A la fin des années 50, les premières descriptions d'amnésie antérograde chez le patient H.M. ont mis en évidence le rôle crucial de l'hippocampe dans la mémoire. Ces travaux fondateurs ont été étendus grâce à l'enregistrement de l'activité cérébrale chez le rat libre de ses mouvements, avec l'étonnante découverte que les neurones hippocampiques codent la position de l'animal dans l'environnement (« cellules de lieu »). Lorsqu'un rat parcourt une trajectoire, il traverse successivement différents « champs de lieu », et les cellules de lieu correspondantes déchargent les unes après les autres en séquences. De façon surprenante, lorsque la décharge d'une cellule de lieu est observée par rapport au rythme thêta (~8 Hz) présent dans l'hippocampe lorsque le rat explore son environnement, l'ordre dans lequel les cellules déchargent est maintenu à une échelle de temps très rapide (~150 ms), au sein de chaque cycle de l'oscillation thêta. Ces « séquences thêta » reflètent ainsi les positions passée, présente et future de l'animal, ancrant les lieux visités par l'animal dans leur contexte temporel. Pendant le sommeil, les séquences d'activité des cellules hippocampiques sont spontanément réactivées, reproduisant virtuellement la trajectoire du rat lors de son exploration. Ces réactivations ont lieu lors de patterns d'activité transitoires appelés sharp wave-ripples (SPW-Rs). La réintégration répétitive de l'activité séquentielle liée à l'expérience pourrait renforcer les connexions synaptiques entre les cellules. De plus, il a été montré que les SWR-Rs et leurs réactivations associées jouent un rôle causal dans la consolidation de la mémoire. Comment ces réactivations peuvent-elles avoir lieu ? De façon intéressante, pendant l'exploration, les séquences thêta permettent la compression des trajectoires de l'animal à une échelle de temps compatible avec des processus de plasticité. Par conséquent, ces séquences thêta pourraient soutenir l'apprentissage séquentiel pendant l'exploration, et pourraient sous-tendre le codage initial des traces mnésiques. Toutefois, des preuves directes en faveur de ce scénario n'ont pas été fournies... / In the late 50's, the first descriptions of anterograde amnesia in patient H.M. have highlighted the crucial role of the hippocampus in memory. These seminal works have been extended with brain electrophysiological recordings in freely moving rats, with the striking discovery that hippocampal neurons code for the location of the animal in the environment (‘place cells'). When a rat runs through a trajectory, it successively crosses multiple ‘place fields', and the corresponding place cells fire one after the other in sequence, in an order corresponding to the trajectory of the rat. Strikingly, when the place cell firing is observed relative to the ongoing theta rhythm (~8 Hz) recorded in the hippocampus when the rats is exploring its environment, the order in which the cells fire is maintained at a much shorter time scale (~150 ms), in each cycle of the theta oscillations. These ‘theta sequences' thus reflects the past, present and future locations of the animal, anchoring locations in their temporal context. During subsequent sleep, the sequences of hippocampal cell activity are spontaneously reactivated, virtually reproducing the trajectory of the rat during its previous exploration. This replay occurs during transient hippocampal activity patterns called sharp wave-ripples (SPW-Rs). Repetitive reinstatement of experience-related sequential activity may strengthen synaptic connections between cells. Moreover, SPW-Rs and their associated replay have been causally linked to memory consolidation. How does such replay occur during sleep? Interestingly, during exploration, theta sequences allowed the temporal compression of the animal’s trajectory at a time-scale compatible with synaptic plasticity processes. Therefore, these theta sequences have been hypothetized to support sequential structure learning during exploration, and might underlie the initial encoding of memory traces. However, direct evidence supporting this scenario remains elusive...

La formation de souvenirs nécessite la mise en place de programmes génétiques dans l’hippocampe. L’activation de la transcription de gènes impliqués dans les processus de plasticité comme le bdnf s’effectue, au moins en partie, via l’acétylation des histones, mécanisme qui permet des changements de la structure de la chromatine. Nos résultats soulignent l’existence d’une régulation spécifique et différentielle de l’acétylation des histones dans l’hippocampe de rongeurs adultes en fonction du type d’information à traiter. Les acétylations des histones H2B et H4 sont spécifiques de l’apprentissage d’une tâche (MWM, CFC) alors que celle de l’histone H3 semble plus sensible au contexte environnemental. Il est par ailleurs décrit que le vieillissement ainsi que l’environnement enrichi (EE) sont des facteurs susceptibles d’induire des changements d’acétylation des histones, aboutissant respectivement à la répression et à l’activation de gènes de « mémoire ». Nos études mettent en évidence qu’un EE de 6 mois, même appliqué à des rats âgés de 18 mois qui présentent déjà des déficits mnésiques, est capable d’induire des modifications durables de la structure de la chromatine par l’intermédiaire de H3. En favorisant l’expression de gènes comme le bdnf, ces changements participent au maintien des capacités mnésiques, normalement perdues chez le Rat âgé de 24 mois. Dans l’ensemble, nos résultats soulignent l’importance des mécanismes liés aux acétylations des histones dans les processus mnésiques et indiquent que ces régulations restent modulables au cours de la vie, permettant d’envisager d’éventuelles options thérapeutiques dans des conditions de vieillissement pathologique. / Hippocampal-dependent memory formation is associated with the establishment of specific genetic programs in the rat hippocampus. This transcriptional activation of genes involved in synaptic plasticity and memory processes, like bdnf, can in part be attributable to histone acetylation-related mechanisms, allowing dynamic chromatin structure changes. Our results indicate a specific and differential regulation of histone acetylation in young rodents hippocampus depending on the nature of the stimuli. In fact, H2B and H4 acetylations are specific to rats having learnt a task (MWM, CFC), whereas H3 acetylation seems to be more sensitive to the environmental context. Besides, it is known that ageing and environmental enrichment (EE) are factors able to modulate histone acetylation, leading respectively to repression and activation of memory-related genetic programs. Here, we showed that an EE of 6 months, even applied to 18 month-old rats, which already present memory deficits, is able to induce persistent chromatin structure modifications through H3. By favoring the expression of genes as bdnf, these changes could participate in the preservation of memory abilities, which are normally lost in 24 month-old rats. The precise identification of regulating elements located on the bdnf promoter brings new data about the potential factors involved in the transcriptional response following EE, e.g. CREB and NFκB. Altogether, our results confirm the role of histone acetylation in memory processes and underline that these regulations remain flexible during life, thus highlighting possible therapeutic strategies in pathological ageing conditions.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours de ma thèse, j'ai observé que la microglie est nécessaire à la maturation des circuits hippocampaux par la formation de boutons multi-synaptiques. J'ai également étudié la mécanique d'élimination des synapses, et observé que la microglie n'élimine pas directement les compartiments post-synaptiques. En revanche, elle contacte spécifiquement et rapidement certaines épines, en induisant un étirement de la tête de l'épine. Les petites épines sont préférentiellement contactées, et leur proximité avec les compartiments phagocytiques de la microglie suggère qu'elles pourraient être digérées sans être détachées du dendrite auquel elles appartiennent. Enfin, le système du complément n'est pas requis pour la reconnaissance ni les interactions entre microglie et épines, mais semble nécessaire à leur maturation. / During my thesis, I found that microglia is necessary for the maturation of hippocampalcircuits through the formation of multiple synapse boutons. I investigated how microgliacould mechanistically eliminate synapses, and found that microglia do not eliminate entirepost-synaptic spines but instead make fast and specific contacts that often result in spinehead stretching. Small, immature spines are preferentially targeted by microglia, and theirproximity to phagocytic compartment suggests that microglia could subtly erode themwithout to challenge their attachment to the dendritic shaft. Last, the complement system isnot necessary for recognition and interaction of microglia with spines, however seemsnecessary for proper maturation of post-synaptic spines.

Les cellules de lieu de l’hippocampe sont des neurones aux propriétés intrigantes, commele fait que leur activité soit corrélée à la position spatiale de l’animal. Il est généralementconsidéré que ces propriétés peuvent être expliquées en grande partie par les comporte-ments collectifs de modèles schématiques de neurones en interaction. La physique statis-tique fournit des outils permettant l’étude analytique et numérique de ces comportementscollectifs.Nous abordons ici le problème de l’utilisation de ces outils dans le cadre du paradigmedu “réseau attracteur”, une hypothèse théorique sur la nature de la mémoire. La questionest de savoir comment ces méthodes et ce cadre théorique peuvent aider à comprendrel’activité des cellules de lieu. Dans un premier temps, nous proposons un modèle de cellulesde lieu dans lequel la localisation spatiale de l’activité neuronale est le résultat d’unedynamique d’attracteur. Plusieurs aspects des propriétés collectives de ce modèle sontétudiés. La simplicité du modèle permet de les comprendre en profondeur. Le diagrammede phase du modèle est calculé et discuté en comparaison avec des travaux précedents.Du point de vue dynamique, l’évolution du système présente des motifs particulièrementriches. La seconde partie de cette thèse est à propos du décodage de l’activité des cellulesde lieu. Nous nous demandons quelle est l’implication de l’hypothèse des attracteurs surce problème. Nous comparons plusieurs méthodes de décodage et leurs résultats sur letraitement de données expérimentales. / Place cells in the hippocampus are neurons with interesting properties such as the corre-lation between their activity and the animal’s position in space. It is believed that theseproperties can be for the most part understood by collective behaviours of models of inter-acting simplified neurons. Statistical mechanics provides tools permitting to study thesecollective behaviours, both analytically and numerically.Here, we address how these tools can be used to understand place-cell activity withinthe attractor neural network paradigm, a theory for memory. We first propose a modelfor place cells in which the formation of a localized bump of activity is accounted for byattractor dynamics. Several aspects of the collective properties of this model are studied.Thanks to the simplicity of the model, they can be understood in great detail. The phasediagram of the model is computed and discussed in relation with previous works on at-tractor neural networks. The dynamical evolution of the system displays particularly richpatterns. The second part of this thesis deals with decoding place-cell activity, and theimplications of the attractor hypothesis on this problem. We compare several decodingmethods and their results on the processing of experimental recordings of place cells in afreely behaving rat.

Nous avons évalué les conséquences sur un plan endocrinien et cognitif de l’administration d’un stress aigu chez la souris BalbC jeune (6 mois) ou d’âge moyen (16 mois). Le stress aigu a été appliqué 5, 60 ou 120 minutes avant la phase de rappel dans une épreuve de mémoire contextuelle. La concentration en corticostérone hippocampique a été mesurée avant et après le stress. Suite à l'administration du stress, elle augmente rapidement (dès 15 minutes post-stress) et est inversement liée au rappel mnésique. En effet, plus la concentration de corticostérone hippocampique est élevée, plus faible est la réponse hippocampe-dépendante. Les effets cognitif et endocrinien du stress ont été reproduits par l'administration de corticostérone dans l'hippocampe et ont été bloqués par la métyrapone. Le vieillissement accroit l’anxiété et induit des conséquences sur le plan mnésique comparable à celles du stress chez la souris jeune. De plus, la concentration de corticostérone hippocampique, basale ou en réponse au stress, est plus élevée et durable chez les animaux âgés, par rapport aux jeunes. Par ailleurs, l’administration de diazépam 30 minutes avant le rappel chez la souris d’âge-moyen atténue les effets délétères du stress sur la mémoire et la concentration hippocampique de corticostérone. Ces données suggèrent que la perturbation de l'axe HPA chez la souris âgée joue un rôle clef dans les troubles de mémoire hippocampe-dépendants induits par le vieillissement. / The cognitive and endocrinal consequences of an acute stress were studied in young (6 months) and middle-aged (16 months) BalbC mice. Acute stress was delivered 5, 60 or 120 minutes before the retrieval phase of a contextual memory task. Hippocampal corticosterone concentration was measured before and after stress delivery by microdialysis. The acute stress induces a rapid hippocampal corticosterone rise in relation with a cognitive impairment. Indeed, when the level of hippocampal corticosterone is high, the cognitive performance of hippocampal-dependent memory is impaired. Moreover, the cognitive and endocrinal effects of stress were mimicked using corticosterone microinjection in the hippocampus, whereas metyrapone (an inhibitor of corticosterone synthesis) blocked it. The consequences of aging on memory retrieval are similar to stress effects in young mice. Furthermore, pre and post-stress hippocampal corticosterone concentration is higher in middle-aged as compared to young mice. In addition, the increase in hippocampal corticosterone is longer in middle-aged in contrast to young mice. Finally, the administration of diazepam in middle-aged mice (30 minutes before the retrieval test phase) attenuates the deleterious effects of an acute stress on memory retrieval and the increase in hippocampal corticosterone concentration. In conclusion, our data suggest that HPA axis dysregulation, observed in middle-aged subjects, plays a key role in episodic-like memory impairments induced by aging.

Les cellules microgliales constituent la population de macrophages résidents du système nerveux central. De par leur appartenance au système immunitaire, elles furent longtemps considérées actives uniquement en conditions pathologiques. Au contraire, ces dernières décennies, elles sont apparues comme physiologiquement actives, notamment au cours de la période critique de formation du système nerveux central. Au cours du développement embryonnaire et postnatal, les neurones nouvellement générés migrent vers leur position définitive avant de développer leur arbre dendritique et axonal afin de former les connexions synaptiques à la base des réseaux nécessaires aux fonctions cérébrales. L'étude des microglies au cours de la période postnatale, a montré l'implication d'un mode de communication spécifique entre les neurones et la microglie, la voie Fractalkine/CX3CR1, dans la mise en place des cellules microgliales d'une part et dans le développement synaptique glutamatergique d'autre part. Cependant, l'importance de cette communication neurone-microglie pour le développement du système inhibiteur GABAergique est peu connue. Au cours de mon travail de thèse, je me suis intéressée au rôle de la voie de communication FractalKine/CX3CR1 dans la distribution des cellules microgliales et le développement postnatal du réseau GABAergique de l'Hippocampe. Nous avons ainsi montré que la suppression du récepteur microglial CX3CR1 induit une diminution du nombre de microglies dans la région CA3 de l'Hippocampe, dans une fenêtre temporelle précise entre 7 et 2 jours après la naissance. Cette diminution du nombre de microglies est corrélée avec une altération de l'activité de réseau au niveau de cette région. En effet, la fréquence des GDPs (Giant Depolarizing Potentials), une activité de réseau impliquée dans la formation et la maturation des synapses et spécifiquement générée en CA3, est diminuée à la fin de la première semaine postnatale. De plus, malgré l'absence de modification majeure de l'activité synaptique glutamatergique et GABAergique, les évènements postsynaptiques GABAergiques présentent une sous population d'évènements plus amples et des cinétiques légèrement plus rapides, pouvant suggérer une modification de la population d'interneurones mis en jeu. L'ensemble de mon travail de thèse met en évidence l'impact de la communication neurone-microglie par la voie Fractalkine/CX3CR1 sur le développement postnatal de l'Hippocampe Son absence affecte d'une part, la colonisation microgliale, et d'autre part, une activité de réseau caractéristique de l'Hippocampe, dans une fenêtre temporelle critique pour la mise en place des connexions synaptiques et la formation des réseaux neuronaux . / Microglial cells, the resident macrophages of the central nervous system, were mainly studied for their role in pathological conditions, but they recently appeared to be involved in synaptic development and circuits formation during postnatal period. During this critical period, microglial cells colonize the central nervous system and interact with other cell types, including neurons. A specific way of communication between neurons and microglia involves neuronal released fractalkine (CX3CL1) and its specific microglial receptor CX3CR1. CX3CR1 KO mice contributed to unclose microglial role during development. Indeed, CX3CR1 ablation alters microglia distribution in the brain, and it affects glutamatergic transmission and synapse maturation. However, these effects seem to be transient and brain region specific and their mechanisms are poorly understood. Furthermore, some effects observed in juvenile or adult mice may have origin during development, when neuronal connections are established. GABA plays a fundamental role in this process since it is excitatory The influence of neuron.microglia interaction on neuronal activity in the hippocampus during this period is poorly understood. In particular, nothing is known on GABAergic activity, known to be synaptogenic during this period My PhD project aimed at investigating how the signaling fractalkine pathway impacts microglial coloniation of the hippocampus and neuronal activity during the first two postnatal weeks. Our results indicate that in CX3XR1KO mice there is a reduction in the density of microglial cells at P7-P9 in the CA3 hippocampal area, accompanied at P7 by a significant reduction of frequency of Giant Depolarizing Potentials (GDPs), a network activity involved in hippocampal synapse formation and maturation Furthermore, despite no overall difference in glutamatergic or GABAergic synaptic activity, GABAergic events display a subpopulation of larger events, and the kinetics was slightly faster. Thus, the disruption of the specific neuronal.microglia signaling pathway on one hand impacts the microglia coloniation of the hippocampus and on the other hands affects specifically neuronal network activity during a time window critical for the establishment of neuronal connections.

L’analyse statistique de la forme de structures anatomiques est un enjeu essentiel pour de nombreuses applications: modélisation de la variabilité normale et pathologique, prédiction de paramètres cliniques et biologiques à partir de données anatomiques… Ces dernières années ont vu l’émergence de grandes bases de données en neuroimagerie, offrant une puissance statistique considérablement accrue. Cette thèse a pour thème l’étude statistique de la variabilité anatomique de l’hippocampe sur de grandes populations. Après un état de l’art, la première partie de la thèse porte sur l’étude d’une variante anatomique appelée inversion incomplète de l’hippocampe (IHI). Pour ce faire, nous avons mis au point une échelle de cotation de ces IHI. Elle a été ensuite appliquée à 2000 sujets sains et jeunes de la base de données IMAGEN. Les résultats ont permis de montrer que les IHI sont fréquentes chez les sujets sains, avec une prédominance à gauche. C’est la première fois que les IHI sont étudiés sur une telle population. La seconde partie de la thèse porte sur la mise au point d’une méthode d’analyse statistique de formes utilisant les grandes déformations difféomorphiques et les courants mathématiques, utilisable pour l’analyse de grandes populations. Nous avons en particulier introduit une nouvelle approche rapide pour construire des prototypes anatomiques. Cette approche a été validée sur 1000 sujets sains jeunes de la base de données IMAGEN et 294 sujets (sujets sains âgés et patients atteints de maladie d’Alzheimer) de la base ADNI. Les résultats montrent que la méthode permet de représenter la variabilité anatomique de l’hippocampe avec un nombre raisonnable de dimensions. / Statistical shape analysis of anatomical structures is a key challenge for many applications: modeling of the normal and pathological variability, prediction of clinical or biological parameters from anatomical data... Recent years have seen the emergence of large databases in neuro-imaging, potentially increasing the statistical power of new studies. This thesis is about the statistical analysis of the anatomical variability of hippocampi in large populations. After a state of the art, the first part of the thesis focuses on the study of an anatomical variant named Incomplete Hippocampal Inversion (IHI). We developed a new robust scale for IHI assessments. We then applied the evaluation to 2000 young healthy subjects from the European database IMAGEN. Results show that IHI are frequent on healthy population, with a left side predominance. This is the first time that IHI are studied on a large database composed of healthy subjects. The second part of this thesis develops a method for the statistical analysis of shapes based on Large Diffeomorphic Deformations Metric Mapping and mathematical currents, applicable for the analysis of large datasets. In particular we have introduced a new fast approach for the estimation of anatomical templates. This approach has been validated on 1000 young healthy subjects of the IMAGEN database and on 294 subjects from the ADNI database (healthy aging subjects and patients with Alzheimer disease). Results show that the method allows the modeling of the anatomical variability of hippocampi with a reasonable number of dimensions.

Dans cette thèse l’expression du récepteur CB1 dans l’hippocampe de souris mutantes ré-exprimant spécifiquement le gène spécifiquement dans certains types cellulaires du cerveau tels que : les neurones glutamatergiques du télencéphale dorsal, et les neurones GABAergiques a été analysé. De plus, dans le but de connaître la distribution anatomique exacte des récepteurs CB1 astrogliaux par rapport aux synapses excitatrices et inhibitrices, j’ai étudié l’expression des récepteurs CB1 dans les astrocytes de souris exprimant le récepteur CB1 seulement dans les astrocytes et une souris mutante ciblée pour exprimer la protéine cytoplasmique hrGFP diffusible dans les cellules astrogliales, ce qui permet une meilleure détection des prolongements astrocytaires. Les conclusions de ce travail de thèse sont les suivantes : la distance la plus commune entre le récepteur CB1 astroglial et la synapse la plus proche est de 400 à 800 nm. La majorité des synapses entourées par des astrocytes immunopositifs pour le récepteur CB1 dans l’hippocampe, est de nature excitatrice. Les souris mutantes ré-exprimant le récepteur CB1 caractérisées dans ce travail de thèse montrent : 1) l’expression du récepteur CB1 dans différents types cellulaires, 2) la réexpression est limitée à une population neuronale particulière ou aux astrocytes, 3) les niveaux endogènes de récepteurs CB1 sont maintenus dans les différents types cellulaires ré-exprimant le récepteur CB1. De façon générale, ces résultats nous montrent que les souris mutantes ré-exprimant le récepteur CB1 sont d’excellents outils pour l’étude fonctionnelle et translationnelle sur le rôle de ce récepteur dans le cerveau sain ou pathologique. / The Cannabinoid Type I receptor protein (CB1) expression in the hippocampus of rescue mice modified to express the gene exclusively in specific brain cell types: such as dorsal telencephalic glutamatergic neurons, or GABAergic neurons have been analyzed. Furthermore, aiming at knowing the exact anatomical distribution of the astroglial CB1 receptors with respect to the excitatory and inhibitory synapses, the CB1 receptor expression in astrocytes of mouse expressing CB1 receptor only in astrocytes and mutant mouse expressing the protein hrGFP into astrocytes (that allows for better detection of the astrocytic processes) have been also investigated. The results showed that the majority of the hippocampal synapses surrounded by CB1 receptor immunopositive astrocytes in the 400-800 nm range are of excitatory nature. Moreover, the CB1 receptor rescue mutant mice characterized in this Doctoral Thesis have proven 1) to express CB1 receptors in specific brain cell types; 2) the re-expression is limited to the particular brain cell populations; 3) the endogenous levels of CB1 receptors are maintained in the brain cell types re-expressing the receptor. Which makes this mutant mice excellent tools for functional and translational investigations on the role of the CB1 receptors in the normal and diseased brain.

De par sa localisation anatomique, ses connexions anatomiques et fonctionnelles, l’hippocampe est une structure impliquée dans la mémoire (encodage et stockage de l’information) et dans la régulation des émotions. La prolifération des cellules au niveau du gyrus denté, les nouvelles connexions synaptiques et la modulation de l’efficacité des synapses déjà existantes par la Long Term Potentiantion (LTP) et la Long Term Depression (LTD) participent aux fonctions mnésiques. Le rétro-feedback négatif qu’exerce l’hippocampe sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien permet une régulation de la réaction à un stress auquel est soumis l’organisme. La dépression est en outre considérée comme étant un état de stress pour l’organisme.La prolifération de progéniteurs neuronaux, la plasticité neuronale, sont des caractéristiques essentielles du fonctionnement de l’hippocampe. L’effet des traitements antidépresseurs, aussi bien médicamenteux que l’électro-convulsivo-thérapie (ECT) soulignent l’importance de cette caractéristique.Concernant plus particulièrement une forme de dépression dite endogène, la mélancolie, de nombreux facteurs génétiques sont retrouvés comme étant des facteurs de vulnérabilité. Des évènements traumatiques, particulièrement dans l’enfance, sont à l’origine de l’expression de cette vulnérabilité.Des troubles de la mémoire sont retrouvés de manière inconstante en lien avec la dépression. Le caractère répétitif de la dépression, qui est une maladie récurrente, pourrait expliquer que ces troubles mnésiques ne soient retrouvés qu’après plusieurs épisodes dépressifs, il s’agirait d’un caractère cumulatif, quantitatif. Ou bien, les spécificités liées à la mélancolie seraient à l’origine d’une plus grande neuro-toxicité de cette forme de dépression et expliqueraient que les troubles de la mémoire soient liés à ce type d’épisode, de manière cette fois qualitative.Voulant étudier le poids respectif de ces deux hypothèses, l’une impliquant d’étudier des sujets ayant des temps de vie passés en dépression variables et donc des âges variables, et la fonction testée étant la mémoire qui est altérée avec le vieillissement, nous avons tout d’abord étudié l’impact de l’âge. L’âge n’est pas un facteur indépendant pouvant expliquer une moins bonne récupération de la fonction mnésique après un épisode dépressif majeur lorsque sont pris en compte le niveau de performance mnésique de base et les symptômes persistants.L’étude du poids de l’hypothèse qualitative et quantitative a montré que le temps de vie passé en dépression est corrélé à la performance en mémoire déclarative différée et à la taille de l’hippocampe droit, le score de mélancolie ne l’est pas. En revanche temps de vie passé en dépression et score de mélancolie sont corrélés.La dépression apparaît donc être toxique par un mécanisme cumulatif de chaque épisode qui représente un état de stress pour l’organisme avec une hyper activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et une sécrétion accrue de cortisol. Mais du fait des facteurs de vulnérabilité génétique, qui sont liés au type endogène de dépression, et à la théorie de l’embrasement, des évènements de stress de moins en moins importants précédant un épisode dépressif majeur, ce pourrait être les mêmes sujets qui sont à la fois soumis à des épisodes dépressifs à caractéristique mélancolique et à un trouble dépressif multi-récurrent. Il s’agit cependant d’une corrélation statistique entre temps de vie passé en dépression et atteinte de l’hippocampe, les mécanismes biologiques de causalité expliquant ce constat ne sont pas connus. Seule une partie de la population pourrait être exposée à une vulnérabilité génétique et à un grand nombre d’épisodes dépressifs, ou bien les épisodes dépressifs pourraient prendre une caractéristique mélancolique après un certain nombre de récurrence. Des recherches dans ce domaine sont à développer. / Through its cerebral localization, its anatomical and functional connectivity, the hippocampus is involved in memory (coding and storing) and in emotion regulation. Cell proliferation in the dentate gyrus, new synaptic connections and the modulation of the efficiency of existing synaptic connections by the Long Term Potentiation and Long Term Depression, participate in memory function. Negative retro feedback that the hippocampus has on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis allows a regulation of the reaction of the organism to stress it undergoes. Depression can in fact be considered as a state of stress for the organism.Neuron progenitor proliferation and neuronal plasticity are essential characteristics of the hippocampus ‘functioning. The effect of antidepressant therapeutics, medicinal ones as well as electro convulsive therapy, underlies the importance of this characteristic.Concerning more precisely an endogenous subtype of depression, melancholia, numerous genetic factors have been found as being vulnerability factors. Traumatic events, especially during childhood, are at the origin of the expression of this vulnerability.Memory impairments are found inconstantly in relation to depression. The repetitive character of depression, which is pathology with a high rate of recurrence, could explain that these impairments are only found after several depressive episodes. This is a cumulative or quantitative hypothesis. Or, specificities linked to melancholia could make this subtype more neurotoxic and could explain that memory impairments would be linked to melancholia. This is a qualitative hypothesis.Willing to explore the influence of each of these hypotheses, but one of them requiring studying subjects with different lifetimes being depressed and different ages, we first studied the impact of age on memory impairment. Age is not an independent factor explaining worse memory recovery after a depressive episode once remaining symptoms and memory at baseline are controlled for.Studying the respective influence of the quantitative hypothesis and the qualitative hypothesis we found that the lifetime being depressed is correlated to delayed verbal memory impairment and size of the right hippocampus, whereas the score at scale of melancholia is not. However, lifetime being depressed and the rate of melancholia are correlated.Depression appears to be neurotoxic through a cumulative mechanism, each depressive episode being a stress for the organism with a hyper activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and a hyper secretion of cortisol. But taking into account the genetic vulnerability factors, which are linked to endogenous subtype of depression, and the kindling hypothesis with smaller and smaller stressful life events preceding a depressive episode, it could be the same subjects that both have depressive episodes with melancholic characteristics and depression with a high rate of recurrence. This is only a statistic correlation between lifetime being depressed and hippocampal atrophy, biological mechanisms explaining causality for this correlation are not yet known. Only a part of the subjects could be exposed to genetic vulnerability and high recurrence of the depressive episodes or depressive episodes could become melancholic after several recurrences. Further research on this topic is needed. Moreover, looking at the high cost of depression and the high influence of life conditions during childhood, maternal care and traumas, special attention must be payed to them.