’extinction de la mémoire spatiale induit des altérations spécifiques du patron d’activation de CREB dans le l’HPC (CA1) et l’amygdale selon que l’extinction est effectuée par retrait ou changements successifs de la position de la plate-forme. Dans leur ensemble, nos données mettent en lumière le rôle crucial de l’activation de la voie transcriptionnelle CREB dépendante dans l’aire CA1, dans une fenêtre temporelle extrêmement fine, pour le traitement des informations spatiales. / Accumulating evidence suggest that the activation/phosphorylation of CREB transcription factor (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) is necessary for memory consolidation in hippocampus (HPC)-dependant tasks. Recently, it has been shown that the consolidation of memory traces for contextual- (HPC-dependant) vs elemental- (amygdala-dependent) conditioning resulted in different pCREB patterns in the HPC (respectively biphasic vs monophasic). Based on these data, we studied, by immunohistochemistry and western-blots, the activation patterns of the CREB-early genes transcriptional route during consolidation and disturbance (aging, extinction) of a spatial memory acquired in the Morris water maze. Analysis of pCREB levels across training revealed differential recruitment of the structures considered as a function of the learning phase, and illustrated memory systems interaction. A detailed analysis of the kinetics of CREB activation at the end of training (when the memory is well consolidated) showed variable activation patterns within the different structures examined (biphasic in the CA1 vs monophasic or absent in other structures). The amplitude and duration of CREB phosphorylation reflected (1) the role of the structure examined in spatial information processing and (2) the degree of mastering of the task. The detailed analysis of CREB phosphorylation in aged mice revealed that aging-induced spatial memory deficits are associated to a selective alteration of pCREB pattern and Fos production in the CA1. Finally, we showed that extinction of spatial memory differentially affected the CREB phosphorylation pattern in the HPC (CA1) and the amygdala when extinction occurred either by moving or by retiring the platform. Together, our findings highlight the crucial role of the activation of the CREB dependant transcriptional route within a narrow window in the CA1 subfield for efficient spatial information processing.

Introduction: L'injection ip de lipopolysaccharide (LPS) d'E.coli à la rate gestante aboutit à un phénotype cognitivo-comportemental de pathologies neuropsychiatriques chez la progéniture mâle. L'objectif principal était de vérifier l'hypothèse d'une atteinte structurelle et d'un déséquilibre entre excitation et inhibition dans l'hippocampe. L'objectif secondaire était de dégager des stratégies thérapeutiques ciblées.Méthodes: 500 μg/kg de LPS d'E.coli de sérotype O55:B5 ou 2 ml/kg de sérum physiologique étaient injectés ip à la rate au 19e jour de gestation. La progéniture mâle était étudiée à différents stades du développement. L'étude structurelle reposait sur de l'immunohistochimie, l'étude fonctionnelle sur des enregistrements électro-physiologiques de l'activité des cellules pyramidales de l'aire CA1. L'effet protecteur de la N-acétylcystéine (NAC) donnée po à la rate gestante après l'injection de LPS était testé. Résultats: Les animaux soumis à un stress prénatal par le LPS présentaient une désorganisation durable de la couche pyramidale de l'aire CA3, un déficit transitoire de neurones exprimant la reeline, une altération de la dépression à long terme des synapses glutamatergiques (LTDe) liée à un déficit des récepteurs NMDA et du système GABAergique. Un inhibiteur de la recapture du GABA parvenait à corriger les anomalies de la LTDe. La NAC prévenait les anomalies cyto-architecturales.Conclusion: Cette thèse confirme l'impact d'un stress immuno-inflammatoire maternel sur la structure et la fonction hippocampique. Elle démontre l'intérêt d'un traitement prénatal par la NAC et de la modulation du tonus GABAergique pour corriger les troubles cognitifs associés. / Introduction: A late gestational exposure to lipopolysaccharide (LPS) leads to a behavioral and cognitive phenotype of neuropsychiatric disorders in male offspring. The main goal was to test the hypothesis of structural damage and imbalance between excitation and inhibition in the hippocampus. The secondary goal was to identify targeted therapeutic strategies.Methods: Pregnant rats were ip injected with either 500 μg/kg LPS from E.coli O55:B5 or 2 ml/kg saline vehicle on gestational day 19. Male offspring were studied at different developmental stages. The structural study was based on immunohistochemistry, the functional study on electrophysiological recordings of the activity of pyramidal cells in the CA1 area. The protective effect of N-acetylcysteine (NAC) given to pregnant rats after LPS injection was tested.Results: In male offspring, LPS induced late gestational immune challenge led to sustainable disarray of the pyramidal layer in the CA3 area, transient deficit of reelin expressing neurons, impaired long term depression of glutamatergic synapses (LTDe), due to NMDA receptor and GABAergic system dysfunction. An inhibitor of GABA reuptake completely restored plasticity lost after prenatal stress. NAC prevented cyto-architectural abnormalities.Conclusion: This thesis confirms the impact of a late prenatal immune challenge on hippocampal structure and function. It demonstrates that prenatal treatment with NAC and GABAergic tone modulation are valuable therapeutic strategies for the cognitive impairment associated with prenatal immune challenge.

