Les réseaux neuronaux, pendant leur période de développement, génèrent des patrons d’activité immatures qui sont supposés participer à la formation des circuits neuronaux. Ces activités synchronisées créent des conditions favorables pour la plasticité hebbienne qui soutient la formation des circuits locaux. Les travaux menés notamment sur les systèmes sensoriels ont montré que les circuits pauci-neuronaux locaux sont capables de présenter une activité synchrone tout en étant isolés du reste des structures cérébrales. La moelle épinière isolée produit des bursts qui sont à l’origine des secousses musculaires, la rétine insensible à la lumière génère des ondes d’activité, d’autres régions cérébrales génèrent des activités synchrones avant de remplir la fonction à laquelle ils sont destinés. De manière similaire, l’hippocampe du rat nouveau-né ou primate prématuré in vitro, ainsi que les néocortex immature in vitro, génèrent une activité neuronale synchronisée, appelée giant depolarising potentials (GDPs). En se basant uniquement sur ces études et en prenant en compte la maturation tardive de certaines projections neuronales à distance, il serait tentant de conclure que le cerveau immature fonctionne comme un ensemble de petits modules fonctionnels qui auto-entretiennent leur activité intrinsèque avant de se connecter entre eux pour créer un cerveau fonctionnel adulte. Cependant, certaines connexions à longue distance sont formées très tôt pendant le développement et permettent la propagation des oscillations immatures entre les structures connectées. En effet, les ondes rétinales se propagent au noyau géniculé latéral et ensuite jusqu’au cortex visuel ; les GDPs hippocampiques se propagent à l’hippocampe controlatéral, septum et cortex entorhinal et finalement, les secousses musculaires, en créant un feed-back sensoriel, déclenchent des oscillations gamma immatures ainsi que les spindle bursts dans le réseau thalamo-cortical. Un fonctionnement similaire est décrit chez le nouveau-né prématuré. Il paraît donc plus probable, que le cerveau soit, dès les stades précoces du développement, organisé en sous-systèmes fonctionnels reliés entre eux anatomiquement et fonctionnellement. Au sein des unités fonctionnelles sont générés des patrons d’activité immatures synchrones afin de créer des connexions organisées topographiquement qui serviront de base anatomique de la fonction finale. Si ces étapes développementales sont perturbées pendant les périodes critiques, le système ne pourra pas assurer sa fonction de manière adéquate au stade mature. L’hippocampe mature, ou plus exactement les circuits cortico-hippocampiques, jouant un rôle primordial dans la mémoire déclarative, l’orientation spatiale et l’inhibition du comportement. L’établissement de ces fonctions est progressif au cours du développement. Par exemple les adultes humains n’ont que rarement des souvenirs personnels datant avant l’âge de trois ans. Or, nous savons aujourd'hui que le bébé humain est capable de garder des souvenirs dans la mémoire déclarative (dépendante de l’hippocampe) au cours de la première année de vie avec une efficacité croissante, mais il ne se rappellera pas ces souvenirs à l’âge adulte (Bauer, 2006). Nous ne savons pas s’il s’agit d’un encodage différent d’emblée ou d’un processus secondaire supprimant l’accès à ces souvenirs précoces. Nous pouvons présumer qu’il existe des modifications des activités électrophysiologiques pendant le développement qui soutiennent la modification de ces fonctions. Au cours de ce travail de thèse, nous voulions savoir comment et à partir de quand l’hippocampe, qui reçoit des informations convergentes de nombreuses régions néocorticales, acquiert son mode de fonctionnement adulte. Afin de répondre à cette question nous avons étudié le système cortex entorhinal – hippocampe, le cortex entorhinal étant la principale entrée excitatrice de l’hippocampe et recevant des afférences de nombreuses régions du néocortex. (...) / Neuronal networks spontaneously generate “immature” patterns of activity during development, which are thought to participate on the formation of neural circuits. Local neocortical as well as hippocampal circuits generate synchronised neuronal discharges