Introduction : L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par une augmentation des pressions pulmonaires menant à une défaillance cardiaque droite. Les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) sont exposées à un niveau de stress accru notamment dû à l’inflammation des tissus et du milieu pseudo-hypoxique. Malgré cet environnement hostile, elles arrivent à proliférer et à survivre. Toutefois, cela entraine une augmentation anormale du dommage à l’ADN. Il existe, cependant, un équilibre entre les dommages à l’ADN et les mécanismes de réparation. PIM1, une onco-protéine à l’activité kinase, est surexprimée en HTAP. Elle est impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire, telles la survie et la prolifération, mais la voie de réparation du dommage à l’ADN n’a jamais été explorée en HTAP. De plus, l’inhibiteur de PIM1, le SGI-1776, a été testé en essai clinique en cancer, ainsi l’évaluation de son efficacité pour les patients HTAP pourrait rapidement être mise en place. Objectifs : Évaluer le potentiel thérapeutique du SGI-1776 et élucider l’implication de PIM1 dans la réparation du dommage à l’ADN en HTAP. Méthodes/Résultats : Nous démontrons premièrement que les poumons de patients HTAP (n=10) ainsi que les CMLAP-HTAP (n=5) présentent une surexpression de PIM1. Sur ces mêmes tissus et lignées cellulaires, le précurseur de la reconnaissance des dommages à l’ADN (γH2AX) est également augmenté comparativement aux sujets sains. Ce précurseur est essentiel à l’initiation de la réparation à l’ADN et l’inhibition de PIM1 par SGI-1776 (1,3 et 5μM) diminue la capacité de la réponse au dommage à l’ADN via la voie de la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ) : le traitement cause une diminution des facteurs du NHEJ comme Ku70, DNA-PKcs et γH2AX (n=4). Par essai comet, nous démontrons que les dommages sont toujours présents et que ceci diminue la prolifération (Ki67 n=3; p<0.05) et augmente l’apoptose (AnnexinV n=3; p<0.05). In vivo, le SGI-1776 diminue les pressions pulmonaires (n=30, 30±2mmHg vs 49±5mmHg) et diminue le remodelage des artères pulmonaires distales (H&E, 45% vs 65%), ce qui est principalement dû à la restauration de la balance entre la prolifération (Ki67 n=25; p<0.05) et l’apoptose (TUNEL n=25; p<0.05) des artères pulmonaires distales. Conclusion : Nous avons démontré pour la première fois l’implication de PIM1 dans la réparation du dommage à l’ADN en HTAP et que l’inhibition de son activité améliore in vitro et in vivo l’HTAP. / RATIONALE: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a fatal disease characterized by the narrowing of pulmonary arteries (PA) due to vascular remodeling. It is now established that this phenotype is associated with enhanced pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) proliferation and suppressed apoptosis. This phenotype is sustained in part by the activation of several DNA repair pathways allowing PASMC to survive despite the environmental stresses seen in PAH. PIM1 is an oncoprotein upregulated in PAH and that has been implicated in many pro-survival pathways in cancer, including DNA repair. PIM1 inhibitors, like SGI-1776, are already in clinical trials in cancer and could thus be beneficial to PAH patients. OBJECTIVES: The aim of this study is to demonstrate the implication of PIM1 in the DNA damage response and the beneficial effect of its inhibition by SGI-1776 in human PAH-PASMC and in rat preclinical model of PAH. METHODS/RESULTS: Using western blot we showed in both human PAH lungs (n=10) and PAH-PASMC (n=5) a significant upregulation of PIM1 compared to control donor (n=5). PIM1 upregulation in PAH was associated with a significant activation of DNA damage sensor (γH2AX), which is critical for DNA repair initiation. We showed that PIM1 inhibition using SGI-1776 (1,3, and 5μM) significantly impaired DNA repair capacity in PASMC (n=4) with a significant repression of Ku70, DNA-PKcs, and γH2AX and decreased ATM expression. We showed no diminution of DNA damage with SGI-1776 treatment (Comet Assay, n=3). As expected, the lack of DNA repair in SGI-1776 treated PAH-PASMC lead to a significant reduction in proliferation (Ki67 n=3; p<0.05) and resistance to apoptosis (AnnexinV assay n=3; p<0.05). In vivo, SGI-1776 10mg*kg-1 given 3 times a week, improves significantly (n=30; p<0.05) monocrotaline-induced PH (decreased RVSP, mean PA pressures and vascular remodeling). CONCLUSION: We demonstrated for the first time that PIM1 is implicated in DNA repair signaling in PAH-PASMC and that repressing its activity everses PAH both in vitro and in vivo.