Estudos recentes têm demonstrado o efeito das isoflavonas da soja, especialmente da genisteína (GEN), administrada topicamente, na prevenção do fotoenvelhecimento e fotocarcinogênesis. Esse efeito tem sido relacionado com a sua atividade inibidora de tirosina quinase e antioxidante. Recentemente, demonstramos um lento perfil de permeação da GEN in vitro (usando células de difusão de Franz) a partir de nanoemulsões através de pele de orelha suína (SILVA et al., Pharmazie, v. 64, p. 32- 35, 2009). Entretanto, estudos relativos à distribuição da GEN através das camadas da pele ainda não foram realizados. Neste contexto, o principal objetivo deste estudo foi avaliar a distribuição da GEN através da pele suína a partir de nanoemulsões, antes e após incorporação em hidrogéis de ácido acrílico, a fim de ajustar a viscosidade das mesmas para aplicação tópica. Nanoemulsões contendo GEN apresentaram valores de potencial  negativos e baixa viscosidade. Os hidrogéis derivados contendo as nanoemulsões de GEN demonstraram um comportamento não-Newtoniano pseudoplástico. Um método isocrático de cromatografia líquida para determinar a GEN nas camadas da pele de orelha suína foi desenvolvido e validado. O método mostrou ser específico, linear, preciso e exato para a determinação da GEN nas camadas da pele de orelha suína (i.e. stratum corneum, epiderme e derme). Nas condições validadas, o perfil de permeação/retenção da GEN foi claramente influenciado pela natureza do núcleo oleoso empregado. Nanoemulsões constituídas de um núcleo oleoso de triglicerídeos de cadeia média apresentaram uma permeação mais lenta e uma maior retenção da GEN na pele quando comparado com nanoemulsões contendo octildodecanol. A incorporação das nanoemulsões de GEN em hidrogéis aumenta a retenção da GEN, especialmente na epiderme. Tal resultado pode estar relacionado com o aumento da hidratação da epiderme como sugerido nas observações histológicas. Em conclusão, o conjunto dos resultados demonstra o efeito das formulações sobre a distribuição da GEN através das camadas da pele de orelha suína. / Recent studies have shown the effect of soy isoflavones, especially genistein (GEN), topically administrated, in preventing skin photoaging and photocarcinogenesis. This effect has been related to tyrosine kinase inhibition and antioxidant activities. Recently, we have demonstrated a slow permeation profile of GEN in vitro (using Franz type diffusion cells) from nanoemulsions through porcine ear skin (SILVA et al., Pharmazie, v. 64, p. 32-35, 2009). However, studies concerning the distribution of GEN in the skin layers have yet to be performed. In this context, the main purpose of this study was to evaluate the GEN distribution through the porcine skin from topical nanoemulsions, before and after their incorporation into acrylic acid-hydrogels, in order to have their viscosity adjusted to topical applications. Nanoemulsions containing GEN exhibit negative -potential and low viscosity. The derived hydrogels containing GEN-loaded nanoemulsions presents non-Newtonian pseudoplastic behavior. An isocratic liquid chromatographic method to determine GEN in porcine ear skin layers was developed and validated. The method proved to be specific, linear, precise and accurate to determine GEN in the porcine skin layers (i.e. stratum corneum, epidermis and dermis). In the validated conditions, the GEN permeation/ retention profile was clearly influenced by the nature of the oil core used. Nanoemulsions composed by a medium chain triglycerides oil core exhibit both a slower permeation and a higher retention profile of GEN as compared to octyldodecanol nanoemulsions. The incorporation of GEN-loaded nanoemulsion into hydrogels improved the GEN retention, especially in the epidermis. Such a result might be related to the increased hydration of epidermis as suggested in histological observations. In conclusion, the overall results show the effect of the formulation on distribution of GEN through the porcine skin layers.