providing support for Hebbian plasticity. Studies of sensory systems showed that local pauci-neuronal circuits were able to generate synchronous activity while isolated from other brain structures. Isolated spinal cord produces bursts evoking muscle twitching, light insensitive retina generates waves of activity, as well as other brain regions generate synchronous activities before fulfilling the function for which they are intended. Similarly, the hippocampus of newborn rat or premature primate in vitro, as well as immature neocortex in vitro, generates synchronised neuronal activity called giant depolarising potentials (GDPs). Based solely on these studies and taking into account the delayed maturation of certain long-distance neuronal projections, it would be tempting to conclude that the immature brain functions as a set of small functional modules that self-maintain their intrinsic activity before connecting together to create a functional adult brain. However, some long-distance connections are formed very early during development and allow the propagation of oscillations between immature connected structures. Indeed, retinal waves propagate to the lateral geniculate nucleus and then to the visual cortex, hippocampal GDPs propagate to the contralateral hippocampus, septum and entorhinal cortex, and finally, twitching, creating a sensory feedback, triggers immature gamma oscillations and spindle bursts in the thalamo-cortical network. A similar functioning is described in the premature newborn. It therefore seems more likely that the brain is, during the early stages of development, organised into functional subsystems interconnected anatomically and functionally. Within functional units are generated immature patterns of synchronous activity to create topographically organised connections that serve as anatomical basis of the final function. If these developmental stages are disturbed during critical periods, the system cannot perform its function adequately in mature stage. The mature hippocampus, or more precisely the cortico-hippocampal circuits, plays a key role in declarative memory, spatial organisation and behavioural inhibition. The establishment of these functions is progressive during development. For example, human adults rarely have personal memories dating before the age of three years. However, we now know that the human baby is able to keep memories in declarative memory (hippocampus-dependent) during the first year of life with increasing efficiency, but will not remember them in the adulthood. We do not know if the encoding of the memories is different or a secondary process inhibits the access to the early memories. We can assume that changes in electrophysiological activity during development support modification of these functions. In this thesis, we wanted to know how and from when the hippocampus, which receives convergent information from many cortical areas, acquires his adult mode of functioning. To answer this question we studied the entorhinal cortex-hippocampus system, entorhinal cortex being the main excitatory input to the hippocampus and receiving afferents from many parts of the neocortex. We were able to distinguish several periods in the development of the immature hippocampus: Period from P1 till P12 characterised by the sole presence of immature sharp waves triggered by the entorhinal cortex. Period from P13, when two types of sharp waves coexisted: the immature sharp waves and sharp waves as described in the adult animals newly emerged. The mature sharp waves, unlike the immature, can be accompanied by ripples. (...)