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie vasculaire incurable encore incomplètement comprise. Elle se caractérise cliniquement par une élévation de la pression moyenne dans l’artère pulmonaire (AP) au-delà du seuil de 25 mmHg. Au niveau cellulaire, cette élévation des pressions est attribuable à une prolifération excessive et une résistance à l’apoptose accrue des cellules musculaires lisses (CML) d’AP. HDAC6 est une histone désacétylase 6 principalement cytoplasmique régulant divers mécanismes de survie surexprimée en réponse au stress dans plusieurs cancers. Étant donné les similarités entre les cellules cancéreuses et les cellules vasculaires HTAP, nous avons émis l’hypothèse qu’HDAC6 est surexprimée en HTAP et contribuait au phénotype prolifératif et anti-apoptotique des CMLAPs et au remodelage vasculaire en HTAP. À l’aide de souris génétiquement modifiées et d’approches pharmacologiques dans deux modèles animaux précliniques d’HTAP, nous avons voulu démontrer qu’HDAC6 représente une cible thérapeutique de choix. Nous faisons la démonstration qu’HDAC6 est surexprimée dans les tissus pulmonaires, les AP distales et les CML isolées de patients HTAP lorsque comparés aux donneurs sains. L’inhibition moléculaire et pharmacologique d’HDAC6 réduit la prolifération et la résistance à l’apoptose des CMLAPs HTAP, sans avoir d’effet sur les cellules contrôles. D’un point de vue mécanistique, nous démontrons qu’HDAC6 désacétyle KU70, bloquant la translocation mitochondriale de Bax pour éluder l’apoptose. L’inhibition d’HDAC6 in vivo par la tubastatine A améliore significativement les paramètres hémodynamiques et le remodelage vasculaire dans deux modèles d’HTAP précliniques. Nous montrons que l’inhibition d’HDAC6 peut être combinée de façon sécuritaire à une bithérapie HTAP approuvée présentement utilisée en clinique et que la trithérapie proposée procure un effet bénéfique additif à l’inhibition d’HDAC6 seule sur le remodelage. Finalement, nous montrons que les souris mutées pour HDAC6 ont un remodelage vasculaire et une élévation des pressions artérielles pulmonaires significativement moins grands que les souris non mutées en réponse à une hypoxie de 3 semaines. Nous démontrons pour la première fois l’implication d’HDAC6 dans le développement de l’HTAP. L’inhibition d’HDAC6 semble être une avenue thérapeutique intéressante dans le traitement de l’HTAP. La tubastatine A étant déjà en phase clinique dans le traitement de certains cancers, l’évaluation de son efficacité pour la clientèle HTAP pourrait être rapidement mise en place. / RATIONALE: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease with limited therapeutic options. Although exposed to stressful conditions, pulmonary artery (PA) smooth muscle cells (PASMCs) exhibit a pro-proliferative and anti-apoptotic phenotype. HDAC6 is a cytoplasmic histone deacetylase implicated in the regulation of multiple pro-survival mechanisms and overexpressed in response to stress in cancer cells. Due to the similarities between cancer and PAH, we hypothesized that HDAC6 expression is increased in PAH-PASMCs to face stress, allowing them to survive and proliferate, thus contributing to vascular remodeling in PAH. OBJECTIVE: Using genetically modified mice and pharmacological approaches, we aimed to demonstrate that HDAC6 inhibition is a promising strategy to improve PAH. METHODS AND RESULTS: HDAC6 is significantly up-regulated in lungs, distal PAs and isolated PASMCs from PAH patients and animal models. Molecular and pharmacological inhibition of HDAC6 reduces PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling) and resistance to apoptosis (Annexin V assay) in vitro sparing control cells. Mechanistically, we demonstrate that HDAC6 deacetylates Ku70, blocking the translocation of Bax to the mitochondria and preventing apoptosis. In vivo inhibition of HDAC6 (Tubastatin A) significantly improves established PAH in two experimental models (Sugen/hypoxia and monocrotaline) and can be safely given in combination with currently approved PAH therapies. Finally, Hdac6 K.O mice have significantly lower right ventricle systolic pressure in response to 3 weeks of chronic-hypoxia compared to wild-type mice. CONCLUSION: We showed for the first time that HDAC6 is implicated in PAH development and represents a new promising therapeutic target to improve PAH.