La formation de la mémoire spatiale est un mécanisme complexe qui transforme les informations récemment acquises en traces mnésique robustes à long terme. D’un point de vue moléculaire, ces phénomènes sont dépendants de l’expression de deux formes opposées de plasticité synaptique ; la potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD). L’induction de la LTP/LTD dépend de la fine régulation entre des kinases et des phosphatases sensibles au Ca2+ qui vont activer respectivement la LTP et la LTD dans la densité postsynaptique (PSD). Cette régulation met également en jeu des interactions en avale entre les récepteurs et des protéines d’échafaudages spécialisées au sein de la PSD. Scribble1 (Scrib1) est une de ces protéines d’échafaudage appartenant à la famille des LAP (leucine-rich repeats & PDZ domains) avec 16 répétitions riches en leucine et 4 domaines PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1). Lors de cette étude, nous avons développé de souris « knock-out » conditionnelles avec une délétion complète de la Scrib1 dans les principaux neurones de l’encéphale antérieur, dont les neurones excitateurs de l’hippocampe, grâce au système Cre-lox (Scrib1f/f,CaMKII-cre). Les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre présentent une altération de la morphologie des dendrites apicales sans modification de la morphologie ni de la densité des épines dans la région CA1 de l’hippocampe. Sur le plan fonctionnel, les neurones du CA1 des souris Scrib1f/f,CaMKII-cre présentent une augmentation du nombre de synapses silencieuses (non-fonctionnelles). Ceci réduit le nombre de synapses actives et entraine une diminution globale de la transmission basale des synapses CA3-CA1 comparée aux synapses Scrib1f/f. Les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre montrent une augmentation de la LTP mais sont incapables d’exprimer une LTD ni la depotentiation à long terme. De plus, des protocoles de LTD induisent une LTP chez ces souris. Au niveau moléculaire, nous avons mis en évidence une interaction directe au sein des synapses entre Scrib1 et la phosphatase PP2A impliquée dans la LTD. De plus, l’absence de Scrib1 entraine une réduction des niveaux de PP2A dans la PSD chez les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre. Ceci implique une diminution de l’activation de la voie de signalisation de la LTD via PP2A au profit de celle de la CAMKII et la LTP, ce qui pourrait expliquer l’induction d’une LTP à la place d’une LTD chez les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre. Sur le plan cognitif, les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre présentent des déficits dans la flexibilité de l’apprentissage spatial comparées aux souris Scrib1f/f. Chez les souris Scrib1f/f,CaMKII-cre, la la mémoire spatiale à court terme n’était pas altérée tandis que la mémoire à long terme était déficiente. Ainsi, ces données révèlent un rôle majeur de Srib1 dans consolidation de la mémoire spatiale. Lors de cette étude, nous avons montré un rôle pour Scrib1 dans les connections et la morphologie des neurones CA1, ainsi que la conversion fonctionnelle des synapses silencieuses en synapses actives. D’une manière importante, Scrib1 permet l’expression de la plasticité synaptique bidirectionnelle à travers une interaction avec PP2A et module la formation de la mémoire spatiale à long terme. / Spatial memory formation is a complex process that transforms newly-acquired information into long-lasting and solid memories. Molecularly, these phenomena rely on the expression of two opposite forms of synaptic plasticity; long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD). LTP/LTD induction relies on a fine balance between Ca2+-sensitive kinases and phosphatases that activate specific pathways of either LTP or