Nurr1, Nur77 et Nor-1 sont des récepteurs nucléaires orphelins associés à la neurotransmission dopaminergique. L’objectif de ces travaux est d’étudier l’interaction possible des récepteurs Nurs avec le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur de croissance primordial au cerveau, lui aussi associé à la transmission dopaminergique. Nous démontrons que la concentration de l’ARNm de BDNF est modifiée à l’hippocampe chez les souris transgéniques pour les gènes Nurr1 et Nur77. La performance de souris transgéniques au niveau des gènes Nurs est aussi analysée dans des tâches qui nécessitent l’intervention de BDNF et du système dopaminergique, soit des tests de mémoire et d’anxiété. Il en ressort que les souris Nor-1(-/-) sont plus anxieuses. Ce résultat ne semble pas associé à une modification de la concentration de l’ARNm de BDNF à l’hippocampe. Il nous est donc impossible de suggérer une association fonctionnelle des Nurs et de BDNF à l’hippocampe.

Les comportements orientés vers un but sont complexes et font appel à un grand nombre de processus cérébraux. Le cortex préfrontal médian (mPFC) apparaît comme une structure clef dans la réalisation de ces comportements de par son rôle dans la planification. De plus, il existe au sein du mPFC des cellules signalant les lieux à forte valeur motivationnelle. L’activité de ces neurones pourrait être essentielle à la mise en place d’un comportement spatial dirigé vers un but. S’orienter vers un but nécessite aussi la construction d’une représentation stable de l’environnement, qui repose sur l’activité de l’hippocampe (HPC). Néanmoins, peu de travaux ont analysé le rôle respectif de ces deux structures, et leurs interactions, lors de l’acquisition et de la consolidation d’une stratégie comportementale orientée vers un but. L’objectif des recherches réalisées au cours de ma thèse est donc d’étudier l’implication de l’hippocampe et du cortex préfrontal médian du rat dans ce processus. Notre première étude a montré l’existence d’un codage prospectif au sein des neurones du mPFC durant la réalisation d’une tâche de mémoire de travail.L’activité des neurones signale à la fois, la séquence temporelle comportementale, et l’anticipation de la récompense, et jouerait ainsi un rôle dans les fonctions exécutives. Dans la deuxième étude, nous nous sommes intéressés aux structures cérébrales impliquées dans la mise à jour de la valence du but ainsi que dans sa rétention à long terme. Nos résultats ont montré que l’inactivation de l’hippocampe intermédiaire provoque des déficits dans le traitement à court terme d’un changement de valence. En revanche, l’inactivation du mPFC empêche le stockage à long terme de ce changement. L’activité de ces deux structures serait donc essentielle pour effectuer une mise à jour en temps réel de la valence d’un but et pour sa consolidation en mémoire à long terme. Leur interaction permettrait d’adapter rapidement et de façon durable la stratégie comportementale de l’animal face aux changements de l’environnement. / Goal-directed behaviors are complex and involve a variety of cognitive processes. Medial prefrontal cortex (mPFC) plays a key role in behavioral planning. More over, cells in the rat mPFC show specific firing modulations at location with a high motivational value. Such neuronal activity could be essential for the setting up installation of a goal-directed behavior. Further more, navigating to a spatial goal requires the building of a stable presentation of the environment which is hippocampus-dependent. So far however, only few studies have addressed the respective role of these two structures, and their interaction, during the acquisition and the consolidation of a goal directed-behavior. The work conducted during my PhD thesis aimed at studying the role of hippocampus and prefrontal cortex in this process. In a first study,we showed the existence of a prospective coding by mPFC neurons when the rat performs a working memory task. Neuronal activity signals both, the temporal sequence of the behavior, and the prediction of reward. These neurons would play a role inexecutive functions. In a second study, we focused on cerebral structures involved in the updating of the value of a goal as well as in its long-term retention. Our results showed that the inactivation of the intermediate hippocampus causes deficit in the short-term processing of a change in the goal value. On the other hand, the inactivation of the mPFC prevents long-term consolidation of this change. Integrity of this two structures would therefore be essential to perform an on-line updating of the goal value and for its long-term consolidation. Their interaction would be necessary to rapidly adapt, and in a lasting manner, the behavioral strategy of the animal when it faces an environmental change.