Orientador: Prof. Dr. Wendel Andrade Alves / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Materiais Avançados, 2017. / A pesquisa em materiais naturais aumentou notavelmente nos últimos anos devido à oportunidade de combinar biocompatibilidade com propriedades físicas, mecânicas e químicas excepcionais, o que seria árduo para obter seguindo uma rota sintética. Entre estes polímeros naturais, a fibroína de seda é atraente por sua transparência óptica, excelente robustez mecânica e compatibilidade com sistemas vivos, com a formação de produtos de degradação não inflamatória. Neste estudo, fomos capazes de formar hidrogéis translucidos a partir de fibras de seda crua em diferentes concentrações e usamos como matriz para incorporar uma molécula fotossensível : sódio (4,4 ', 4' '- (20- (4- (3-carboxipropanamido ) Fenil) porfirina-5,10,15-triil) tribenzenossulfonato - para uso futuro na terapia fotodinâmica. Os hidrogéis obtidos foram caracterizados por diferentes técnicas de reologia e análise de espectrofotometria para estudar os fatores envolvidos na formação do hidrogel e para obter informações sobre propriedades da fibroína da seda (SF) após a adição da molécula de porfirina na matriz. O conjunto de resultados obtidos mostrou que os hidrogéis SF têm um comportamento de desbaste de cisalhamento, onde a viscosidade do gel diminui com o aumento da taxa de cisalhamento e que pode ser classificado como materiais tixotrópicos, o que significa que a estrutura do material precisa de tempo para se recuperar após a deformação de cisalhamento da experiência. Além disso, observamos que a estrutura secundária da fibroína não é afetado pela adição de porfirina em qualquer concentração, foi confirmado pelo sinal negativo de Cotom em torno de 220 nm nos espectros de dicroísmo circular. As nanofibras de fibroína porfirina híbridas foram capazes de gerar oxigênio singlete após a gelificação, e provamos que os hidrogéis de fibroína de seda são uma excelente matriz para encapsular outras moléculas para aplicação em terapia fotodinâmica e terapia fototérmica, levando à formação de nanoestruturas de péptido auto-montadas com efeitos fototerapêuticos controláveis. / The research in to natural materials has notably increased in recent years due to the opportunity of combining biocompatibility with exceptional physical, mechanical, and chemical properties, which would be arduous to obtain following a synthetic route. Among these natural polymers, silk fibroin is attractive because of its optical transparency, outstanding mechanical robustness and compatibility with living systems, with the formation of non-inflammatory degradation products. In this study, we were capable to form translucid hydrogels from raw silk fibers at different concentrations and used them as matrix to incorporate a photosensitive molecule - sodium (4,4',4''-(20-(4-(3- carboxypropanamido) phenyl) porphyrin-5,10,15-triyl) tribenzenesulfonate - for future use in photodynamic therapy. The obtained hydrogels were characterized by different rheology techniques and spectrophotometry analysis to study the factors that are involved in the formation of the hydrogel, and to have information about silk fibroin (SF) properties after adding the porphyrin molecule to the matrix. The set of obtained results showed that the SF hydrogels have a shear thinning behavior, where the viscosity of the gel decrease whit the increase of the shear rate, and that it can be classified as thixotropic materials. This mean that the structure of the material needs time to recover after experience shear deformation. Also, we observed that the secondary structure of the fibroin is not affected by the addition of porphyrin in any concentration, it was confirmed by the negative Cotton signal around 220 nm in the circular dichroism spectra. The hybrid porphyrin-fibroin nanofibers were capable to generate singlet oxygen after gelification, and we proved that silk fibroin hydrogels are an excellent matrix to encapsulate other molecules to application in photodynamic therapy and photothermal therapy, leading to the formation of selfassembled peptide nanostructures with controllable phototherapeutic effects.