LTD, respectively. This regulation also involves downstream interactions between receptors and highly specialized scaffold proteins, at the PSD. Scribble1 (Scrib1) is a scaffold protein that belongs to the LAP (leucine-rich repeats and PDZ domains) protein family, with 16 leucine rich repeats and 4 PDZ (PSD-95/Dlg/ZO-1) domains. Here, we developed conditional knock-out mice with a complete loss of Scrib1 expression in the major neurons of the postnatal forebrain, including hippocampal excitatory neurons, using the Cre-Lox system (Scrib1f/f,CaMKII-cre). Scrib1f/f,CaMKII-cre presented altered morphology of apical dendrites but intact spine density and spine morphology in the CA1 region. Functionally, we found increased number of silent (non-functional) synapses that decreases the number of active synapses in Scrib1f/f,CaMKII-cre CA1 neurons leading to a global decrease in basal glutamatergic synaptic transmission at CA3-CA1 synapses compared to Scrib1f/f synapses. Scrib1f/f,CaMKII-cre synapses displayed enhanced LTP but were unable to express LTD or long-term depotentiation. More strikingly, LTD-inducing protocols generated LTP in Scrib1f/f,CaMKII-cre synapses. Molecularly, we revealed a direct interaction between Scrib1 and the phosphatase PP2A that signals LTD at the synapse. Moreover, we found that the absence of Scrib1 results in a reduction of synaptic PP2A levels in Scrib1f/f,CaMKII-cre mice. This probably leads to a decrease in PP2A signaling pathway activation which favors the competing pathway downstream CaMKII resulting in LTP induction instead of LTD in Scrib1f/f,CaMKII-cre mice. On the cognitive level, we found that spatial learning was slower and inflexible in Scrib1f/f,CaMKII-cre compared to Scrib1f/f mice. Short-term spatial memory was intact while long-term memory was impaired. These results argue for an important role of Scrib1 in spatial memory consolidation. We here report that Scrib1 is important for appropriate neuronal shaping and wiring of CA1 neurons as well as functional conversion of silent synapses into active ones. Importantly, it allows bidirectional synaptic plasticity through interaction with PP2A and modulates long-term spatial memory formation

Nous avons récemment mis en évidence des neurones GABAergiques jouant un rôle de « hub » dans l'hippocampe immature, orchestrant la synchronisation neuronale via une arborisation axonale dense. Dans ma thèse, j'ai d'abord montré, grâce à des enregistrements électrophysiologiques par paires, que les hubs étaient connectés à de nombreux neurones par des synapses GABAergiques fonctionnelles (Bonifazi et al. 2009). Puis, en utilisant des souris mutantes conditionnelles où les neurones sont marqués en fonction de leur origine embryonnaire, j'ai démontré que les neurones GABAergiques générés le plus tôt formaient une famille de hubs. Ces neurones sont toujours présents chez l'adulte et deviennent des neurones GABAergiques de projection extrahippocampique. Ceci suggère que la fonction de ces neurones serait maintenue, du moins anatomiquement, au stade adulte. / We have recently demonstrated the existence of functional hubs driving network synchronizations in the developing hippocampus. Hubs are a subpopulation of GABAergic neurons displaying widespread axonal projections. During my PhD, using paired electrophysiological recordings, I have shown that hub cells are synaptically connected to a large number of neurons (Bonifazi et al. 2009). Next, using genetic fate mapping approaches, I have demonstrated that early born GABAergic neurons constitute a subpopulation of hub cells. These pioneer hub cells remain into adulthood and develop into GABAergic neurons with an extrahippocampal projection (Picardo et al. 2011). This suggests that hub function may to retained into adulthood, at least structurally.