La navigation repose en majeure partie sur la vision puisque ce sens nous permet de rassembler des informations spatiales de façon simultanée et de mettre à jour notre position par rapport à notre environnement. Pour plusieurs aveugles qui se fient à l’audition, le toucher, la proprioception, l’odorat et l’écholocation pour naviguer, sortir à l’extérieur de chez soi peut représenter un défi considérable. Les recherches sur le circuit neuronal de la navigation chez cette population en particulier s’avèrent donc primordiales pour mieux adapter les ressources aux handicapés visuels et réussir à les sortir de leur isolement. Les aveugles de naissance constituent aussi une population d’intérêt pour l’étude de la neuroplasticité. Comme leur cerveau s’est construit en absence d’intrant visuel, la plupart des structures reliées au sens de la vue sont réduites en volume par rapport à ceux de sujets voyants. De plus, leur cortex occipital, une région normalement dédiée à la vision, possède une activité supramétabolique au repos, ce qui peut représenter un territoire vierge pouvant être recruté par les autres modalités pour exécuter diverses tâches sensorielles. Plusieurs chercheurs ont déjà démontré l’implication de cette région dans des tâches sensorielles comme la discrimination tactile et la localisation auditive. D’autres changements plastiques de nature intramodale ont aussi été observés dans le circuit neuronal de la navigation chez ces aveugles. Par exemple, la partie postérieure de l’hippocampe, impliquée dans l’utilisation de cartes mentales, est réduite en volume alors que la section antérieure est élargie chez ces sujets. Bien que ces changements plastiques anatomiques aient bel et bien été observés chez les aveugles de naissance, il reste toutefois à les relier avec leur aspect fonctionnel. Le but de la présente étude était d’investiguer les corrélats neuronaux de la navigation chez l’aveugle de naissance tout en les reliant avec leurs habiletés spatio-cognitives. La première étude comportementale a permis d’identifier chez les aveugles congénitaux une difficulté d’apprentissage de routes tactiles construites dans des labyrinthes de petite échelle. La seconde étude, employant la technique d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, a relié ces faiblesses au recrutement de régions cérébrales impliquées dans le traitement d’une perspective égocentrique, comme le lobule pariétal supérieur droit. Alors que des sujets voyants aux yeux bandés excellaient dans la tâche des labyrinthes, ces derniers recrutaient des structures impliquées dans un traitement allocentrique, comme l’hippocampe et le parahippocampe. Par ailleurs, la deuxième étude a confirmé le recrutement du cortex occipital dans une tâche de navigation chez les aveugles seulement. Ceci confirme l’implication de la plasticité intermodale dans des tâches cognitives de plus haut niveau, comme la navigation. / Navigation is predominately based on vision as it gathers spatial information simultaneously and allows a continuous update of our position relative to space. For many blind people who rely mainly on auditive, haptic, proprioceptive, olfactive and echolocating cues to navigate, leaving outside their home can be a challenge. Research on the navigational neural network in this particular population is therefore crucial to better adapt resources for visually impaired people and free them from isolation. Congenitally blind subjects are also an interesting population for the study of neuroplasticity. As their brain was built without any visual input, most structures related to vision are reduced in volume compared to those of seeing subjects. Moreover, their occipital cortex, a region normally dedicated to vision, has a suprametabolic activity at rest, which could represent a virgin territory that can be recruited by other modalities to accomplish various sensory tasks. Recently some researchers have demonstrated the involvement of this region in sensory tasks such as tactile discrimination and auditive localisation. Other intramodal plastic changes have also been observed in the blind’s navigational neural network. The posterior part of hippocampus, involved in cognitive mapping, is reduced in volume while the anterior section is enlarged in blind subjects. Although some anatomical plastic changes have been observed in congenitally blind’s brain navigational system, their functional aspect remains to be elucidated. The purpose of this study was to investigate the neural correlates of navigation in congenital blindness and to link them with the blinds’ spatio-cognitive skills. The first behavioral study identified route learning difficulties in congenitally blind participants when they were ask to navigate inside small-scaled tactile mazes. Using functional magnetic resonance imagery in the second study, these problems were associated with the recruitment of brain regions involved in an egocentric perspective processing, such as right superior parietal lobule. While blindfolded seeing subjects excelled in the maze task, they recruited structures involved in allocentric processing, such as hippocampus and parahippocampus. Moreover, the second study confirmed the recruitment of occipital cortex in a navigation task for blind subjects only. This strengthens the involvement of crossmodal plasticity in higher level cognitive tasks, such as navigation.

La présente thèse est liée à l'étude des indices externes au réseau neuronal et comment ceux-ci impactent le développement du système nerveux central. Spécifiquement, notre objectif était d'explorer l'effet de la leptine, une hormone sécrétée par les adipocytes, sur la plasticité développementale GABAergique. Nous avons utilisé des tranches aigues d'hippocampe de rat nouveau-né pour montrer que la leptine induit une potentialisation de la fréquence de l'activité miniature GABAergique, nécessitant une augmentation postsynaptique de calcium et l'activation de voies de signalisation spécifiques. Nous avons confirmé cet effet sur des cultures de neurones hippocampiques, sur lesquelles nous avons commencé à développer une méthode pour mesurer le corrélat morphologique de la plasticité fonctionnelle des synapses GABAergiques en culture. Cette approche suggère que la plasticité GABAergique induite par la leptine pourrait survenir à densité constante de récepteurs GABAA membranaires. La leptine induit donc une potentialisation de l'activité GABAergique dans les neurones hippocampiques en développement. Enfin, nous avons trouvé que les neurones pyramidaux de CA3 reçoivent une activité miniature GABAergique réduite chez des souris ob/ob ne produisant pas de leptine, suggérant que la leptine contribue au développement de la circuiterie GABAergique in vivo. Dans l'ensemble, les études que nous présentons apportent un éclairage nouveau sur le développement d'aires cérébrales dites de « haut niveau », dont nous avons observé qu'elles intègrent des signaux dits de « bas niveau », c'est-à-dire en provenance de la périphérie afin de modeler leur développement. / The present dissertation tackles the larger question of how external cues impact the development of the central nervous system. Our specific aim was to explore the effect of leptin, an adipocyte-derived hormone, on GABAergic plasticity in the developing rodent hippocampus. We used acute hippocampal slices of newborn rats to show that leptin induces a long lasting potentiation of the frequency of miniature GABAergic activity. Using pharmacological tools we found that this event requires a postsynaptic increase in intracellular calcium as well as specific postsynaptic signaling pathways. To address the mechanistic action of leptin we confirmed the leptin-induced plasticity on hippocampal cultures and began to develop a method to measure the morphological correlate of GABAergic synapses in culture. Applying this method suggested that the leptin-induced GABAergic plasticity might occur with a constant density of postsynaptic GABAA receptor puncta. Taken together, these data show that leptin induces a potentiation of GABAergic activity in developing hippocampal neurons, perhaps by recruiting clusters of GABAA receptors expressed at the membrane to form newly functional GABAergic synapses. In addition we found that CA3 pyramidal neurons of leptin-deficient ob/ob mice exhibit lower miniature GABAergic activity compared to wild type littermates, which suggests that leptin contributes to the development of the hippocampal GABAergic circuitry in vivo. Overall, these studies shed a new light on the development of admittedly "higher-level" cerebral regions which were found here to integrate "lower-level", peripheral signals to shape their development.