Submitted by RENAN DA SILVA FERNANDES null (r.feernandes@yahoo.com.br) on 2016-05-06T16:01:09Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Renan.pdf: 4246909 bytes, checksum: 19c74f241fc5b3a706f6c977c778131d (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-09T19:06:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fernandes_rs_me_ilha.pdf: 4246909 bytes, checksum: 19c74f241fc5b3a706f6c977c778131d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-09T19:06:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fernandes_rs_me_ilha.pdf: 4246909 bytes, checksum: 19c74f241fc5b3a706f6c977c778131d (MD5) Previous issue date: 2016-03-01 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Com a grande visibilidade e avanços que a área médica recebe, esta necessita de grande investimento para adquirir equipamentos sofisticados, porém existem materiais comumente encontrados no dia a dia que se destacam para aplicação no ramo medicinal devido suas propriedades satisfatórias e principalmente o baixo custo. Um desses materiais são os hidrogéis, nos quais são polímeros altamente hidrofílicos que quando obtidos por meio de fontes naturais possuem características atrativas para utilização nesta área. A combinação de hidrogéis com nanoestruturas resulta na produção de nanocompósitos que são materiais promissores para o uso em sistemas que necessitam de processo de liberação controlada. Tais sistemas têm o intuito de aumentar o tempo de liberação seja do fármaco, pesticida, água, fertilizante e minimizar perdas expressivas. Com isso, a proposta do trabalho é desenvolver e caracterizar hidrogéis nanocompósitos a base de polissacarídeos para possível utilização como veículos carreadores em sistemas de liberação controlada de fármacos. Os hidrogéis foram obtidos gotejando controladamente a solução de alginato de sódio e alginato de sódio com nanocargas em diferentes concentrações de cloreto de cálcio (CaCl2) ou cloreto de alumínio (AlCl3). Para caracterização, as propriedades hidrofílicas foram determinadas por medidas de grau de intumescimento, as morfológicas e espectroscópicas foram avaliadas por meio das técnicas de Espectroscopia de Absorção no Infravermelho com Transformada de Fourier (FTIR) e Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) acoplada a EDX (Espectroscopia de Energia Dispersiva de Raios-X), respectivamente. Além disso, as propriedades térmicas foram estudadas por meio de Análise Termogravimétrica (TG); e por fim a técnica de Difração de Raios-X foi utilizada para determinar a propriedade estrutural e o grau de intercalação da nanoargila. Com base nos resultados obtidos foi possível determinar a concentração ideal do polissacarídeo, o melhor agente reticulador e a nanocarga que melhor se adequou a matriz do hidrogel. As análises de MEV, EDX e FTIR confirmam a incorporação e a boa dispersão da nanocarga nos hidrogéis. Além disso, a nanoargila melhorou a estabilidade térmica dos hidrogéis. Os resultados demonstraram que os hidrogéis nanocompósitos a base de polissacarídeo podem ser considerados materiais promissores em sistemas de liberação controlada como carreadores de fármacos. / With the high visibility and advances in the medical field, needing that high investment to get sophisticated equipments, however there are materials generally found daily that stand out for application in the medical field due its satisfactory properties and mainly the low cost. One of these materials is the hydrogels, which are highly hydrophilic polymers that when obtained from natural sources have attractive characteristics for use in this field. The combination of hydrogels with nanofillers , i.e., nanoclay and zeolite, result in the production of promising nanocomposites for the use in system that require of controlled release process. Such systems have objective to increase the release time of drug, pesticide, water, fertilizer and minimize the significant losses. Thus, the proposal of this study is to develop and characterize nanocomposite hydrogels based on polysaccharide for possible utilization as carrier vehicles in controlled release systems of drugs. The hydrogels were obtained dripping controllably the sodium alginate and sodium alginate with nanofillers solutions in different concentration of calcium chloride and aluminum chloride. Hydrophilic properties were determined by degree of swelling measurements, and the morphological and spectroscopic were evaluated by means of techniques Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and scanning electron