Erlangen, Nürnberg, Universiẗat, Diss., 2007. / Enth. 1 Sonderabdr. aus: Pain ; 2007. - Beitr. teilw. dt., teilw. engl.

Würzburg, Universität, Thesis (doctoral), 2001.

Erlangen, Nürnberg, Universität, Thesis (doctoral), 2001.

Techn. University, Diss., 2001--Berlin.

This thesis focuses on systems biology methods to understand signal processing in biological networks. These systems exist in a complex, inherently interconnected space that is not readily quantifiable. To order the complexity of different systems, I use an approach grounded in the theory of emergence, which posits that a system's evolution can exceed the mere sum of its individual parts through interaction and communication, leading to increased processing power and environmental representation. Our strategy involves setting up a mathematical representation of biological systems using networks composed of nodes representing entities like nucleic acids, proteins, and neurons and edges representing interactions between them. These networks then facilitate systemic analyses integrating insights from various scientific fields, including molecular biology, neurobiology, physics, and computer science, thus fostering a deeper understanding of biological signal processing. During my thesis work, I established a fundamental approach for creating and evolving models of different biological networks. The initial step involves setting up a network model of interacting components (“topology”) based on the biological system’s morphology, followed by analyzing the reconstructed network topology (e.g., where are central components, modulatory inputs, key signal pathways, and integration points). The topology then informs space-time-dependent rules for dynamic simulations (who activates whom and whether a process is fast or slow) that are validated against observed biology. This iterative alignment process between simulation and experiment gradually refines the model, fostering a more accurate representation of the biological system in question. Importantly, a model improves understanding while enhancing the efficiency and efficacy of experiments, which has practical implications such as resource conservation and reduced reliance on model animals. The three chapters of the thesis focus on information processing at the DNA, protein, and cortical level. These processing domains are interconnected. DNA encodes information for RNA, which governs the signaling networks of proteins. At this level, we primarily studied the functions and behavior at the intracellular level and discussed the implications of system defects, pathology, and disease on information processing. However, the intracellular processing integrates into broader intercellular networks, such as cell-cell interaction and neural networks, eventually forming correlated units in cortical columns. The columns form the basis of the cortical network architecture associated with cognition, higher brain functions, and consciousness. As an outcome of our modeling approaches, we can study the system at different levels: zoom in to fine-tuned differences and zoom out to detect major drives. In detail, we could deduce and publish substantial and precise findings by integrating diverse information sources into large-scale network models and resulting simulations of biological systems (two first authors, two book chapters, five coauthorships, two preprints). Discoveries include identifying a silent SNP in the Ambra1 gene influencing RNA folding, which disturbed splicing, thus altering its expression level and protein function. However, large-scale system effects on protein networks, neuronal, and behavior levels remain obscured by emergent complexity. To comprehend the causality of the DNA effects, we need an understanding of the processing of the following emergent levels. Therefore, we established a framework for predicting and validating protein interactions within species and at species intersection. Using this framework for reconstructing fungal interactions during host invasion and evasion, I could elucidate key interactions during the immune evasion of the fungi, A. fumigatus, within the phagolysosome. We got insights into how the fungi manipulate the host, e.g., prevent phagolysosome maturation and the host’s counteractions. Furthermore, we have identified drugs potentially disrupting the critical interactions between the host and the pathogen, thereby expanding our arsenal of antifungal strategies. We were validating the pivotal interactions in subsequent experiments and are presently assessing the efficacy of the drugs in infection models. Moreover, I show that the modeling framework, together with the large-scale integration of proteomics and transcriptomics, is effective for elucidating significant differences in platelet signaling of mice and men. This holds considerable importance as mice serve as invaluable model organisms for thrombosis (causes of stroke and heart attack) and inflammatory research. Beyond that, the thesis elucidates the dynamic functionalities of blood platelets, offering insights into platelet-related diseases and showcasing how platelets make rapid decisions in complex environments. Likewise, I explored the network dynamics underlying megakaryocyte (mother cells of platelets) behavior during transendothelial migration and its implications for conditions such as thrombocytopenia. Investigating the reconstructed networks and dynamics allows for obtaining fundamental mathematical principles of how cells solve environmental complexity problems in general. One such observation was that fast-changing and highly variable nodes within feedback loops are indispensable for dynamic behavior such as cell migration or cell-cell communication. Here, fast dynamics might give rise to oscillatory signal processing, which demands different decoding strategies but offers more degrees of freedom and the possibility of establishing a new information processing paradigm. We explored this new domain of information processing by establishing a network model built on the principles of feedback loops and oscillators, aiming to simulate cortical dynamics. I could show that this oscillatory network model adds a new emergence level to local, modular information processing as information is processed non-locally and is represented holistically within a wave interference pattern. By adapting the model to cortical scales, we could show that it faithfully replicates electrophysiological characteristics of healthy and diseased brains and promises to elevate our understanding of disorders like schizophrenia, Alzheimer's, and epilepsy. Here, the model provides a solid theoretical framework for understanding the fundamental processes of neural tissues. Further analyses of the cortical model show that it could be suitable for maximizing information integration, a defining property that might be important for facilitating the development of consciousness. These profound insights into cortical systems present a fresh perspective on cortical processing and its evolution (1st author paper submitted). They agree with electrophysiological data and should now be followed up further by even more experiments. In conclusion, this thesis outlines the general principles of biological information processing and underlines the vital role of information integration in the intricate dance of life, environment, adaptive processing, and cognition. The analysis of the different emergent levels reveals a viable path for the evolution of networks, and increasing information integration appears to be a key signature. Biological networks may facilitate survival through increasing information integration to overcome inherent system limitations in interfacing with complex environments to improve the correspondence between sensing and actions. / Diese Dissertation konzentriert sich auf Methoden der Systembiologie, um die Signalverarbeitung in biologischen Netzwerken zu verstehen. Solche Systeme existieren in einem komplexen, inhärent miteinander verbundenen Raum, der nicht leicht quantifizierbar ist. Um die Komplexität verschiedener Systeme zu ordnen, verwende ich einen Ansatz, der in der Theorie der Emergenz verankert ist. Diese Theorie besagt, dass die Evolution eines Systems, durch Interaktion und Kommunikation, über die bloße Summe seiner Einzelteile hinausgehen kann, was zu einer erhöhten Verarbeitungskapazität und Umweltrepräsentation führen kann. Unsere Strategie beinhaltet das Aufstellen einer mathematischen Repräsentation biologischer Systeme mit Netzwerken, die aus Knoten bestehen, welche Entitäten wie Nukleinsäuren, Proteine und Neuronen darstellen, und Kanten, die Interaktionen zwischen ihnen repräsentieren. Diese Netzwerke erleichtern dann systemische Analysen, die Einsichten aus verschiedenen wissenschaftlichen Bereichen integrieren, darunter Molekularbiologie, Neurobiologie, Physik und Informatik, was zu einem tieferen Verständnis der biologischen Signalverarbeitung führt. Während meiner Thesis-Arbeit habe ich einen grundlegenden Ansatz für das Erstellen und Entwickeln von Modellen verschiedener biologischer Netzwerke etabliert. Der erste Schritt beinhaltet das Aufstellen eines Netzwerkmodells interagierender Komponenten („Topologie“), basierend auf der Morphologie des biologischen Systems, gefolgt von der Analyse der rekonstruierten Netzwerktopologie (z.B. wo befinden sich zentrale Komponenten, modulatorische Eingaben, Schlüsselsignalwege und Integrationspunkte). Die Topologie informiert dann raumzeitabhängige Regeln für dynamische Simulationen (wer aktiviert wen und ob ein Prozess schnell oder langsam ist), die gegen die beobachtete Biologie validiert werden. Dieser iterative Abgleichungsprozess zwischen Simulation und Experiment verfeinert das Modell allmählich und fördert eine genauere Repräsentation des betreffenden biologischen Systems. Wichtig ist, dass ein Modell das Verständnis verbessert und gleichzeitig die Effizienz und Wirksamkeit von Experimenten steigert, was praktische Auswirkungen wie Ressourcenschonung und reduzierte Abhängigkeit von Modellorganismen hat. Die drei Kapitel der Dissertation konzentrieren sich auf die Informationsverarbeitung auf DNA-, Protein- und kortikaler Ebene. Diese Verarbeitungsdomänen sind miteinander verbunden. DNA kodiert Informationen für RNA, die die Signalnetzwerke von Proteinen steuert. Auf dieser Ebene haben wir hauptsächlich die Funktionen und das Verhalten auf intrazellulärer Ebene untersucht und die Auswirkungen von Systemfehlern, Pathologie und Krankheiten auf die Informationsverarbeitung diskutiert. Die intrazelluläre Verarbeitung integriert sich jedoch in breitere interzelluläre Netzwerke, wie Zell-Zell-Interaktion und neuronale Netzwerke, und bildet schließlich korrelierte Einheiten in kortikalen Säulen. Diese Säulen bilden die Basis der kortikalen Netzwerkarchitektur, die mit Kognition, höheren Gehirnfunktionen und dem Bewusstsein verbunden ist. Als Ergebnis meiner Modellierungsansätze können ich das System auf verschiedenen Ebenen untersuchen: hineinzoomen, um fein abgestimmte Unterschiede zu erkennen, und herauszoomen, um globale Flüsse zu erkennen. Im Detail konnten wir durch die Integration verschiedener Informationsquellen in groß angelegten Netzwerkmodellen und daraus resultierende Simulationen biologischer Systeme wesentliche und präzise Erkenntnisse ableiten und veröffentlichen (zwei Erstautorenschaften, zwei Buchkapitel, fünf Ko-Autorenschaften, zwei preprints). Zu den Entdeckungen gehören die Identifizierung eines stillen SNP im Ambra1-Gen, das die RNA-Faltung beeinflusst, was das Spleißen stört und somit das Expressionsniveau und die Protein-Funktion verändert. Groß angelegte Systemeffekte auf Proteinnetzwerk-, Neuronnetzwerk- und Verhaltensebene bleiben jedoch durch emergente Komplexität verschleiert. Um die Kausalität der DNA-Effekte zu verstehen, wird ein Verständnis der Informationsverarbeitung der folgenden emergenten Ebenen benötigt. Daher haben wir ein Konzept für die Vorhersage und Validierung von Proteininteraktionen innerhalb von Arten und an Artenschnittstellen etabliert. Mit diesem Paradigma für die Rekonstruktion von Pilzinteraktionen während der Wirtsinvasion und -umgehung konnte ich Schlüsselinteraktionen während der Immunflucht des Pilzes A. fumigatus im Phagolysosom aufdecken. Wir erhielten Einblicke, wie der Pilz den Wirt manipuliert, z. B. die Reifung des Phagolysosoms verhindert, und in die entsprechenden Gegenmaßnahmen des Wirts. Darüber hinaus haben wir Medikamente identifiziert, die potenziell die kritischen Wechselwirkungen zwischen Wirt und Pathogen stören und damit unser Arsenal an Antimykotika erweitern. Wir haben die entscheidenden Porteinwechselwirkungen in nachfolgenden Experimenten validiert und bewerten gegenwärtig die Wirksamkeit der Medikamente in Infektionsmodellen. Darüber hinaus zeige ich, dass das Modellierungskonzept zusammen mit der groß angelegten Integration von Proteomik und Transkriptomik effektiv ist, um bedeutende Unterschiede in der Thrombozytensignalgebung von Mäusen und Menschen zu erläutern. Dies ist von erheblicher Bedeutung, da Mäuse als unverzichtbare Modellorganismen für die Thromboseforschung (Ursachen von Schlaganfall und Herzinfarkt) und Entzündungsforschung dienen. Darüber hinaus erläutert die Dissertation die dynamischen Funktionalitäten von Blutplättchen und bietet Einblicke in plättchenbezogene Krankheiten und zeigt auf, wie Plättchen schnelle Entscheidungen in komplexen Umgebungen treffen. Ebenso habe ich die Netzwerkdynamik untersucht, die dem Verhalten von Megakaryozyten (Mutterzellen von Thrombozyten) während der transendothelialen Migration zugrunde liegt und deren Auswirkungen auf Zustände wie Thrombozytopenie. Durch die Untersuchung der rekonstruierten Netzwerke und Dynamiken können grundlegende mathematische Prinzipien gewonnen werden, wie Zellen generell Umweltkomplexitätsprobleme lösen. Eine solche Beobachtung war, dass schnell wechselnde und hochvariable Knoten in Rückkopplungsschleifen unverzichtbar für dynamisches Verhalten wie Zellmigration oder Zell-Zell-Kommunikation sind. Hier könnten schnelle Dynamiken zu oszillierender Signalverarbeitung führen, die unterschiedliche Dekodierungsstrategien erfordert, aber mehr Freiheitsgrade und die Möglichkeit bietet, ein neues Informationsverarbeitungsparadigma zu etablieren. Ich habe dieses neue Gebiet der Informationsverarbeitung erforscht, indem ich ein Netzwerkmodell auf der Grundlage von Feedbackschleifen und Oszillatoren generiert habe, um kortikale Dynamiken zu simulieren. Ich konnte zeigen, dass dieses oszillierende Netzwerkmodell eine neue Emergenzebene zur lokalen, modularen Informationsverarbeitung hinzufügt, da Informationen nicht lokal verarbeitet werden und ganzheitlich innerhalb eines Welleninterferenzmusters dargestellt werden. Durch die Anpassung des Modells an kortikale Maßstäbe konnten wir zeigen, dass es elektrophysiologische Merkmale gesunder und kranker Gehirne getreu nachbildet und verspricht das heutige Verständnis von Störungen wie Schizophrenie, Alzheimer und Epilepsie zu verbessern. Hier bietet das Modell einen soliden theoretischen Rahmen für das Verständnis der grundlegenden Prozesse von Nervengeweben. Weitere Analysen des kortikalen Modells zeigen, dass es geeignet sein könnte, die Informationsintegration zu maximieren, eine definierende Eigenschaft, die für die Förderung der Entwicklung des Bewusstseins wichtig sein könnte. Diese tiefgreifende Einsicht in kortikale Systeme bietet eine frische Perspektive auf die kortikale Verarbeitung und ihre Evolution. Zusammenfassend skizziert diese Arbeit die allgemeinen Prinzipien der biologischen Informationsverarbeitung und unterstreicht die entscheidende Rolle der Informationsintegration im komplexen Zusammenspiel von Leben, Umwelt, adaptiver Verarbeitung und Kognition. Die Analyse der verschiedenen emergenten Ebenen offenbart einen gangbaren Weg für die Evolution von Netzwerken und eine zunehmende Informationsintegration scheint ein Schlüsselmerkmal zu sein. Biologische Netzwerke können das Überleben fördern, indem sie die Informationsintegration steigern, um die inhärenten Systembeschränkungen bei der Interaktion mit komplexen Umgebungen zu überwinden und die Übereinstimmung zwischen Wahrnehmung und Handlungen zu verbessern.

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Die Neurone der Hirnrinde sind in Mikroschaltkreisen, Modulen und Arealen organisiert. In dieser Doktorarbeit habe ich die Neurobiologie und Hirnrindenstruktur der Etruskerspitzmaus - ein neues Modelltier für neurobiologische Forschung - und die modulare Struktur des entorhinalen Kortex der Ratte untersucht. Die geringe Größe des Gehirns der Etruskerspitzmaus bietet besondere Vorteile für das Verständnis kortikaler Aktivität von Zellgruppen. Die entorhinale Kortex enthält sowohl gut definierte funktionelle als auch anatomische Module und bietet daher eine einzigartige Gelegenheit für das Studium ihrer Wechselbeziehungen. Die Organisation der Hirnrinde der Etruskerspitzmaus reflektiert die Spezialisierung als schnelle, auf taktile Reize spezialisierte Jäger. Mehrere kortikale Regionen, die ein Drittel des kortikalen Volumens ausmachen, reagieren auf taktile Reize. Eine kortikale Hemisphäre enthält nur etwa eine Million Neuronen. Basierend auf der Zellarchitektur und histochemischen Färbungen haben wir 13 kortikale Regionen definiert - eine große Zahl angesichts der geringen Größe des Spitzmausgehirns. Pyramidenzellnester in Schicht 2 des medialen entorhinalen Kortex sind einfach zu identifizieren und eignen sich als Bezugssystem für die verschiedenen modulären Strukturen dieser Hirnregion. Diese Pyramidenzellen bündeln ihre Dendriten hin zu einem Punkt, der sich mit erhöhten Konzentrationen von präsynaptischen cholinergen Markern überschneidet. Cholinerge Transmission ist ein wichtiger Bestandteil des Theta-Rhythmus und unsere Ergebnisse zeigen, daß Pyramidenzellen im Vergleich zu Sternzellen doppelt so stark Theta-moduliert sind. Da fast alle Gitterzellen stark Theta-moduliert sind, ist anzunehmen dass Pyramidenzellen eine wichtige Rolle für die räumliche Navigation spielen. In dieser Arbeit wurden an der Hirnrinde der Etruskerspitzmaus sowie der entorhinalen Hirnrinde der Ratte modellhaft Struktur-Funktions-Beziehungen in der Großhirnrinde aufgeklärt. / Neurons of the cerebral cortex are collectively organized into microcircuits, modules and cortical areas. Here, I study the neurobiology and cortical structure of the Etruscan shrew - a new model animal for neurobiological research - and the modular structure of the entorhinal cortex of the rat. The small size of the Etruscan shrew''s brain offers particular advantages for understanding cortical activity at the multi-cell level, due to its small number of cortical neurons and its intrinsic advantages for optical imaging approaches. The entorhinal cortex contains well-defined functional and anatomical modules and provides a unique opportunity for studying their interrelation. The organization of the cerebral cortex of the Etruscan shrew reflects their behavioral specialization as fast touch-and-kill hunters. Several cortical areas comprising a third of the cortical volume respond to vibrissal touch. One cortical hemisphere contains only about 1 million neurons. Cytoarchitecture and histochemical staining revealed 13 cortical regions - a large number considering the small size of the shrew''s brain. Pyramidal cell clusters in layer 2 of medial entorhinal are reliably identifiable and thus provide common anatomical framework for entorhinal cortex modularity. These cells form geometrically arranged clusters and bundle their dendrites towards a common point overlapping with presynaptic markers of cholinergic inputs. Cholinergic drive is an important component of theta-rhythmicity which we found to be two-fold stronger in pyramidal than in stellate neurons. Since nearly all grid cells are strongly theta modulated, we suggest that pyramidal cells may play an important role in microcircuits for spatial navigation. In this work, we studied the areal architecture of the Etruscan shrew cortex and the modular architecture of the rat medial entorhinal cortex as contributions towards understanding structure-function relations in the cerebral cortex.