La mutation à l’origine de la maladie de Huntington (MH) correspond à une expansion anormale de glutamines sur la protéine huntingtine (HTT). La MH est caractérisée par des symptômes moteurs et cognitifs mais également des troubles psychiatriques tels que l’anxiété et la dépression.Au cours de ma thèse, j’ai montré que la HTT module le statut anxio-dépressif de la souris via ses phosphorylations aux sérines 1181/1201. En effet, l’ablation des phosphorylations sur la HTT endogène améliore significativement le phénotype anxio-dépressif de la souris. Chez la souris, cette modulation dépend d’une augmentation de la maturation et de la survie des nouveaux neurones dans l’hippocampe. En effet, l’irradiation focale de l’hippocampe, dans un contexte où les phosphorylations sont absentes, supprime la neurogenèse et la réduction du statut anxio-dépressif observée en l’absence de phosphorylations. Au niveau moléculaire, la HTT non phosphorylée accroît l’association des moteurs moléculaires et des vésicules de BDNF sur les microtubules, ce qui augmente les dynamiques et la libération du BDNF. Ceci active la voie de signalisation MAPK/CREB dans l’hippocampe, cette voie pouvant ainsi stimuler la neurogenèse.J’ai ensuite étudié le rôle de ces phosphorylations dans un contexte MH et j’ai démontré l’effet anxiolytique/antidépresseur de l’absence de ces phosphorylations.J’ai également montré le rôle de ces phosphorylations de la HTT au cours du développement du cortex embryonnaire.Les résultats obtenus au cours de ma thèse suggèrent que les mécanismes fondamentaux de neurogenèse sont régulés par la HTT et ses phosphorylations. De plus, ils identifient une nouvelle voie de modulation de l’anxiété/dépression faisant intervenir la HTT. / Huntington disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder associated with early psychiatric symptoms including anxiety and depression.During my thesis, I have demonstrated that huntingtin, the protein mutated in HD, modulates anxiety/depression-related behaviors through its phosphorylations at serines 1181 and 1201. Indeed, genetic phospho-ablation at serines 1181 and 1201 in mouse reduces basal levels of anxiety/depression-like behaviors in mouse. Suppression of neurogenesis by focal hippocampal irradiation abolishes this reduction of basal levels of anxiety/depression on some behavioral test demonstrating that neurogenesis is involved in this process. Ablation of HTT phosphorylations may stimulate neurogenesis through BDNF transport, release and signaling.I have also shown that ablation of phosphorylations on HTT is sufficient to ameliorate the anxiety/depression-like behavior of a mouse model of HD, which develops a behavior indicative of depression–like state.I have finally explored the role of HTT phosphorylation at serines 1181 and 1201 during brain development. During early steps of cortical neurogenesis, I have shown that ablation of HTT phosphorylations affects the mitosis of cortical progenitors, the fate of newly generated cells and the migration of new neurons.The results obtained during my thesis support the notion that HTT regulates key molecular mechanisms during neurogenesis both in adult and embryo. It also supports the notion that huntingtin participates to anxiety and depression-like behavior with potential consequences for the etiology of mood disorders and anxiety/depression in HD.