microscopy (SEM) coupled with EDX (Energy Dispersive X-ray spectroscopy). In addition, the thermal properties were studied using the Thermogravimetric Analysis (TGA); and finally the X-ray diffraction technique was used to determine the structural property and the degree of interleaving of nanoclay. Based on the results, it was possible to determine the optimal concentration of polysaccharide, the best crosslinking agent and the nanofiller that best suited the hydrogel matrix. The SEM and EDS analyzes and FTIR technique confirmed the incorporation and good dispersion of the nanoclay in the hydrogels. Furthermore, the nanoclay improved thermal stability of hydrogels. The results showed that the polysaccharide-based nanocomposite hydrogels can be considered as promising materials for controlled release systems as carriers of drugs. / CNPq: 132357/2014-3

This work aimed to develop nanoemulsions and polymeric nanocapsules containing tioconazole for the topical treatment of superficial mycoses. Initially, a method was validated by liquid chromatography with UV detection to quantify the tioconazole in the nanostructured formulations. The method proved to be specific, linear, precise, accurate and robust. The nanoemulsions and tioconazole-loaded PCL nanocapsules (1.0 mg/mL) were prepared by spontaneous emulsification and interfacial deposition of preformed polymer methods, respectively, and using as oily core medium chain triglycerides or green coffee oil. The physicochemical parameters evaluated were: particle size, polydispersity index, pH, zeta potential, drug content and encapsulation efficiency. Formulations presented nanometric mean size (150-200 nm), polydispersity index below 0.15, acid pH (5.5 to 6.3), negative zeta potential (-3.5 to -11.3 mV), drug content close to the theoretical and encapsulation efficiency close to 100%. With the exception of pH, all these parameters remained the same after 30 days of storage, proving the stability of systems. The study of photodegradation of tioconazole against UVC light has shown the importance of nanostructured photoprotection in the drug and the greater protection was observed for the nanocapsules containing green coffee oil. The antifungal activity of the nanostructures was evaluated by agar diffusion and the results showed that the formulations presented antifungal activity against the yeast C. albicans, C. glabrata and clinical isolate of C. albicans. The nanostructures were incorporated into Aristoflex® AVC hydrogels and those were characterized by size of particles when dispersed in water, polydispersity index, drug content, spreadability, rheological properties and stability. The hydrogels had nanometer size (196-203 nm), polydispersity index below 0.25, pH 6,3 to 6.5, tioconazole content close to theoretical (0.99 to 1.01 mg/g) plastic behavior (model Casson) and similar spreadability profiles. The formulations were stable for 30 days at room temperature, evidencing the importance of the polymeric wall in the nanocapsules to preserve the characteristics of the formulations. The study of the in vitro release of drug from the hydrogel was carried out using diffusion Franz cell. The results demonstrated the ability of nanostructures to control the release of tioconazole, with greater control observed for hydrogels containing polymeric nanocapsules. / Este trabalho objetivou o desenvolvimento de nanoemulsões e nanocápsulas poliméricas contendo tioconazol para o tratamento tópico de micoses superficiais. Inicialmente, foi validado um método por cromatografia líquida com detecção UV para quantificação do tioconazol nas formulações nanoestruturadas. O método apresentou-se específico, linear, preciso, exato e robusto. As nanoemulsões e nanocápsulas de PCL contendo o tioconazol (1,0 mg/mL) foram preparadas pelos métodos de emulsificação espontânea e deposição interfacial do polímero pré-formado, respectivamente, utilizando como núcleo oleoso os triglicerídeos de cadeia média ou o óleo de café verde. Os parâmetros físico-químicos avaliados foram tamanho de partículas, índice de polidispersão, pH, potencial zeta, teor e eficiência de encapsulamento. As formulações apresentaram tamanho nanométrico (150 - 200 nm), índice de polidispersão abaixo de 0,15, pH ácido (5,5 a 6,3), potencial zeta negativo (-3,5 a -11,3 mV), teor de fármaco próximo ao teórico e eficiência de encapsulamento próximo a 100%. Com exceção do pH, todos esses parâmetros mantiveram-se iguais após os 30 dias de armazenamento a temperatura ambiente, comprovando