Il est maintenant bien établi que le vieillissement est lié à l’apparition de troubles cognitifs. Ces altérations mnésiques liées à l’âge peuvent être mises en évidence à la fois chez l’Homme et l’animal. Plusieurs études ont pu mettre en évidence le rôle bénéfique des polyphénols sur les fonctions mnésiques et en particulier sur le déclin mnésique lié au vieillissement. Ainsi, le projet Neurophénols a pour objectif de mettre au point des actifs nutritionnels riches en polyphénols provenant de raisin et de bleuet, et d’objectiver leur rôle bénéfique sur le déclin cognitif lié à l’âge chez l’Homme et les animaux de compagnie. L’objectif de cette thèse était de mettre en évidence des effets bénéfiques d’un mélange de polyphénols de raisin et de bleuet, l’extrait Neurophenol®, sur les performances d’apprentissage et de mémoire chez la souris âgée et mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-tendant ces performances. Nous avons plus spécifiquement ciblé l’hippocampe, structure cérébrale clé impliquée dans les processus d’apprentissage et de mémoire, et particulièrement altérée au cours du vieillissement. Ces travaux précliniques permettront par la suite d’objectiver les résultats obtenus chez l’Homme. Nos principaux résultats montrent une altération des capacités d’apprentissage et de mémoire dépendant de l’hippocampe au cours du vieillissement qui sont récupérées par une supplémentation en polyphénols. Nous montrons également que ces troubles mnésiques liés à l’âge sont associés à une diminution d’expression de marqueurs moléculaires impliqués dans les voies de signalisation sous-tendant les processus mnésiques ainsi qu’à une diminution de la neurogenèse hippocampique. La supplémentation en polyphénols permet de rétablir les niveaux d’expression de certains gènes et également de sur-réguler l’expression de neurotrophines au niveau hippocampique. De plus, cette supplémentation a un effet bénéfique sur la neurogenèse hippocampique chez les souris âgées. Enfin, nous montrons qu’une supplémentation en Neurophenol® permet de réduire la mortalité des souris âgées. Ces résultats mettent en évidence l’efficacité du mélange Neurophenol® sur le maintien des performances mnésiques au cours du vieillissement chez la souris, via leur action sur la plasticité synaptique et la neurogenèse. Le développement d’une étude clinique visant à supplémenter des personnes âgées avec l’extrait Neurophenol® et à évaluer leurs performances mnésiques a également fait partie de ce travail de thèse et les résultats encourageant obtenus chez les souris âgées apportent des arguments favorables quant au bienfait des polyphénols sur la mémoire au cours du vieillissement. / It is now well accepted that aging is linked to the onset of cognitive impairments. Among them, age-related memory alterations can be brought in evidence both in humans and animals. Several studies have highlighted the beneficial role of polyphenols on memory functions and particularly on age-related memory decline. Thus, the Neurophenols project aims at developing nutritional assets rich in polyphenols from grape and blueberry, and to objectify their beneficial role on the age-related cognitive decline in humans and pets. The aim of this thesis was to highlight beneficial effects of a polyphenol mix from grape and blueberry, the Neurophenol TM extract, on learning and memory performances in aged mice and to better understand the neurobiological mechanisms underlying these performances. More specifically, we have focused on the hippocampus, a key brain structure involved in learning and memory processes that is particularly altered during aging. This preclinical work will subsequently objectify the results in humans. Our main results show that hippocampal-dependent learning and memory alterations during aging are recovered by a polyphenol supplementation. We also show that these age-related memory deficits are linked to a decrease of gene expression of proteins involved in signaling pathways underlying memory processes and to a decrease of hippocampal neurogenesis. The polyphenol supplementation can restore the expression level of some genes and up-regulate neurotrophin expression in the hippocampus. Moreover, this supplementation has a beneficial impact on hippocampal neurogenesis in aged mice. Finally, we show that a Neurophenol TM supplementation can reduce mortality in aged mice. These results demonstrate the efficiency of the mix Neurophenol TM on the maintenance of memory performances in mice during aging, through their action on synaptic plasticity and neurogenesis. These promising results in aged mice provide positive arguments on the benefits of polyphenols on memory during aging. Thus, it was also developed a clinical study aiming at supplementing elderly subjects with the Neurophenol TM extract in order to evaluate their memory performances.

La période périnatale est une période sensible pendant laquelle la neurophysiologie et neurocircuiterie à l’origine de nombreux comportements, notamment sexuels, se mettent en place. La gestation et la lactation sont également des périodes critiques pour les femelles qui subissent de grands remaniements physiologiques, permettant la mise en place des comportements maternels nécessaires à la survie de la descendance. Les modifications ayant lieu pendant la gestation et la lactation vont être sensibles à de nombreux facteurs, comme le stress ou l’environnement chimique, dont les perturbateurs endocriniens. L’objectif de ma thèse a été de caractériser les conséquences d’une exposition périnatale lors de la gestation et la lactation au glyphosate, herbicide très largement utilisé à travers le monde. L’exposition maternelle pendant la gestation et la lactation à une faible dose (5mg/kg pc/j soit 1/10ème de la NOAEL) a permis de mettre en évidence pour la première fois une altération des comportements maternels, de la neurogénèse hippocampale et du gyrus cingulaire, et de la plasticité synaptique par la molécule active seule mais également en formulation. Cette exposition induit également une dysbiose intestinale chez les mères. Chez la descendance, nous avons mis en évidence une hypoactivité induite chez le mâle suite au traitement de la mère par le glyphosate seul. Dans une moindre mesure, nous avons également montré une altération des comportements sexuels et de préférence olfactive des mâles exposés au glyphosate. Aucune altération de la neuroplasticité hippocampale des mâles n’a pu être observée dans nos conditions expérimentales. Chez la descendance femelle, les comportements sexuels et locomoteurs, ainsi que la neuroplasticité ne sont pas modifiés par l’exposition maternelle. L’ensemble des résultats obtenus nous a permis de mettre en évidence pour la première fois une vulnérabilité de la neurophysiologie, des comportements maternels et du microbiome suite à l’exposition à de faibles doses de glyphosate seul ou en formulation. De manière intéressante, seules les mères et la descendance mâle sont impactées au niveau comportemental. Nos résultats ont également mis en évidence pour la première fois une absence d’effets sur le comportement sexuel chez la descendance femelle. Enfin nos travaux sont les premiers à montrer des effets différentiels du glyphosate seul et de la formulation chez les mammifères. / Perinatal period is sensitive for offspring as neurophysiology and circuitry underlying behaviors take place. This period includes formation of the sexual behavior circuitry. Perinatal period is also essential for pregnant or lactating females. Indeed, females undergo major physiological changes involved in maternal behaviors. Perinatal modifications are altered by several parameters like stress or chemicals, including endocrine disruptors. The aim of my thesis was to characterize the outcomes of a perinatal exposure to glyphosate, a widely use herbicide across the world. Maternal exposure during pregnancy and lactation to a low dose of glyphosate (5mg/kg bw/d corresponding to 1/10th of the NOAEL) highlighted that maternal behavior, hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity were altered by glyphosate alone and in formulation. Maternal exposure also induced gut dysbiosis on the dams. We showed that glyphosate alone induced hypoactivity on males offspring. To a lesser extent, males sexual behavior and olfactory preference were altered after glyphosate exposure. There was no effect on hippocampal plasticity on males. Sexual behavior, locomotor activity and neuroplasticity were not impacted in female offspring after maternal exposure. Together, these results highlight for the first time effects on neurophysiology, maternal behaviors and maternal gut microbiota after low doses exposure of glyphosate alone or in formulation. Interestingly, only males offspring had behavioral outcomes. Our study was the first to investigated sexual behavior of female offspring and showed no effect of glyphosate on this parameter. Finally, our work is the first that showed differential effect between active compound and formulation in mammals.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus commune de démence chez les personnes âgées. La maladie se caractérise par des pertes de fonctions cognitives et plusieurs études ont montré une étroite relation entre la neuroinflammation, les déficits synaptiques et la perte des fonctions cognitives dans la MA. L'importance de la composante neuroinflammatoire a été démontrée essentiellement grâce à des données épidémiologiques rapportant une prévalence diminuée de 40 à 70% chez des patients traités chroniquement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour d'autres pathologies. Les AINS sont des inhibiteurs des enzymes de synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des métabolites de l’acide arachidonique. Parmi ces prostaglandines, la PGE2 est connue pour moduler la transmission et les plasticités synaptiques dans l’hippocampe et son expression est fortement augmentée dans la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux rapportent l'existence de déficits synaptiques dans la MA, notamment dans l'hippocampe, siège de la mémoire et de l’apprentissage. Ces travaux se sont focalisés sur les déficits postsynaptiques à la synapse archétypique formée entre les cellules pyramidales CA3 et CA1. A l'inverse, la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales CA3 (FM-CA3) exprime des plasticités présynaptiques atypiques, à court et à long terme, indépendantes des récepteurs NMDA et il n'existe que très peu d'études concernant ces plasticités dans le contexte de MA. L’objectif de cette étude a été de montrer l’implication de PGE2 dans les déficits synaptiques à la synapse FM-CA3 dans un modèle murin de la MA, la souris double transgénique APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Nos résultats montrent que l’application exogène de PGE2 chez des souris sauvages entraîne un déficit de plasticité uniquement sur la potentialisation à long terme (PLT) exprimée présynaptiquement via l’activation spécifique du récepteur EP3. Nous montrons aussi que dans la souris APP/PS1, seule cette PLT présynaptique est impactée à partir de 12 mois. Enfin, ce déficit de la PLT présynaptique pour la souris APP/PS1 est réversé par un inhibiteur spécifique des récepteurs EP3 montrant ainsi un rôle clé pour la signalisation PGE2 - EP3 dans les déficits synaptiques hippocampaux de ce modèle murin de la maladie d’Alzheimer. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elder people characterized by a loss of cognitive function linked to synaptic deficits. There is considerable evidence that neuroinflammation and AD are intimately linked. The key role of neuroinflammation in the course of the disease was figured out by epidemiological studies reporting a reduced prevalence to develop AD for patients chronically treated with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). Prostaglandins are lipidic mediators derived from arachidonic acid and their synthesis is inhibited by NSAIDs. Among prostaglandins, PGE2 is known to modulate synaptic transmission and plasticity in the hippocampus and its concentration is higher in brains from AD patients. Numerous studies have reported synaptic deficits in the course of AD, mainly in the hippocampus which is essential for cognitive functions like learning or memory formation. The vast majority of these studies were focused on postsynaptic deficits at the canonical CA3-CA1 synapse. On the opposite, the synapse between mossy fiber and CA3 pyramidal cell (Mf-CA3) that express presynaptic short-term and long-term plasticity, was poorly studied in the context of AD. The aim of my project was to decipher the involvement of PGE2 in synaptic deficits in a mouse model of AD, the APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Our results show that acute application of PGE2 on wild type young mice impairs only presynaptic long term potentiation (LTP) at the Mf-CA3 synapse via the specific activation of EP3 receptor. In APP/PS1 mice, we demonstrate that the sole deficit at the Mf-CA3 synapse is an impairment of the presynaptic LTP at 12 months of age. Finally we demonstrate that the impaired presynaptic LTP in APP/PS1 mice can be rescued by the acute application of a specific EP3 receptor antagonist, pointing out the key role of PGE2 - EP3 signaling pathway in synaptic deficits in hippocampus in a mouse model of AD.

Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlus) sont connus pour moduler la transmission excitatrice dans le système nerveux central. Parmi ces récepteurs, ceux localisés au niveau de la pré-synapse, exercent un rôle d’autorécepteur, entrainant une diminution de la libération de glutamate à la suite de leur activation. L’étude du rôle fonctionnel de tel ou tel sous-type de mGlus est complexe compte-tenu du manque d’outils pharmacologiques sélectifs permettant de cibler spécifiquement un sous-type mGlus donné. Dans un premier temps, nous avons, par des techniques d’électrophysiologie et de fluorométrie calcique, validé de nouveaux outils pharmacologiques spécifiques de mGlu2 (un « nanobody » modulateur allostérique positif, PAM) et mGlu4 (OptoGluNAM4.1, un modulateur allostérique négatif, NAM), respectivement sur tranches d’hippocampe et de cervelet de rongeur. Nous avons ensuite, au sein du cortex cérébelleux, utilisé l’OptoGluNAM4.1 pour démontrer pour la première fois, l’implication de mGlu4 dans un contexte physio-pathologique: l’ischémie cérébelleuse. A l’aide d’outils pharmacologiques plus classiques nous avons également pu mettre en évidence, au sein des synapses qu’établissent les fibres parallèles avec les cellules de Purkinje l’existence d’un “dialogue” entre les récepteurs mGlu4 et les récepteurs A1 (récepteurs à l’adénosine de type 1), conséquence d’intéractions fonctionnelles entres les voies de signalisation de ces récepteurs présynaptiques dimériques et/ou conséquence de l’association physique de ces récepteurs au sein d’hétérodimères, fonctionnels. / Metabotropic glutamate receptors (mGlus) are known to modulate excitatory transmission in the Central Nervous System. Among them, those situated at the pre-synaptic level behave like autoreceptors, their activation leading to a decrease in glutamate release. Functional studies of the different mGlus have been hampered by the lack of selective pharmacological tools specifically targeting a given subgroup of these receptors. As a first step, using electrophysiological and calcium fluorometry techniques, we validated new specific pharmacological tools acting on mGlu2 (a nanobody, positive allosteric modulator, PAM) and mGlu4 (OptoGluNAM4.1, a negative allosteric modulator, NAM) on rodent hippocampal and cerebellar slices, respectively. We then used the OptoGluNAM4.1 in the cerebellar cortex to demonstrate, for the first time, the involvement of mGlu4 in a physiopathological condition: cerebellar ischemia. Using more conventional pharmacological tools, we were also able to show the existence of a dialog between mGlu4 and A1 (Adenosine type 1) receptors at the level of the synapse between parallel fibers and Purkinje cells. Whether this dialog results from functional interactions between the signaling pathways of these pre-synaptic dimeric receptors and/or is a consequence of their physical association in heterodimers is presently under study.

Il y a longtemps qu’on a attribué à l’hippocampe un rôle central dans la mémoire, mais ce n’est pas son unique rôle. Un nombre grandissant d’études attestent que l’hippocampe peut être séparé en deux régions, dorsale et ventrale, qui sont fonctionnellement différentes. La partie dorsale de l’hippocampe est responsable du rôle classique dans la mémoire spatiale et contextuelle, alors que la région ventrale de l’hippocampe est importante dans l’expression de l’anxiété et de la motivation, entre autres. Les projections des noyaux du raphé, l’unique source d’afférences sérotoninergiques de l’hippocampe, auraient un rôle régulateur sur ses fonctions, dont le comportement anxieux. Toutefois, les fonctions de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral ne sont pas entièrement caractérisées et les différents rôles des sous-populations de neurones sérotoninergiques au sein même de la projection raphé-hippocampe ventral sont peu connus. Dans ce projet de recherche, nous avons utilisé des tests comportementaux et des outils optogénétiques, afin de déterminer le rôle de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral dans le comportement d’aversion. Notre hypothèse est que la sérotonine régule l’anxiété en agissant sur l’hippocampe ventral via cette projection. Nous démontrons entre autres que l’activation de la projection sérotoninergique raphé-hippocampe ventral induit une hausse de l’anxiété, mais spécifiquement chez les femelles. Nous démontrons aussi que l’activation de la projection réduit la locomotion. Nos données offrent un nouveau point de vue sur le rôle du raphé médian dans l’anxiété ainsi que sur l’importance du sexe dans l’expression du comportement anxieux. / It has been known for a long time that the hippocampus has a central role in memory, but it isn’t its sole function. A growing number of studies are showing that the hippocampus can be split in two regions, dorsal and ventral, that are functionally different. The dorsal part is responsible for the classic and well-known role of the hippocampus in spatial and contextual memory, while the ventral region is important for the expression of anxiety and motivation, among other roles. The only serotonergic input of the hippocampus are the raphe nuclei and it has been suggested that it has a regulatory effect over its functions, such as anxiety. Nonetheless, the functions of the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection are not fully characterized and sub-populations of serotonergic neurons inside the projection itself aren’t known. In this research project, we used behavioral tests and optogenetic tools to determine whether the raphe to ventral hippocampus serotonergic projection is able to influence aversive behaviors. Our hypothesis is that serotonin regulates anxiety through its influence on the ventral hippocampus via the raphe-ventral hippocampus serotonergic projection. We found that optogenetic activation of the projection induces heightened anxiety, but only in female mice. Our data offer new insight as to how the median raphe regulates anxiety and the importance of sex in the expression of anxiety.

Une lésion de l’hippocampe empêche le conditionnement aversif de trace sans avoir d’effet sur le conditionnement différé. Dans des situations appétitives, la lésion de l'hippocampe n'a pas non plus d'effet sur le conditionnement différé. Il y a, toutefois, peu de données sur le conditionnement appétitif de trace, mises à part les observations dans le mouvement conditionné de la mâchoire chez le lapin qui portent à croire que l’hippocampe y joue un rôle essentiel. Ce mémoire vise donc à faire avancer les connaissances sur la fonction de l’hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace. Des rats normaux et des rats avec une lésion de l’hippocampe sont testés dans des conditionnements appétitifs différé et de trace de la réponse de lapement. Les résultats indiquent que l’apprentissage est plus rapide dans le conditionnement différé que de trace et qu’aucune différence n’est observée entre les groupes lésés et non lésés, peu importe que le conditionnement soit différé ou de trace. La participation de l’hippocampe n’est donc pas essentielle dans ce type conditionnement appétitif de trace, contrairement à ce qui généralement observé dans des conditionnements aversifs de trace. / Several studies that used aversive conditioning indicated that the hippocampus is not essential for the acquisition of the conditioned response in the delay paradigm whereas in the trace paradigm, hippocampal lesions impair the acquisition. Experiments with appetitive delay conditioning corroborate findings from aversive delay conditioning. No study has examined appetitive trace conditioning in hippocampectomized rats. Further investigations on the role ofthe hippocampus in appetitive and aversive conditioning are then needed which is the issue addressed in this master thesis. Two experiments examined appetitive delay and trace conditioning of the licking response in normal rats and in rats with NMDA lesions of the hippocampus or sham-operated rats. Acquisition in lesioned rats did not differ from that ofcontrol rats either on delay or on trace conditioning. These results differ from those in aversivetrace conditioning and suggest that the neural mechanisms underlying appetitive and aversive trace conditioning might be different.

Essentiel à la survie, le stress est une expérience connue de tous les organismes. Son excès, tout comme son manque, peut cependant induire des conséquences néfastes pour la santé. Ainsi, un stress aigu peut engendrer des déficits au niveau des fonctions cognitives via l’activation de récepteurs aux glucocorticoïdes (GRs). L’activation de ces-derniers peut perturber les fonctions neuronales et induire des altérations du comportement et même de la physiologie neuronale. À ce jour, très peu d’information est disponible quant aux effets précis de l’activation des GRs sur la plasticité et la fonction synaptique; d’autant moins lorsque les différences sexuelles sont prises en compte. De plus, la manière dont la signalisation GR dans les types de cellules non- neuronales contribue au dysfonctionnement synaptique associé au stress reste encore moins claire. Ainsi, notre but était de caractériser les effets du stress aigu sur la fonction synaptique de l’hippocampe chez les souris mâles et femelles afin de mettre en évidence le rôle de la signalisation aux glucocorticoïde au sein des cellules non-neuronales. À cet effet, des souris ont été soumises à un test de nage forcée (acute swim stress), puis des tranches d’hippocampe ont été préparées in-vitro pour l’étude électrophysiologique. Les souris mâles ont exprimé une réponse neuroendocrine plus prononcée au stress aigu, alors que cette dernière est demeurée absente chez les femelles. Dans cet ordre d’idées, les déficits de potentialisation à long-terme (LTP) obtenus en réponse au stress ont aussi été observés exclusivement chez les mâles. Finalement, les enregistrements électrophysiologiques en cellule-attachée ont montré qu’un stress aigu augmente l’excitabilité intrinsèque dans CA1 chez les deux sexes, mais que des modifications aux afférences excitatrices de CA1 sont observés seulement chez les mâles. / Stress is a global experience across all organisms, and although important for our survival, stress can have detrimental effects on brain health. More specifically, acute stress induces an intense deficit in cognitive function via the activation of glucocorticoid receptors (GRs). The activation of GRs can modify neuronal function and structure to promote lasting changes in behaviour and physiology. Despite this, the effects and precise mechanisms of stress and GR activation on synaptic function and plasticity in male and female mice remain unclear. Furthermore, how GR signalling in non-neuronal cell types contributes to the synaptic dysfunction associated with stress remains even less clear. Thus, we aimed to conduct a detailed characterization of the effects of acute stress on hippocampal synaptic function in male and female mice and highlight the role of GR signalling in non-neuronal cell types in governing these effects. To accomplish this, mice were subjected to an acute swim stress and hippocampal brain slices were prepared for in-vitro electrophysiology. We found that male mice have a pronounced neuroendocrine response to acute stress, accompanied by an increase in astrocyte GR signalling. However, these changes were absent in female mice. In line with this, we have also found that stress-induced impairments of hippocampal long-term potentiation (LTP) are specific to males. Finally, whole-cell patch clamp recordings demonstrate that acute stress increases the intrinsic excitability of CA1 neurons in male and female mice; however, only male mice have changes in the excitatory inputs of CA1 neurons. Overall, our results demonstrate a sexually dimorphic response to an acute swim stress.

Le modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie chez le rat prédit qu'une lésion néonatale de l'hippocampe ventral (HV) entraîne, uniquement au terme de la maturité cérébrale, diverses perturbations fonctionnelles du cortex pré frontal (CPF). Toutefois, peu d'études ont investigué le développement des fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe qui représente, selon certains auteurs, la pierre angulaire de la symptomatologie de la schizophrénie. Cette thèse examine les effets d'une lésion néonatale bilatérale de l'HV sur l'intégrité de diverses fonctions cognitives associées au CPF et à l'hippocampe chez le rat. Cinq expériences comparent, à différents stades du développement cérébral, la performance de rats ayant subi une lésion néonatale excitotoxique de l'HV à celle de rats ayant reçu une lésion simulée dans une série de paradigmes cognitifs et comportementaux. Une première expérience (Chapitre 2) évalue la mémoire de travail aux stades de développement juvénile et adulte à l'aide de tâches d'alternance spatiale différée et d'apprentissage de discrimination conditionnée comportant des délais variables entre la présentation d'un stimulus et la production de la réponse. Dans les deux paradigmes, les rats lésés à l'HV démontrent un déficit indépendant des délais qui témoigne d'un mauvais fonctionnement du CPF, lequel persiste du stade de développement juvénile jusqu'à l'âge adulte. Une seconde série de trois expériences (Chapitre 3) examine l'effet de la lésion néonatale sur l'alternance spatiale différée, l'alternance spontanée et la motivation. Les données révèlent, dès le sevrage, des déficits de mémoire de travail qui ne sont pas dus à une perturbation des comportements exploratoires ou de motivation. Une dernière expérience (Chapitre 4) mesure, au stade juvénile de développement, la flexibilité comportementale à l'aide de tâches de changement de lieu et de discrimination perceptive ainsi que la densité des épines dendritiques des neurones

Le récepteur hypophysaire de la GnRH (RGnRH) joue un rôle crucial dans le contrôle de la fonctionde reproduction. Dans le promoteur distal du Rgnrh, j'ai caractérisé un élément de réponsebifonctionnel répondant aux protéines LIM à homéodomaine ISL1/LHX3 et à GATA2. D'autre part,deux motifs TAAT situés dans la région plus proximale confèrent à ce gène la capacité de répondreaux facteurs Paired-like PROP1 et OTX2. Tous ces facteurs, exprimés précocement au cours del'ontogenèse hypophysaire, pourraient participer à l'émergence de l'expression du Rgnrh. Hors del'hypophyse, j'ai découvert que le Rgnrh est exprimé au cours du développement postnatal dansl'hippocampe de rat, où il module la plasticité synaptique. Par ailleurs, j'ai identifié deux nouveauxsites d'expression, la rétine et la glande pinéale. Ces résultats mettent en lumière l'importancefonctionnelle de ce récepteur et de son ligand et les rôles multiples qu'il ont acquis au cours del'évolution des Vertébrés.