Les neurones pyramidaux sont constamment bombardés par une activité GABAergique spontanée qui régule le comportement de la décharge neuronale. Des résultats récents ont montré que cette activité spontanée GABAergique pouvait moduler l'excitabilité mais aussi la fidélité temporelle de décharge d'un neurone définie comme sa capacité à reproduire à l'identique un patron de décharge lors de la présentation répétée d'un même stimulus. D'autre part, de nombreuses études ont caractérisé l'existence d'une plasticité à court-terme de l'activité GABAergique médiée par les endocannabinoïdes. Ce phénomène, connu sous le nom de DSI (Depolarization-induced Suppression of Inhibition) a été décrit dans de nombreuses structures comme le cervelet, le cortex ou encore l'hippocampe.Au cours de ma thèse, j'ai étudié quelles pouvaient être les conséquences fonctionnelles de la production d'endocannabinoïdes sur l'activité neuronale et en particulier sur la fidélité temporelle de la décharge. Dans un premier temps nous avons montré que le profil de décharge in vivo des cellules de lieu de l'hippocampe pouvait induire, quand il était rejoué in vitro, le phénomène de DSI. Nous avons observé ensuite que cette diminution transitoire de la transmission GABAergique était associée à une amélioration de la fidélité temporelle de la décharge.En conclusion, nos travaux suggèrent que l'activité des cellules de lieu de la région CA1 de l'hippocampe peut provoquer, par la synthèse et la libération rétrograde d'endocannabinoïdes, une diminution à court-terme de l'activité GABAergique reçue par ces cellules avec pour conséquence des modifications de la précision temporelle de la décharge neuronale. / Pyramidal neurons are constantly bombarded by spontaneous GABAergic activity that regulates their firing behaviour. Recent results have shown that this spontaneous GABAergic activity can modulate both the excitability and the temporal fidelity of action potential discharge (Caillard, 2011). Many studies have characterized the existence of short-term plasticity of GABAergic activity mediated by endocannabinoids. This phenomenon, known as DSI (Depolarization-induced Suppression of Inhibition) has been described in many brain structures such as the cerebellum, cortex or hippocampus (for review see Freund et al., 2003; Kano et al. 2009).During my PhD thesis, I have evaluated the functional consequences of the endocannabinoid production on neuronal activity and in particular on the spike-time precision of the CA1 pyramidal neurons. As a first step we have shown that the in vivo firing pattern of place cells could induce, when replayed in vitro, a decrease in spontaneous GABA release by the endocannabinoid signalling pathway. We then observed that this transient depression of GABAergic transmission improved spike-time precision of CA1 pyramidal neurons.In conclusion, our work suggests that, in the hippocampus, CA1 place cell firing can induce, following the synthesis and retrograde release of endocannabinoids, a short-term decrease in the GABAergic activity received by these cells that consequently affects their spike-time precision.

Grâce au Rappel Episodique en Mémoire Autobiographique (REMA), l'individu est capable de remonter dans le temps et de rappeler les expériences passées dans leur contexte originel. L'objectif de ce travail de thèse est de mieux comprendre le processus de REMA et le point de vue associé. Le REMA est à l'interface de la mémoire épisodique et de la mémoire autobiographique (aujourd'hui modélisé dans le système de mémoire du self). Il permet l'accès contrôlé au dernier niveau du système de la mémoire du self. Il crée ainsi un rappel d'un événement spécifique avec des détails phénoménologiques du contexte d'encodage (Spécificité), une conscience autonoétique (Remember : sensation de ‘je me souviens') et une visualisation de la scène en point de vue Acteur. Le REMA chez les patients déprimés en rémission complète est déficitaire seulement pour le point de vue Acteur des souvenirs positifs. Le point de vue aurait un rôle majeur dans le déficit mnésique de la dépression. La dépression est également associée à un plus petit volume de la partie postérieure de l'hippocampe. Bien que cette structure soit importante pour l'étape de construction du REMA, le précuneus et de Cortex Préfrontal ventro-médian ont une activité privilégiée pour le point de vue associé au REMA. Ces deux régions cérébrales sont plus connectées lors du REMA en point de vue Acteur qu'en point de vue Spectateur. Chez des patientes en rémission d'un cancer du sein, le nombre de souvenirs avec une réponse du type ‘je me souviens' était inférieur au nombre de souvenirs du même type chez des sujets sains et était négativement corrélé à la partie postérieure de l'hippocampe. Cette partie postérieure de l'hippocampe était plus petite chez les patientes en rémission de cancer du sein que chez les sujets sains. Cette partie postérieure de l'hippocampe serait liée à la composante de conscience autonoétique -et de spécificité- du REMA tandis que le point de vue serait associé aux structures médianes antérieures (préfrontal) et postérieures (précunéus). Les résultats de nos travaux suggèrent que le point de vue pourrait être dissocié des autres composantes du REMA. Le point de vue jouerait un rôle essentiel dans l'évaluation de la cohérence des informations liées au self actuel et au self passé. Nous proposons que ce point de vue représente le calepin visuo-spatial du self exécutif dans le système de mémoire lié au self. L'étude du point de vue lors du rappel autobiographique pourrait permettre de mieux comprendre les processus de sémantisation des souvenirs personnels à partir des souvenirs autobiographiques épisodiques.

Les canaux calciques neuronaux activés par la dépolarisation membranaire<br />contrôlent diverses fonctions cellulaires telles que l'excitabilité neuronale et la<br />transmission synaptique. Les canaux calciques sont formés d'une sous-unité principale<br />Cav associée à 3 sous-unités régulatrices (b, a2d et g). La sous-unité auxiliaire Cavb joue<br />un rôle crucial dans la régulation des propriétés biophysiques du canal et dans l'adressage<br />membranaire de la sous-unité Cav. Chez l'homme, un isoforme de cette sous-unité Cavb4<br />est l'objet de mutations qui conduisent à des phénotypes épileptiques. L'une de ces<br />mutations est une délétion d'une partie du domaine carboxy-terminal de Cavb4 (R482X).<br />Les efforts effectués pour comprendre les mécanismes cellulaires du phénotype<br />épileptique des patients concernés n'ont pas encore aboutit à des explications probantes.<br />Ainsi, le phénotype neurologique ne semble pas lié à une altération de l'activité du canal,<br />mais plus vraisemblablement à des fonctions cellulaires inconnues de Cavb4.<br />Ma thèse porte sur la caractérisation des déterminants moléculaires et cellulaires<br />du mutant humain R482X impliqué dans le phénotype neurologique des patients qui<br />portent la mutation. Etant donné que l'épilepsie implique essentiellement les neurones du<br />lobe temporal, je me suis particulièrement intéressée à l'étude des fonctions et de la<br />localisation de Cavb4 dans les neurones d'hippocampe. Dans ces cellules, une<br />translocation de la sous-unité Cavb4 du cytoplasme vers le noyau est notée au cours de la<br />différenciation neuronale. Cette translocation est dépendante de l'intégrité structurale de<br />la sous-unité Cavb4, elle est perdue dans le cas de la mutation R482X. La perte du<br />fragment carboxy-terminal conduit à une altération de la structure de Cavb4 suite à la<br />rupture de l'interaction intramoléculaire entre les deux domaines conservés, au sein de la<br />protéine native. Dans les neurones d'hippocampe, cette déstructuration empêche la<br />localisation nucléaire de la protéine mutante. Etant donné que la sous-unité Cavb4 ne<br />possède aucun signal d'adressage nucléaire, la technique du double hybride a été réalisée<br />afin de déterminer les partenaires protéiques capables d'adresser la sous-unité Cavb4 vers<br />le noyau. Parmi les trois protéines criblées qui interagissent spécifiquement avec Cavb4 et<br />pas avec le mutant, une est capable d'adresser Cavb4 dans le noyau alors que l'autre la<br />retient dans le cytoplasme. Afin d'étudier l'effet de la localisation nucléaire de la sousunité<br />Cavb4 sur la régulation génique, une étude transcriptomique a été réalisée. La sousunité<br />Cavb4 montre un effet répressif sur l'expression génique. Cette répression est<br />inversée dans le cas du mutant incapable de s'adresser vers le noyau des neurones. Parmi<br />ces gènes, plusieurs sont des candidats potentiels pour expliquer l'altération d'activités<br />neuronaux impliquée dans le phénotype épileptique.<br />Enfin, l'absence de l'adressage nucléaire de la sous-unité Cavb4 mutante (R482X)<br />due à la déformation de sa structure native, altèrerait la régulation transcriptionnelle des<br />gènes, qui serait à la base du phénotype épileptique des patients qui portent cette<br />mutation.