a estabilidade dos sistemas. O estudo de fotodegradação do tioconazol frente à luz UVC demonstrou a importância dos sistemas nanoestruturados na fotoproteção do fármaco e uma maior proteção foi verificada para as nanocápsulas contendo óleo de café verde. A atividade antifúngica das nanoestruturas foi avaliada pelo método de difusão em ágar e os resultados demonstraram que as formulações apresentaram ação frente à C. albicans, C. glabrata e isolado clínico de C. albicans. As nanoestruturas foram incorporadas em hidrogéis de Aristoflex® AVC e estes caracterizados quanto ao tamanho de partículas após dispersão em água, índice de polidispersão, teor, espalhabilidade, propriedades reológicas e estabilidade frente ao armazenamento. Os hidrogéis apresentaram tamanho nanométrico (196 - 203 nm), índice de polidispersão abaixo de 0,25, pH de 6,3 a 6,5, teor de tioconazol próximo ao teórico (0,99 a 1,01 mg/g), comportamento plástico (modelo de Casson) e perfis de espalhabilidade semelhantes. As formulações mantiveram-se estáveis por 30 dias à temperatura ambiente, sendo evidenciada a importância da parede polimérica nas nanocápsulas em preservar as características das formulações. O estudo de liberação in vitro do fármaco a partir dos hidrogéis foi realizado empregando célula de difusão do tipo Franz. Os resultados obtidos demonstraram a capacidade das nanoestruturas em controlar a liberação do tioconazol, sendo que um maior controle foi observado para os hidrogéis contendo as nanocápsulas poliméricas.

abstract: Environmentally responsive hydrogels are one interesting class of soft materials. Due to their remarkable responsiveness to stimuli such as temperature, pH, or light, they have attracted widespread attention in many fields. However, certain functionality of these materials alone is often limited in comparison to other materials such as silicon; thus, there is a need to integrate soft and hard materials for the advancement of environmental-ly responsive materials. Conventional hydrogels lack good mechanical properties and have inherently slow response time, important characteristics which must be improved before the hydrogels can be integrated with silicon. In the present dissertation work, both these important attrib-utes of a temperature responsive hydrogel, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm), were improved by adopting a low temperature polymerization process and adding a sili-cate compound, tetramethyl orthosilicate. Furthermore, the transition temperature was modulated by adjusting the media quality in which the hydrogels were equilibrated, e.g. by adding a co-solvent (methanol) or an anionic surfactant (sodium dodecyl sulfate). In-terestingly, the results revealed that, based on the hydrogels’ porosity, there were appre-ciable differences when the PNIPAAm hydrogels interacted with the media molecules. Next, an adhesion mechanism was developed in order to transfer silicon thin film onto the hydrogel surface. This integration provided a means of mechanical buckling of the thin silicon film due to changes in environmental stimuli (e.g., temperature, pH). We also investigated how novel transfer printing techniques could be used to generate pat-terned deformation of silicon thin film when integrated on a planar hydrogel substrate. Furthermore, we explore multilayer hybrid hydrogel structures formed by the integration of different types of hydrogels that have tunable curvatures under the influence of differ-ent stimuli. Silicon thin film integration on such tunable curvature substrates reveal char-acteristic reversible buckling of the thin film in the presence of multiple stimuli. Finally, different approaches of incorporating visible light response in PNIPAAm are discussed. Specifically, a chemical chromophore- spirobenzopyran was synthesized and integrated through chemical cross-linking into the PNIPAAm hydrogels. Further, methods of improving the light response and mechanical properties were also demonstrat-ed. Interestingly, such a system was shown to have potential application as light modulated topography altering system / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Chemical Engineering 2015