L'hippocampe est une région du cerveau située dans le lobe temporal médian. Avec d'autres structures limbiques, l'hippocampe est impliqué dans des processus d'apprentissage et de mémorisation et possède un rôle crucial dans le traitement spatial de l'information. Les synapses de l'hippocampe formées entre les fibres moussues (fm) originaires du gyrus denté et les neurones pyramidaux de CA3 ont reçu une attention particulière, compte tenu de la position stratégique occupée par le gyrus denté à l'entrée de l'hippocampe. En outre les synapses fm- CA3 sont distinctes de la plupart des autres synapses excitatrices du système nerveux central par leurs propriétés morphologiques et physiologiques uniques. Cela soulève la question de savoir si ces propriétés uniques reflètent aussi un rôle fonctionnel unique dans le traitement de l'information effectué par cette synapse au sein du microcircuit de l'hippocampe. Malheureusement nous ne savons que peu de choses sur la façon dont les cellules granulaires modulent l'activité des neurones de CA3 dans le réseau intact in vivo (Henze et al, 2002 ; Hagena et Manahan - Vaughan, 2010, 2011). Le manque d'information est dû au fait que la manipulation classique des circuits neuronaux par des approches électriques, pharmacologiques et génétiques manque de précisions spatiale et temporelle in vivo. L'utilisation de la stimulation extracellulaire de fibres moussues peut conduire à l'activation polysynaptique de cellules pyramidales de CA3, qui peuvent ensuite contaminer les réponses enregistrées. Par ailleurs, l'utilisation de critères trop conservateurs peut conduire à l'exclusion des réponses provenant des fibres moussues «purs» aux propriétés méconnues (Henze et al., 2000). Toutefois, le développement récent et rapide de l’optogénétique dans les neurosciences a fourni de nouveaux outils offrant une sélectivité spatiale élevée (activation optique spécifique de la cellule), et une grande précision temporelle (à l'échelle de la milliseconde), permettant la dissection et l'étude des circuits neuronaux in vivo. L'objectif de ma thèse était de mieux comprendre les mécanismes et les conséquences physiologiques de la plasticité synaptique à court terme se produisant à la synapse formée entre les fibres moussues et les neurones pyramidaux de CA3 dans le cerveau de souris intact. La présente thèse se compose de deux parties principales. Dans la première partie, j'ai exploré de nouveaux outils optogénétiques dans le but de contrôler l'activité des cellules granulaires à l’aide d’impulsions de lumière. La stimulation optogénétique repose sur l'activation du canal ionique channelrhodopsin - 2 - lumière fermée ( ChR2 ) par une lumière bleue et induit des potentiels d'action sur une large gamme de fréquences de stimulation. J'ai aussi observé que la stimulation optique peut être utilisée pour déclencher la plasticité à court terme au niveau des synapses fm-CA3.Dans la deuxième partie j'ai affiné la méthodologie de stimulation optogénétique in vivo pour la caractérisation non invasive du fonctionnement synaptique des synapses fm- CA3. La fiabilité de la stimulation optogénétique d'une population neuronale génétiquement ciblée ainsi que la résolution d'une seule cellule obtenue en utilisant des enregistrements de cellules entières sont des étapes importantes vers une meilleure compréhension du rôle fonctionnel des fibres moussues dans le réseau de l'hippocampe in vivo. / The hippocampus is a brain region located in the medial temporal lobe. Along with other limbic structures, the hippocampus is involved in learning and memory processes and has a crucial role in spatial information processing. Within the hippocampus synapses made between mossy fibers (mf) originating from the dentate gyrus and CA3 pyramidal neurons have received particular attention, given the strategic position occupied by the dentate gyrus at the entrance of the hippocampus. Moreover mf-CA3 synapses are distinct from most of other excitatory synapses in the central nervous system for their unusual morphological and physiological properties. This raises the question if these unique properties reflect a unique functional role in information processing carried out by this synapse within the microcircuit of the hippocampus. Unfortunately very little is known on how granule cells modulate the activity of CA3 neurons in the intact network in vivo (Henze et al., 2002; Hagena and Manahan-Vaughan, 2010, 2011). The paucity of information is due to the fact that classical manipulation of neuronal circuits using electrical, pharmacological and genetic approaches lack spatial and temporal precision in vivo. The use of bulk extracellular stimulation may lead to polysynaptic activation of CA3 pyramidal cells, which can subsequently contaminate putative mossy fibers synaptic responses measured in CA3 pyramidal cells. The use of overly conservative criteria on the other side may lead to the exclusion of “pure” mossy fibers responses with unexpected properties (Henze et al., 2000).However the recent and fast growth of optogenetics in neuroscience has provided new tools with high spatial selectivity (cell specific optical activation) and temporal precision (at the millisecond scale), allowing the dissection and investigation of neuronal circuits in vivo. The aim of my thesis was to gain insight into the mechanisms and the physiological consequences of short-term synaptic plasticity occurring at mossy fibers to CA3 pyramidal neurons synapses in the intact mouse brain. The present thesis consists of two main parts. In the first part I explored new optogenetic tools to control the activity of granule cells with pulses of light. Optogenetic stimulation, which relies on the activation of the light-gated ion channel channelrhodopsin-2 (ChR2) by blue light reliably induced action potentials over a wide range of frequencies of stimulation. I also found that optical stimulation can be used to trigger short term plasticity at mf-CA3 synapses. In the second part I refined optogenetic stimulation methodology in vivo for non-invasive characterization of synaptic functioning of the mf-CA3 synapses. The reliability of optogenetic stimulation of a genetically targeted neuronal population together with the single cell resolution obtained using whole-cell recordings are important steps towards a better understanding of the functional role of the mossy fibers in the hippocampal network in vivo.

La navigation spatiale peut être subdivisée en deux processus: la construction d’une représentation mentale de l’espace à partir de l’exploration de l’environnement d'une part, et l’utilisation de cette représentation de façon à produire le trajet le plus adapté pour rejoindre le lieu souhaité d'autre part. Lors de l’exploration de l’environnement, des informations externes et des informations de mouvement propre (i.e. vestibulaires et proprioceptives) sont combinées pour former la carte cognitive. Depuis longtemps des études suggèrent que le cervelet participe à la navigation spatiale mais son rôle a souvent été confiné à l’exécution motrice. Notre équipe a étudié des souris mutantes L7-PKCI présentant un déficit de plasticité synaptique de type dépression à long terme (DLT) au niveau des synapses entre fibres parallèles et cellules de Purkinje du cortex cérébelleux. Ces travaux ont montré que les souris présentent à la fois un déficit dans l'optimisation de la trajectoire mais également dans le maintien de la carte cognitive formée dans l'hippocampe. En effet, les propriétés de décharge des cellules de lieu de l'hippocampe sont affectées chez ces souris exclusivement lorsque celles-ci doivent naviguer en se reposant sur les informations provenant de leur mouvement propre, c'est à dire quand elles explorent l'environnement dans le noir. A ces mêmes synapses, une plasticité de type potentialisation à long terme (PLT) a été observée et permet (avec la DLT) la modulation bidirectionelle de l’efficacité synaptique. La plasticité bidirectionnelle est un processus clé dans les modèles théoriques de type « filtre adaptatif » de traitement de l’information par le cervelet. Selon ces modèles, l’absence de PLT ou DLT devrait affecter de façon similaire la plasticité bidirectionnelle et conduire ainsi à des déficits comparables. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles d’un déficit de type PLT au niveau de la même synapse entre fibre parallèle et cellule de Purkinje. Nous avons utilisé la lignée transgénique L7-PP2B, spécifiquement déficitaire pour cette plasticité.Malgré un léger déficit moteur révélé exclusivement sur le rotarod, les capacités de navigation des souris L7-PP2B ne sont pas affectées dans une tâche de navigation en labyrinthe aquatique de type piscine de Morris. Les propriétés des cellules de lieu de l’hippocampe des souris L7-PP2B ont ensuite été caractérisées lors de l’exploration d’une arène circulaire dans différentes conditions environnementales. Contrairement à celles des souris L7-PKCI, les propriétés des cellules de lieux des souris L7-PP2B ne sont pas affectées lorsque les souris ne peuvent utiliser que les informations de mouvement propre pour s’orienter, c'est à dire dans le noir. Par contre, les cellules de lieux des souris L7-PP2B présentent une instabilité en l’absence de toute manipulation d’indice environnemental, dans 23% des sessions d’enregistrement. Cette instabilité, absente chez les souris contrôles, se manifeste de façon imprévisible dans un environnement familier et est caractérisée par une rotation angulaire cohérente de l’ensemble des cellules de lieux enregistrées. Ces données suggèrent qu’en l’absence de PLT cérébelleuse la représentation spatiale de l’hippocampe n’est pas ancrée de façon stable aux indices externes proximaux. Ces résultats, associés à ceux des souris L7-PKCI indiquent que le cervelet contribue de manière complexe à la fois à la représentation spatiale hippocampique et aux capacités de navigation et que DLT et PLT jouent probablement des rôles différents dans ces processus. / Spatial navigation can be divided into two processes: building a spatial representation from the environment exploration and using this representation to produce an adapted trajectory toward a goal. During the environment exploration, external and self-motion information (i.e. vestibular and proprioceptive) are combined to form the spatial map. It has long been suggested that the cerebellum participates in spatial navigation but its role has often been confined to motor execution. Our team has studied L7-PKCI mice which lack a plasticity mechanism (long term depression (LTD)) at parallel fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellar cortex. These works have shown that L7-PKCI mice present a deficit in trajectory optimization as well as in the maintenance of the cognitive map in the hippocampus. Indeed in these mice, the firing properties of hippocampal place cells are affected specifically when mice have to rely on self-motion information, i.e. when exploring the environment in the dark.A these same synapses, another type of plasticity (long term potentiation (LTP)) has been described, and allows (with LTD) the bidirectional modulation of the synaptic efficiency. Bidirectional plasticity is a key element of the ‘adaptive filter’ theoretical models of cerebellar information processing. According to these models, a lack of LTP or LTD should similarly affect bidirectional plasticity and result in comparable deficits. To test this prediction, we investigated the functional consequences of a deficit of LTP at parallel fiber-Purkinje cell synapses using the L7-PP2B mice model, specifically impaired for this plasticity.In spite of a mild motor adaptation deficit, revealed on the rotarod task, spatial learning of L7-PP2B mice was not impaired in the watermaze task. Hippocampal place cell properties of L7-PP2B mice were characterized during exploration of a circular arena, following different experimental manipulations. In contrast to mice lacking cerebellar LTD, place cells properties of L7-PP2B mice were not impaired when mice had to rely on self-motion cues, i.e. in the dark. Surprisingly, L7-PP2B place cells displayed instability in the absence of any proximal cue manipulation in 23 % of the recording sessions. This instability occurred in an unpredictable way in a familiar environment and was characterized each time by a coherent angular rotation of the whole set of recorded place cells. These data suggest that, in the absence of cerebellar LTP, hippocampal spatial representation cannot be reliably anchored to the proximal cue. These results along with those from L7­PKCI mice, indicate that the cerebellum contributes to both hippocampal representation and subsequent navigation abilities and that LTP and LTD are likely to play different roles in these processes.

Le PACAP38 est un polypeptide endogène secrété par le thalamus exerçant différents rôles physiologiques tels que vasodilatateur, immunomodulateur ou encore, analgésique. Selon certaines études, il aurait, également, un impact sur les processus cognitifs au niveau de l’hippocampe. Cependant, son mécanisme d’action est assez peu connu. Son analogue, récemment synthétisé, a, quant à lui, été très peu étudié. Il s'agit d'une version beaucoup plus stable et avec une meilleure affinité aux récepteurs au PACAP que le peptide natif.Le travail effectué et présenté dans ce mémoire a permis de comparer les effets du PACAP38 et de son analogue sur le processus de mémorisation chez des rats ayant subit des expériences de navigation spatiale hippocampo-dépendante.Lors du test de l'objet déplacé (OLT), nous avons montré qu'une dose de 30 µg/kg de PACAP38 injecté en intraveineuse améliore la consolidation de la mémoire chez des rats souffrant de troubles cognitifs induits par une injection en intrapéritonéale de lipopolysaccharides ou d'ifenprodil. L'analogue n'a, quant à lui, pas permis de réduire ces troubles.Lors du test de la piscine de Morris, le PACAP38 a exercé un effet promnésique mais pas l'analogue.Il s'est avéré que le PACAP38 contribue à l'amélioration des processus cognitifs par son activité antioxydante, en régulant les taux de cytokines pro et anti-inflammatoires et les taux de BDNF centraux d'une manière plus efficace que celle de l'analogue. / PACAP38 is an endogenous polypeptide secreted by the thalamus. It is exerting different physiological roles such as vasodilator, immunomodulator or analgesic. According to some studies, it would also have an impact on cognitive processes in the hippocampus. However, its action mechanism is relatively unknown. Its analog, recently synthesized, has, for its part, been studied very little. It is a much more stable version with better affinity to PACAP receptors than the native peptide.The work performed compares the effects of PACAP38 and its analog on memory process in rats that had undergone hippocampo-dependent spatial navigation experiments.In the object location test (OLT), we have shown that a 30 µg/kg dose of PACAP38 injected intravenously improves memory consolidation in rats with cognitive impairment induced by intraperitoneal injection of lipopolysaccharides or ifenprodil. The analog was not able to reduce these disorders.In the Morris water maze test, PACAP38 exerted a promnesic effect but not the analog.It has been found that PACAP38 contributes to the improvement of cognitive processes by its antioxidant activity, by regulating pro and anti-inflammatory cytokine levels and central BDNF levels in a more efficient manner than the analog. .