N/A

Lensemble du travail de recherche réalisé s'est concentré sur l'évaluation du rôle fonctionnel que peut exercer le gène circadien Per2 sur les capacités de prolifération et différenciation des cellules souches/progénitrices à l'origine de la neurogenèse hippocampique. Ce travail a comporté d'une part, une cartographie phénotypique exhaustive de l'identité des cellules exprimant la protéine PER2 au sein de la structure hippocampique, et d'autre part une étude approfondie des conséquences de la l'invalidation de ce gène sur la régulation de la neurogenèse dans l'hippocampe de souris adultes. Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré par une analyse immunohistochimique détaillée, qu'au niveau du gyrus dentelé (DG) de souris adultes, les cellules proliférantes exprimaient la protéine PER2 et que cette expression persistait dans les cellules de la lignée neuronale à différents stades de maturation. Par ailleurs, à l'inverse du noyau suprachiasmatique (centre générateur des rythmes circadiens), nous avons également pu observer une expression constante de cette protéine durant une période de 24h (Borgs et al, soumis). Dans la seconde partie de notre travail, nous nous sommes interrrogés sur le rôle fonctionnel que pouvait exercer le facteur de transcription circadien Per2 dans le DG de souris adultes. Nous avons montré que linvalidation de ce gène entraine dans le DG des souris déficientes pour la protéine PER2, une augmentation significative de la prolifération des progéntieurs neuronaux, ainsi que du nombre de neurones immatures. Cependant, nous navons observé aucune différence dans la génération de neurones matures (neurogenèse) entre le DG de souris sauvages et de souris invalidées pour Per2. Nos données ont révélé que le surplus de cellules en prolifération et de neurones immatures observés dans le DG de souris délétées pour Per2 apparaît donc totalement compensé par une augmentation de la mort cellulaire (Borgs et al, soumis). Pour étudier limplication fonctionnel de la protéine PER2 sur le contrôl de la prolifération de progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse adulte, nous avons mis au point la culture en suspension de cellules souches/progénitrices issues du DG post-natale de souris sauvages et déficientes pour Per2. Après 5 jours de culture, nous avons observé la formation de neurosphères dont la taille et dont la croissance était plus importante chez les souris déficientes pour Per2 que chez leurs homologues sauvages. Ce modèle de culture de DG nous a permis détudier de façon plus présice le destin cellulaire emprunté par les cellules proliférantes/souches dans le modèle muté, comparé au modèle sauvage. En condition de culture favorisant la différenciation, nous avons observé un plus grand nombre de neurones générés à partir des neurosphères issues de cellules de DG de souris mutées pour PER2. Ce modèle de culture de cellules progénitrices/souches issues du DG, confirme les résultats précédemment obtenus concernant le rôle de Per2 dans le contrôle de la prolifération et de la génération de nouveaux neurones in vivo. Parallèlement, nous avons tenté de déterminer si lexpression de Per2 pouvait exercer un rôle similaire au DG au sein de la zone sous ventriculaire antérieure (SVZ), la seconde zone où persiste de la neurogenèse tout au long de la vie. La SVZ du cerveau adulte représente un réservoir de progéniteurs proliférant qui vont cheminer le long dun courant rostral de migration pour atteindre le bulbe olfactif dans lequel ils vont se différencier en neurones. La protéine Per2 se révèle être exprimée dans les progéniteurs en prolifération exprimant Ki67. Tout comme dans le DG de souris adultes déficientes pour Per2, nous avons dénombré in vivo et in vitro une augmentation importante du nombre de cellules en prolifération comparé aux souris sauvages. Per2 semble donc être un des protagonistes impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse hippocampique.