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Dithranol is very effective drug for the topical treatment of psoriasis. However, it has some adverse effects, such as irritation and stain in the skin that difficult its application and patient adherence to treatment. Its instability to light, high pH values, metals and the presence of oxygen, configure as a limiting step for use. So, the inclusion of drug in nanocarriers was the main objective of this work. Lipid core nanocapsules and nanoemulsions containing 0.5 mg/mL of dithranol and 0.05% of EDTA or 0.02% of ascorbic acid were prepared by interfacial deposition of preformed polymer and spontaneous emulsification methods, respectively, and evaluated in relation to its physicochemical characteristics (drug content, encapsulation efficiency, pH, mean size, polydispersity index and zeta potential). The nanocapsules, after preparation, showed satisfactory characteristics: drug content near to the theoretical concentration, encapsulation efficiency about 100%, nanometric mean size (220- 250 nm), polydispersity index below 0.25, negative zeta potential, and pH values from 5.6 to 4.4. Instead, low drug content was verified for the nanoemulsions (approximately 80%) after preparation. In photodegradation study against UVA light it was observed a higher stability of the dithranol-loaded nanocapsules comparing to solution containing the free drug (t1/2 = 4 and 1 h for nanocapsule and free drug solution containing EDTA, respectively; t1/2 = 17 and 7,5 h for nanocapsule and free drug solution containing ascorbic acid, respectively). Irritation test by HET-CAM method was conducted to evaluate the safety of the formulations. From the results it was found that nanoencapsulation of the drug decreased its toxicity compared to the effects observed for free drug. Subsequently, hydrogels containing nanocapsules were prepared employing Carbopol® 940 and Aristoflex® AVC as gel-forming polymers. The semisolid formulations showed suitable properties for topical application and higher stability when compared to nanocapsules suspensions and the hydrogel containing the free drug. Furthermore, a higher stability of dithranol was verified for hydrogels prepared with Aristoflex® AVC. / O ditranol é um fármaco muito eficaz no tratamento tópico da psoríase. Entretanto, apresenta alguns efeitos adversos, como irritação e manchas na pele que dificultam sua utilização e adesão dos pacientes ao tratamento. Sua instabilidade frente à luz, altos valores de pH, metais e a presença de oxigênio, configuram, também, um passo limitante para o seu uso. Desta forma, a inclusão do fármaco em nanocarreadores constituiu o principal objetivo deste trabalho. Nanocápsulas de núcleo lipídico e nanoemulsões contendo 0,5 mg/mL de ditranol e 0,05% de EDTA ou 0,02% de ácido ascórbico foram preparadas pelos métodos de deposição interfacial do polímero pré-formado e emulsificação espontânea, respectivamente, e avaliadas em relação as suas características físico-químicas (teor de fármaco, eficiência de encapsulamento, pH, diâmetro médio de partícula, polidispersão e potencial zeta). As nanocápsulas, após preparação, apresentaram características satisfatórias: teor de fármaco próximo ao teórico, eficiência de encapsulamento de, aproximadamente, 100%, diâmetro de partícula na faixa nanométrica (220-250 nm), índice de polidispersão abaixo de 0,25, potencial zeta negativo e valores de pH de 5,6 a 4,4. Ao contrário, um baixo teor de fármaco foi verificado para as nanoemulsões (aproximadamente, 80%) após preparação. No estudo de fotodegradação frente à luz UVA se observou uma maior estabilidade do fármaco nas nanocápsulas em comparação à solução do fármaco livre (t1/2 = 4 e 1 hora para a nanocápsula e solução do fármaco livre contendo EDTA, respectivamente; t1/2 = 17 e 7,5 horas para a nanocápsula e solução do fármaco livre contendo ácido ascórbico, respectivamente). O ensaio de irritação pelo método de HET-CAM foi realizado para a avaliação da segurança das formulações. A partir dos resultados verificou-se que a encapsulação do fármaco diminuiu sua toxicidade em relação aos efeitos observados para o fármaco livre. Posteriormente, hidrogéis contendo as nanocápsulas foram preparados empregando-se Carbopol® 940 e Aristoflex® AVC como polímeros formadores de gel. As formulações semissólidas desenvolvidas apresentaram propriedades adequadas para a aplicação tópica e maior estabilidade quando comparadas às suspensões de nanocápsulas e ao hidrogel contendo o fármaco livre. Além disso, uma maior estabilidade do ditranol foi verificada para os hidrogéis preparados com Aristoflex® AVC.

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Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2015-01-21T10:28:15Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2015-01-21T10:28:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP