Les canaux calciques neuronaux activés par la dépolarisation membranaire<br />contrôlent diverses fonctions cellulaires telles que l'excitabilité neuronale et la<br />transmission synaptique. Les canaux calciques sont formés d'une sous-unité principale<br />Cav associée à 3 sous-unités régulatrices (b, a2d et g). La sous-unité auxiliaire Cavb joue<br />un rôle crucial dans la régulation des propriétés biophysiques du canal et dans l'adressage<br />membranaire de la sous-unité Cav. Chez l'homme, un isoforme de cette sous-unité Cavb4<br />est l'objet de mutations qui conduisent à des phénotypes épileptiques. L'une de ces<br />mutations est une délétion d'une partie du domaine carboxy-terminal de Cavb4 (R482X).<br />Les efforts effectués pour comprendre les mécanismes cellulaires du phénotype<br />épileptique des patients concernés n'ont pas encore aboutit à des explications probantes.<br />Ainsi, le phénotype neurologique ne semble pas lié à une altération de l'activité du canal,<br />mais plus vraisemblablement à des fonctions cellulaires inconnues de Cavb4.<br />Ma thèse porte sur la caractérisation des déterminants moléculaires et cellulaires<br />du mutant humain R482X impliqué dans le phénotype neurologique des patients qui<br />portent la mutation. Etant donné que l'épilepsie implique essentiellement les neurones du<br />lobe temporal, je me suis particulièrement intéressée à l'étude des fonctions et de la<br />localisation de Cavb4 dans les neurones d'hippocampe. Dans ces cellules, une<br />translocation de la sous-unité Cavb4 du cytoplasme vers le noyau est notée au cours de la<br />différenciation neuronale. Cette translocation est dépendante de l'intégrité structurale de<br />la sous-unité Cavb4, elle est perdue dans le cas de la mutation R482X. La perte du<br />fragment carboxy-terminal conduit à une altération de la structure de Cavb4 suite à la<br />rupture de l'interaction intramoléculaire entre les deux domaines conservés, au sein de la<br />protéine native. Dans les neurones d'hippocampe, cette déstructuration empêche la<br />localisation nucléaire de la protéine mutante. Etant donné que la sous-unité Cavb4 ne<br />possède aucun signal d'adressage nucléaire, la technique du double hybride a été réalisée<br />afin de déterminer les partenaires protéiques capables d'adresser la sous-unité Cavb4 vers<br />le noyau. Parmi les trois protéines criblées qui interagissent spécifiquement avec Cavb4 et<br />pas avec le mutant, une est capable d'adresser Cavb4 dans le noyau alors que l'autre la<br />retient dans le cytoplasme. Afin d'étudier l'effet de la localisation nucléaire de la sousunité<br />Cavb4 sur la régulation génique, une étude transcriptomique a été réalisée. La sousunité<br />Cavb4 montre un effet répressif sur l'expression génique. Cette répression est<br />inversée dans le cas du mutant incapable de s'adresser vers le noyau des neurones. Parmi<br />ces gènes, plusieurs sont des candidats potentiels pour expliquer l'altération d'activités<br />neuronaux impliquée dans le phénotype épileptique.<br />Enfin, l'absence de l'adressage nucléaire de la sous-unité Cavb4 mutante (R482X)<br />due à la déformation de sa structure native, altèrerait la régulation transcriptionnelle des<br />gènes, qui serait à la base du phénotype épileptique des patients qui portent cette<br />mutation.

N/A

Lensemble du travail de recherche réalisé s'est concentré sur l'évaluation du rôle fonctionnel que peut exercer le gène circadien Per2 sur les capacités de prolifération et différenciation des cellules souches/progénitrices à l'origine de la neurogenèse hippocampique. Ce travail a comporté d'une part, une cartographie phénotypique exhaustive de l'identité des cellules exprimant la protéine PER2 au sein de la structure hippocampique, et d'autre part une étude approfondie des conséquences de la l'invalidation de ce gène sur la régulation de la neurogenèse dans l'hippocampe de souris adultes. Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré par une analyse immunohistochimique détaillée, qu'au niveau du gyrus dentelé (DG) de souris adultes, les cellules proliférantes exprimaient la protéine PER2 et que cette expression persistait dans les cellules de la lignée neuronale à différents stades de maturation. Par ailleurs, à l'inverse du noyau suprachiasmatique (centre générateur des rythmes circadiens), nous avons également pu observer une expression constante de cette protéine durant une période de 24h (Borgs et al, soumis). Dans la seconde partie de notre travail, nous nous sommes interrrogés sur le rôle fonctionnel que pouvait exercer le facteur de transcription circadien Per2 dans le DG de souris adultes. Nous avons montré que linvalidation de ce gène entraine dans le DG des souris déficientes pour la protéine PER2, une augmentation significative de la prolifération des progéntieurs neuronaux, ainsi que du nombre de neurones immatures. Cependant, nous navons observé aucune différence dans la génération de neurones matures (neurogenèse) entre le DG de souris sauvages et de souris invalidées pour Per2. Nos données ont révélé que le surplus de cellules en prolifération et de neurones immatures observés dans le DG de souris délétées pour Per2 apparaît donc totalement compensé par une augmentation de la mort cellulaire (Borgs et al, soumis). Pour étudier limplication fonctionnel de la protéine PER2 sur le contrôl de la prolifération de progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse adulte, nous avons mis au point la culture en suspension de cellules souches/progénitrices issues du DG post-natale de souris sauvages et déficientes pour Per2. Après 5 jours de culture, nous avons observé la formation de neurosphères dont la taille et dont la croissance était plus importante chez les souris déficientes pour Per2 que chez leurs homologues sauvages. Ce modèle de culture de DG nous a permis détudier de façon plus présice le destin cellulaire emprunté par les cellules proliférantes/souches dans le modèle muté, comparé au modèle sauvage. En condition de culture favorisant la différenciation, nous avons observé un plus grand nombre de neurones générés à partir des neurosphères issues de cellules de DG de souris mutées pour PER2. Ce modèle de culture de cellules progénitrices/souches issues du DG, confirme les résultats précédemment obtenus concernant le rôle de Per2 dans le contrôle de la prolifération et de la génération de nouveaux neurones in vivo. Parallèlement, nous avons tenté de déterminer si lexpression de Per2 pouvait exercer un rôle similaire au DG au sein de la zone sous ventriculaire antérieure (SVZ), la seconde zone où persiste de la neurogenèse tout au long de la vie. La SVZ du cerveau adulte représente un réservoir de progéniteurs proliférant qui vont cheminer le long dun courant rostral de migration pour atteindre le bulbe olfactif dans lequel ils vont se différencier en neurones. La protéine Per2 se révèle être exprimée dans les progéniteurs en prolifération exprimant Ki67. Tout comme dans le DG de souris adultes déficientes pour Per2, nous avons dénombré in vivo et in vitro une augmentation importante du nombre de cellules en prolifération comparé aux souris sauvages. Per2 semble donc être un des protagonistes impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse hippocampique.

La pharmaco-résistance des épilepsies du lobe temporal serait étroitement liée à une perte de neurones dans l'hippocampe qui pourrait résulter d'une inflammation. Chez le rat soumis à une épileptogenèse expérimentale, nous avons caractérisé la réponse inflammatoire de l'hippocampe. Celle-ci précède la mise en place de la neurodégénérescence et consiste en une forte production de cytokines pro-inflammatoires par la microglie activée ainsi qu'en une infiltration de monocytes/ macrophages. La progression des monocytes dans le parenchyme cérébral serait facilitée par la dégradation des chaînes de sulfate d'héparane qu'ils portent à leur surface, sous l'action de l'héparanase, spécifiquement exprimée par les neurones. Il se pourrait que le blocage des sites de liaison de l'héparanase aux chaînes de sulfate d'héparane réduise l'infiltration cérébrale des monocytes, et permette de prévenir la dégénérescence neuronale associée aux épilepsies.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.<br />Il agit sur trois grands types de récepteurs ionotropiques, les récepteurs AMPA, NMDA et<br />kainate. Les récepteurs AMPA sont les principaux médiateurs de la transmission synaptique<br />excitatrice dans le système nerveux. Récemment, ce rôle a également été attribué aux<br />récepteurs kainate mais dans des conditions d'activation synaptique intense lorsque de<br />grandes quantités de glutamate sont libérées. La question s'est alors posé de savoir si ces<br />récepteurs participaient à la transmission synaptique excitatrice dans des conditions d'activité<br />plus physiologiques.<br />La première partie de ce travail a consisté à réexaminer les conditions d'activation des<br />récepteurs kainate post-synaptiques dans les cellules pyramidales de la région CA3 et dans les<br />interneurones de la région CA1 de l'hippocampe de rat contrôle. Nos résultats montrent que<br />les récepteurs kainate peuvent être activés par de faibles quantités de glutamate libéré dans<br />ces deux types cellulaires. Nos quantifications révèlent que, dans ces conditions de faible<br />libération de glutamate, leur participation à la transmission synaptique excitatrice est très<br />significative. Nous montrons également que dans les cellules pyramidales de CA3 les<br />récepteurs AMPA et KA sont spécifiquement co-activés au niveau post-synaptique au niveau<br />des fibres moussues en provenance des cellules granulaires.<br />Un bourgeonnement pathologique des fibres moussues est observé dans les modèles<br />animaux et chez les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal, une des formes les plus<br />fréquentes d'épilepsie chez l'homme. Après bourgeonnement, les fibres moussues viennent<br />former des synapses aberrantes sur les cellules granulaires. Dans une seconde partie de ce<br />travail nous nous sommes demandés si ce bourgeonnement pouvait modifier la transmission<br />synaptique portée par les récepteurs kainate dans les cellules granulaires dans un modèle<br />animal d'épilepsie du lobe temporal. Nos résultats montrent que, contrairement aux cellules<br />granulaires de rats contrôles, la transmission synaptique excitatrice passe par l'activation de<br />récepteurs kainate dans les cellules granulaires d'animaux épileptiques chroniques. Nos<br />quantifications montrent que dans ces cellules la transmission synaptique portée par les<br />récepteurs kainate est très significative et est directement liée au bourgeonnement des fibres<br />moussues caractéristique des épilepsies du lobe temporal.<br />En conclusion, ces travaux montrent le rôle important des récepteurs kainate dans la<br />transmission synaptique dans des conditions physiologiques. Nos travaux montrent également<br />que la plasticité post-lésionnelle peut induire une transmission synaptique aberrante portée par l'activation des récepteurs kainate dans un modèle animal d'épilepsie du lobe temporal.

La navigation repose en majeure partie sur la vision puisque ce sens nous permet de rassembler des informations spatiales de façon simultanée et de mettre à jour notre position par rapport à notre environnement. Pour plusieurs aveugles qui se fient à l’audition, le toucher, la proprioception, l’odorat et l’écholocation pour naviguer, sortir à l’extérieur de chez soi peut représenter un défi considérable. Les recherches sur le circuit neuronal de la navigation chez cette population en particulier s’avèrent donc primordiales pour mieux adapter les ressources aux handicapés visuels et réussir à les sortir de leur isolement. Les aveugles de naissance constituent aussi une population d’intérêt pour l’étude de la neuroplasticité. Comme leur cerveau s’est construit en absence d’intrant visuel, la plupart des structures reliées au sens de la vue sont réduites en volume par rapport à ceux de sujets voyants. De plus, leur cortex occipital, une région normalement dédiée à la vision, possède une activité supramétabolique au repos, ce qui peut représenter un territoire vierge pouvant être recruté par les autres modalités pour exécuter diverses tâches sensorielles. Plusieurs chercheurs ont déjà démontré l’implication de cette région dans des tâches sensorielles comme la discrimination tactile et la localisation auditive. D’autres changements plastiques de nature intramodale ont aussi été observés dans le circuit neuronal de la navigation chez ces aveugles. Par exemple, la partie postérieure de l’hippocampe, impliquée dans l’utilisation de cartes mentales, est réduite en volume alors que la section antérieure est élargie chez ces sujets. Bien que ces changements plastiques anatomiques aient bel et bien été observés chez les aveugles de naissance, il reste toutefois à les relier avec leur aspect fonctionnel. Le but de la présente étude était d’investiguer les corrélats neuronaux de la navigation chez l’aveugle de naissance tout en les reliant avec leurs habiletés spatio-cognitives. La première étude comportementale a permis d’identifier chez les aveugles congénitaux une difficulté d’apprentissage de routes tactiles construites dans des labyrinthes de petite échelle. La seconde étude, employant la technique d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, a relié ces faiblesses au recrutement de régions cérébrales impliquées dans le traitement d’une perspective égocentrique, comme le lobule pariétal supérieur droit. Alors que des sujets voyants aux yeux bandés excellaient dans la tâche des labyrinthes, ces derniers recrutaient des structures impliquées dans un traitement allocentrique, comme l’hippocampe et le parahippocampe. Par ailleurs, la deuxième étude a confirmé le recrutement du cortex occipital dans une tâche de navigation chez les aveugles seulement. Ceci confirme l’implication de la plasticité intermodale dans des tâches cognitives de plus haut niveau, comme la navigation. / Navigation is predominately based on vision as it gathers spatial information simultaneously and allows a continuous update of our position relative to space. For many blind people who rely mainly on auditive, haptic, proprioceptive, olfactive and echolocating cues to navigate, leaving outside their home can be a challenge. Research on the navigational neural network in this particular population is therefore crucial to better adapt resources for visually impaired people and free them from isolation. Congenitally blind subjects are also an interesting population for the study of neuroplasticity. As their brain was built without any visual input, most structures related to vision are reduced in volume compared to those of seeing subjects. Moreover, their occipital cortex, a region normally dedicated to vision, has a suprametabolic activity at rest, which could represent a virgin territory that can be recruited by other modalities to accomplish various sensory tasks. Recently some researchers have demonstrated the involvement of this region in sensory tasks such as tactile discrimination and auditive localisation. Other intramodal plastic changes have also been observed in the blind’s navigational neural network. The posterior part of hippocampus, involved in cognitive mapping, is reduced in volume while the anterior section is enlarged in blind subjects. Although some anatomical plastic changes have been observed in congenitally blind’s brain navigational system, their functional aspect remains to be elucidated. The purpose of this study was to investigate the neural correlates of navigation in congenital blindness and to link them with the blinds’ spatio-cognitive skills. The first behavioral study identified route learning difficulties in congenitally blind participants when they were ask to navigate inside small-scaled tactile mazes. Using functional magnetic resonance imagery in the second study, these problems were associated with the recruitment of brain regions involved in an egocentric perspective processing, such as right superior parietal lobule. While blindfolded seeing subjects excelled in the maze task, they recruited structures involved in allocentric processing, such as hippocampus and parahippocampus. Moreover, the second study confirmed the recruitment of occipital cortex in a navigation task for blind subjects only. This strengthens the involvement of crossmodal plasticity in higher level cognitive tasks, such as navigation.

Tout d'abord, nous avons démontré l'origine périphérique de la corticostérone après l'administration d'un stress aigu. Pour cela, nous avons utilisé un modèle de souris déficient en transporteur de corticostérone : Corticosterone binding-globulin (Cbg-/-). Ensuite, nous avons déterminé si les effets rapides du stress sur le rappel mnésique dépendaient de mécanismes non-génomiques. Nous avons précisé si ces effets étaient médiés par les récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) ou aux glucocorticoïdes de l'hippocampe. Dans ce but dans un premier temps, nous avons injecté un complexe macromoléculaire de corticostérone (Cort-3CMO-BSA) qui ne franchit pas la membrane cellulaire pour évaluer l'implication de mécanismes membranaires. Dans un deuxième temps nous avons administré dans l'hippocampe dorsal (HD) ou ventral (HV), 15 minutes avant le stress, l'antagoniste MR (RU 28318) et l'antagoniste GR (RU 38486) et nous avons évalué les performances mnésiques à 15, 60, 105 et 120 minutes après le stress. En effet ces délais ont été choisis selon l'apparition de pics de corticostérone induit par le stress, mesurés par microdialyse, dans l'HD et l'HV.Les principaux résultats obtenus sont : i) les souris Cbg -/- ne présentent pas de déficit mnésique 15 min après l'administration d'un stress aigu, contrairement aux souris contrôles qui ont un déficit mnésique important; ii) De même, l'administration de métyrapone (un inhibiteur de synthèse de la corticostérone) prévient des effets rapides du stress sur la mémoire; iii) Nous avons démontré que les effets rapides délétères sont médiés par des récepteurs membranaires, puisque l'injection de Cort-3CMO-BSA dans l'HD produit des effets similaires au stress aigu. De plus, l'effet de l'injection du complexe Cort-3CMO-BSA n'est pas bloqué par l'injection systémique d'anisomycine (un inhibiteur de synthèse protéique) nous avons montré que les récepteurs membranaires aux glucocorticoïdes de type MR sont responsables des effets cognitifs rapides du stress et de la cort-3CMO-BSA sur le rappel mnésique ;iv) Dans l'HD, l'injection du RU 28318 bloquait les effets délétères du stress quand les performances mnésiques étaient évaluées 15 min après le stress, mais non aux délais plus longs. Au contraire, le RU 38486 prévenait les déficits mnésiques quand les performances étaient évaluées à 60 mais non à 105 min après le stress. Dans l'HV, le schéma opposé est observé puisque l'injection du RU 38486 est dénuée d'effet quand il est injecté à 60 min après le stress mais il bloque les déficits mnésiques induits 105 min après le stress. L'implication des récepteurs MR et GR et l'efficacité de leur antagoniste semble dépendant de l'évolution de la concentration de corticostérone au cours du temps dans l'HD et l'HV.Pour conclure, notre étude a mis en évidence que le stress aigu diminue le rappel mnésique hipocampo-dépendant par l'intermédiaire d'un mécanisme de "switch" impliquant les récepteurs MR puis GR de l'HD à des délais plus courts et ensuite seulement les récepteurs GR de l'HV à des délais plus long.

Notre étude à pour but de déterminer l’implication de la corticostérone centrale sur l’activité du réseau hippocampe-cortex préfrontal (HPC-CPF) ainsi que son rôle dans l’émergence et le maintien d’altération de la mémoire de travail (MDT) durant l’alcoolisation chronique (12% durant 6 mois), ou bien après un sevrage aigu (1semaine) ou prolongé (6 semaines). Les effets du sevrage ont également été comparés à ceux résultant d’un stress chronique léger imprédictible (SCLI) modélisant la dépression. Nos données montrent que le sevrage et le SCLI, mais non l’alcoolisation, induisent des troubles de MDT, un déficit d’activation de pCREB (CPF et HPC) ainsi qu’une augmentation excessive des taux de corticostérone spécifiquement dans le CPF après un sevrage. Sur le plan pharmacologique, l’inhibition de la synthèse de la corticostérone restaure la MDT et l’activité de pCREB dans le CPF, chez les souris sevrées et SCLI. Nos résultats montrent également que l’augmentation de pCREB ou le blocage des récepteurs aux minéralocorticoïdes, dans le CPF, mais non dans l’HPC, restaure la MDT des souris sevrées. Ces résultats démontrent que la perturbation de taux de corticostérone dans le CPF joue un rôle clé dans l’émergence des troubles cognitifs et neuronaux après un sevrage. Nous avons également montré qu’un traitement chronique au Diazépam atténue ces altérations transitoirement. Notre étude suggère que des composés agissant sur l'activité de l’axe corticotrope peuvent constituer des stratégies alternatives pour prévenir l'émergence et le maintien des troubles cognitifs induits par le sevrage. / Our study was aimed to determine the involvement of central corticosterone on the activity of hippocampalprefrontal cortex (HPC-PFC) network and its role in the emergence of working memory (WM) alterations during chronic alcohol consumption (12% for 6 months), or after a short (1 week) or a prolonged (6 weeks) withdrawal periods. The alcohol-withdrawal effects were compared to those resulting from an unpredictable mild chronic stress (UCMS), modeling depression. Our data showed that withdrawal and UCMS, but not alcohol, induced WM disorders and deficits of CREB activation in both the PFC and HPC, and an excessive corticosterone increase specifically in the PFC of withdrawn animals. Pharmacological experiments showed that the inhibition of corticosterone synthesis restored pCREB activity in the PFC of both withdrawn and UCMS mice and improved WM. Furthermore, in withdrawn mice, the increase of pCREB or the blockade of the mineralo-corticoid receptor in the PFC, but not in the HPC, restored WM performance. These results demonstrated that corticosterone dysfunction into the PFC plays a key role in the long-lasting cognitive and neural activity disorders of alcohol-withdrawn mice. We also showed that chronic administration of diazepam reduced such alterations only transitorily. Thus, overall, our study suggests that compounds acting on the GCs activity may constitute alternative strategies to prevent the emergence and maintenance of cognitive disorders induced by alcohol withdrawal.

Un tiers des patients déprimés inclus dans les essais cliniques ne répondent pas à un traitement antidépresseur. La dérégulation de l’axe HPA et la réduction de la neurogènese hippocampique sont les principaux facteurs de la résistance aux antidépresseurs. L’objectif de ce travail est de développer un modèle de résistance à l’antidépresseur lié à l’axe HPA et d’utiliser ce modèle pour comprendre les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent qu'une mauvaise régulation de rétrocontrôle négatif de l'axe HPA au début du protocole peut être un facteur prédictif de l'échec du traitement antidépresseur dans la dépression. Notre protocole montre que l’échec de la fluoxétine à induire des effets antidépresseurs a été associé à une mauvaise aptitude des composés à stimuler la prolifération des cellules dans le gyrus denté de l'hippocampe. D'autres études sont nécessaires pour étudier la relation de causalité entre ces phénomènes. / One-third of depressed patients included in clinical trials do not respond to antidepressant treatment. Dysregulation of the HPA axis and reduced hippocampal neurogenesis are the main factors of resistance to antidepressants. The objective of this work is to develop a model of resistance to antidepressant related to the HPA axis and to use this model to understand the underlying mechanisms. Our results suggest that dysregulation of negative feedback of the HPA axis at the beginning of the protocol can be a predictor of antidepressant treatment failure in depression. Our protocol shows that the failure of fluoxetine to induce antidepressant effects was associated with poor ability of compounds to stimulate cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus. Further studies are needed to investigate the causal relationship between these phenomena.

Alors que le rat apprend à chercher de multiples sources de nourriture ou d'eau, des processus d'apprentissage de séquences spatiales et de rejeu ont lieu dans l'hippocampe et le cortex préfrontal.Des études récentes (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) mettent en évidence que la navigation spatiale dans l'hippocampe de rat implique le rejeu de l'activation de cellules de lieu durant les étant de sommeil et d'éveil en générant des petites sous séquences contigues d'activation de cellules de lieu cohérentes entre elles. Ces fragments sont observés en particulier lors d'évènements sharp wave ripple (SPWR).Les phénomènes de rejeu lors du sommeil dans le contexte de la consolidation de la mémoire à long terme ont beaucoup attiré l'attention. Ici nous nous focalisons sur le rôle du rejeu pendant l'état d'éveil.Nous formulons l'hypothèse que ces fragments peuvent être utilisés par le cortex préfrontal pour réaliser une tâche d'apprentissage spatial comprenant plusieurs buts.Nous proposons de développer un modèle intégré d'hippocampe et de cortex préfrontal capable de générer des séquences d'activation de cellules de lieu.Le travail collaboratif proposé prolonge les travaux existants sur un modèle de cognition spatiale pour des tâches orientés but plus simples (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) avec un nouveau modèle basé sur le rejeu pour la formation de mémoire dans l'hippocampe et l'apprentissage et génération de séquences spatiales par le cortex préfrontal.En contraste avec les travaux existants d'apprentissage de séquence qui repose sur des règles d'apprentissage sophistiquées, nous proposons d'utiliser un paradigme calculatoire appelé calcul par réservoir (Dominey 1995) dans lequel des groupes importants de neurones artificiels dont la connectivité est fixe traitent dynamiquement l'information au travers de réverbérations. Ce modèle calculatoire par réservoir consolide les fragments de séquence d'activations de cellule de lieu en une plus grande séquence qui pourra être rappelée elle-même par des fragments de séquence.Le travail proposé est supposé contribuer à une nouvelle compréhension du rôle du phénomène de rejeu dans l'acquisition de la mémoire dans une tâche complexe liée à l'apprentissage de séquence.Cette compréhension opérationnelle sera mise à profit et testée dans l'architecture cognitive incarnée d'un robot mobile selon l'approche animat (Wilson 1991) [etc...] / As rats learn to search for multiple sources of food or water in a complex environment, processes of spatial sequence learning and recall in the hippocampus (HC) and prefrontal cortex (PFC) are taking place. Recent studies (De Jong et al. 2011; Carr, Jadhav, and Frank 2011) show that spatial navigation in the rat hippocampus involves the replay of place-cell firing during awake and sleep states generating small contiguous subsequences of spatially related place-cell activations that we will call "snippets". These "snippets" occur primarily during sharp-wave-ripple (SPWR) events. Much attention has been paid to replay during sleep in the context of long-term memory consolidation. Here we focus on the role of replay during the awake state, as the animal is learning across multiple trials.We hypothesize that these "snippets" can be used by the PFC to achieve multi-goal spatial sequence learning.We propose to develop an integrated model of HC and PFC that is able to form place-cell activation sequences based on snippet replay. The proposed collaborative research will extend existing spatial cognition model for simpler goal-oriented tasks (Barrera and Weitzenfeld 2008; Barrera et al. 2015) with a new replay-driven model for memory formation in the hippocampus and spatial sequence learning and recall in PFC.In contrast to existing work on sequence learning that relies heavily on sophisticated learning algorithms and synaptic modification rules, we propose to use an alternative computational framework known as reservoir computing (Dominey 1995) in which large pools of prewired neural elements process information dynamically through reverberations. This reservoir computational model will consolidate snippets into larger place-cell activation sequences that may be later recalled by subsets of the original sequences.The proposed work is expected to generate a new understanding of the role of replay in memory acquisition in complex tasks such as sequence learning. That operational understanding will be leveraged and tested on a an embodied-cognitive real-time framework of a robot, related to the animat paradigm (Wilson 1991) [etc...]