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HT AP) est caractérisée par une augmentation graduelle des résistances vasculaires pulmonaires conduisant éventuellement à l'insuffisance cardiaque droite et au décès. Les traitements spécifiques récents ont considérablement amélioré la survie à long terme de ces patients. Cependant, la majorité de ceux-ci conserve une dyspnée et une intolérance à l' effort marquée. Notre étude a testé l 'hypothèse que les patients souffrant d 'HT AP présentaient une atteinte musculaire périphérique intrinsèque contribuant à cette intolérance à l' effort. Nos résultats ont permis de mettre en lumière qu'en comparaison avec des sujets sains sédentaires, le muscle du patient HT AP présente des anomalies tant morphologiques que fonctionnelles qui corrèlent avec la tolérance à l'effort des patients. Finalement, nous avons réalisé un projet pilote de réadaptation testant son effet sur la condition des patients HT AP. En plus de s'avéré sécuritaire, le programme a permis d'améliorer les caractéristiques musculaires et la tolérance à l' effort de ces patients. 11

L'hypertension pulmonaire (HP) est une pathologie létale caractérisée par des pressions pulmonaires anormalement élevées. Parmi les cinq groupes d'HP existants, classés selon leurs caractéristiques cliniques, je me suis centrée sur l'HP de groupe 1 : l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP se définit hémodynamiquement par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 20 mmHg, des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieures à 3 unités de Wood (UW), et une pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) inférieure à 15 mmHg. Histologiquement, l'HTAP résulte d'une vasoconstriction excessive et d'un remodelage anormal des artères pulmonaires distales. Enfin, au niveau cellulaire, l'HTAP est associé à un comportement pro-prolifératif et à une résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales. L'étiologie de l'HTAP est complexe et encore imparfaitement connue. Nous pouvons distinguer les HTAP idiopathiques, héréditaires, ou bien celles associées à des connectivites. Des mutations peuvent également être à l'origine du développement d'une HTAP. La mutation la plus représentée en HTAP est la mutation BMPR2, observée chez 70-75 % des patients présentant une HTAP héréditaire et chez 20-25 % des patients ayant une HTAP idiopathique. La pénétrance de l'HTAP causée par une mutation BMPR2 reste néanmoins faible (20 à 30 %), ce qui laisse penser que d'autres facteurs, génétiques et/ou environnementaux, sont nécessaires au développement de la maladie chez les individus porteurs d'une mutation BMPR2. Il existe plus de 300 à 400 mutations identifiées sur le gène BMPR2 en HTAP et ces mutations peuvent se retrouver chez des individus atteints de cancer. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressée à BMPR2 et aux facteurs environnementaux pouvant aboutir au développement d'une HTAP chez des individus porteurs de la mutation BMPR2. Cette thèse s'articule en quatre grandes sections. Une introduction globale initie le lecteur aux éléments nécessaires à la compréhension de l'HTAP tant au niveau clinique que préclinique et introduit des notions qui permettent une meilleure compréhension des parties suivantes. Le chapitre 1 est une revue de la littérature centrée sur BMPR2, émanant d'une démarche personnelle visant à enrichir mes connaissances et celles du lecteur sur BMPR2. Cette revue exhaustive présente BMPR2, du gène à la protéine, dans les processus de développement vers les processus patho-physiologiques. Le chapitre 2 présente mes travaux de doctorat, établissant les liens entre le cancer du sein et son microenvironnement pro- inflammatoire comme facteurs exacerbant le remodelage vasculaire pulmonaire ainsi que le développement de l'HP chez des individus portant une mutation BMPR2. En mettant en place le premier modèle de rat portant une mutation Bmpr2 et développant chimiquement un cancer du sein, nous avons été en mesure d'établir un lien possible entre le cancer du sein et l'HTAP. Étudier l'impact du terrain inflammatoire pré-établi par l'HTAP puis exacerbé par le cancer nous permet de proposer le cancer du sein comme un élément additionnel (un second hit) dans le développement d'une HTAP avec mutation Bmpr2. Trois protocoles animaux ainsi que des collaborations avec des confrères ont permis de réaliser ce beau projet alliant cancer et HTAP, dans le but de mieux comprendre l'étiologie de l'HTAP. Suivant mes travaux de doctorat, une conclusion générale cloture ce mémoire en ouvrant le champ des possibles sur de nouvelles perspectives de recherche et qui pourraient amener à une poursuite d'étude sur les thématiques de l'HP, de l'HTAP due à une mutation BMPR2, du cancer et de l'inflammation. En conclusion, cette thèse tente de progresser dans la compréhension de la pathologie de l'HP en identifiant les facteurs pouvant favoriser le développement de l'HTAP chez des individus porteurs de la mutation BMPR2 et en y associant d'autres pathologies, comme le cancer, dans le but de mieux comprendre le mode de développement de la maladie. Ces travaux translationnels ambitionnent d'apporter une explication à la faible pénétrance de la mutation BMPR2 de proposer une vision de l'étiologie potentielle de la pathologie. / Pulmonary hypertension (PH) is a lethal pathology characterized by abnormally high pulmonary pressures. Among the five existing groups of PH, classified according to their clinical features, I focus my thesis on the first group of PH : pulmonary arterial hypertension (PAH). Hemodynamically, PAH is defined by a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) greater than 20 mmHg, pulmonary vascular resistances (PVR) greater than 3 Wood units (WU), and pulmonary arterial occlusion pressure (PAOP) less than 15 mmHg. Histologically, PAH results from excessive vasoconstriction and abnormal remodeling of distal pulmonary arteries. Finally, at the cellular level, PAH is associated with pro-proliferative behavior and a resistance to apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells. The etiology of PAH is complex and imperfectly understood. We can distinguish idiopathic or hereditary PAH, or connective tissue diseases associated PAH. Mutations can also cause the development of PAH. The most common mutation in PAH is the BMPR2 mutation, observed in 70-75% of patients with hereditary PAH and in 20-25% of patients with idiopathic PAH. The penetrance of PAH caused by a BMPR2 mutation remains low (20 to 30%), which suggests that other factors, genetic and/or environmental, are necessary for the development of the disease in individuals with BMPR2 mutation. There are more than 300 to 400 mutations identified on the BMPR2 gene in PAH and we find these mutations in individuals with cancer. During my PhD, I focused my interest in BMPR2 and the environmental factors that can lead to the development of PAH in individuals with BMPR2 mutation. This thesis is structured in four main sections. A global introduction introduces the reader to the elements necessary for understanding PAH at both the clinical and preclinical levels and introduces concepts that allow a better understanding for the following parts. Chapter 1 is a literature review focused on BMPR2, emanating from a personal approach aimed at enriching my knowledge and that of the reader on BMPR2. This exhaustive review talks about BMPR2, from the gene to the protein, in the developmental processes towards pathophysiological processes. Chapter 2 presents my doctoral work, establishing the links between breast cancer and its pro-inflammatory microenvironment as factors exacerbating pulmonary vascular remodeling as well as the development of PH in individuals carrying a BMPR2 mutation. By setting up the first rat model carrying a Bmpr2 mutation and chemically developing breast cancer, we were able to establish a possible link between breast cancer and PAH. Studying the impact of the inflammatory terrain pre-established by PAH and then exacerbated by cancer allows us to propose breast cancer as a second hit in the PAH development with BMPR2 mutation. Three animal protocols and several collaborations with colleagues have made it possible to carry out this great project combining cancer and PAH, with the aim of better understanding the etiology of PAH. Following my doctoral work, a general conclusion closes this thesis by opening the field of possibilities on new research perspectives, which could lead to a continuation of study on the themes of PH, PAH due to the BMPR2 mutation, cancer and inflammation. In conclusion, this thesis attempts to improve the understanding on PH by identifying factors that can promote the PAH development PAH in individuals with the BMPR2 mutation and by associating it with other pathologies, such as cancer, in order to better understand the development mode of the disease. This translational work aims to provide an explanation for the low penetrance of BMPR2 mutation and to propose a vision of the potential etiology of the pathology.

Chapitre 1. Introduction<p><p>\ / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’hypertension pulmonaire (PH) compliquant la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est associée à une augmentation du risque de décès. Le remodelage vasculaire pulmonaire en est la principale cause ; ce remodelage est le résultat de la combinaison des effets de l'hypoxie alvéolaire, d’une inflammation et de la perte du lit vasculaire pulmonaire. Sur le plan anatomique, on observe un épaississement de l’intima dû à une prolifération des cellules musculaires lisses (CML). Ces anomalies sont sous la dépendance du transporteur de la sérotonine (5-HTT). La quantité d’ARN messager du 5- HTT des CML humaines en culture est significativement plus élevée chez les sujets homozygotes pour la forme longue du promoteur de 5-HTT (LL), par rapport aux sujets hétérozygotes (LS) ou homozygotes pour la forme courte (SS), notamment en condition hypoxique. La pression artérielle pulmonaire (PAP) est significativement plus élevée chez les patients homozygotes LL (moy. 34 ± (ET)13 mm Hg), par rapport aux autres patients (22 ± 4 mm Hg et 23 ± 5 mm Hg ; p<0,001). Nous avons également observé que l’interleukine 6 (IL- 6) sérique est corrélée à la PAP (r=0,39 ; p< 0,001). De plus, un polymorphisme fonctionnel du gène codant pour l’IL-6 G(–174)C est associé dans sa forme homozygote GG à une HP plus fréquente (Odds Ratio ajusté= 4.32; [Intervalle de confiance à 95%, 1.96-9.54]) et une PAP significativement plus élevée. En conclusion, la prolifération des CML artérielles pulmonaires dans la BPCO est dépendante du 5-HTT et de l’inflammation. Cette prolifération est en partie induite par l’hypoxie alvéolaire entraînant un remodelage des petites artères et artérioles pulmonaires / The lung high blood pressure complicating (PH) the obstructive chronic bronchopneumopathie ( BPCO) is associated with an increase of the risk of death(deaths). The lung vascular reshaping is the main cause; this reshaping is the result(profit) of the combination(overall) of the effects of the alveolar hypoxie, the inflammation and the loss of the lung vascular bed

La fraction d'éjection du ventricule droit (FEVD) est un marqueur de survie en cas d'hypertension pulmonaire (PH), mais sa mesure est compliquée et fastidieuse. Le TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) est un bon indice de la FEVD mais il ne mesure que la composante longitudinale de la contraction ventriculaire droite. La fraction de variation surfacique du ventricule droit RVFAC (Right Ventricular Fractional Area Change) semble être un meilleur indice de FEVD car il prend en compte le sens longitudinal et transversal des éléments de la contraction du ventricule droit. Le but de notre étude était d'évaluer la performance RVFAC fonction de la sévérité hémodynamique chez les deux groupes de patients atteints de PH:l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) et l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH).Methodes: Soixante-deux patients atteints d'HTAP et CTEPH ont bénéficié d’un cathétérisme cardiaque droit et d’une IRM cardiaque dans un délai de 72 heures. Les surfaces ventriculaires droite et gauche a la fin de la diastole (RVEDA, LVEDA), la surface du ventricule droit a la fin da la systole (RVESA) et TAPSE ont été mesurés dans la vue quatre cavités. Le RVFAC (RVFAC=RVEDA-RVESA/RVEDA) et le rapport RVEDA/LVEDA ont été calculés. Le diamètre entre la paroi libre et le septum (DF-S) et le diamètre entre les parois antérieure et postérieures du ventricule gauche (DA-P) ont été mesurés et l'indice d’excentricité LV (IE) a été calculé (= DA-P / DF-S). Le RVEF a été calculée à l'aide de coupes jointives de 6 mm en petit axe du ventricule droit.Résultats: La population avait un âge moyen de 58 ans avec une majorité des femmes, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelle III, 23 avaient des HAP) et 39 des CTEPH. La RVEF était faiblement corrélée aux variables hémodynamiques de la post-charge et de la fonction VD. Le RVFAC était plus fortement corrélée à FEVD (R2 = 0,65, p <0,001) que TAPSE (R2 = 0,35, p <0,001). Une FEVD <35% était mieux prédite par un RVFAC bas que par une diminution de TAPSE (TAPSE: AUC 0,73 et RVFAC: AUC 0,93, p = 0,0065). Nous avons divisé la population par la médiane de la résistance artérielle pulmonaire (RAP) et nous avons observé que dans le groupe avec la pire sévérité hémodynamique, cette différence a augmenté: dans le groupe avec PVR < 8,5 UW (RVFAC: R2 = 0,66, p <0,001 et TAPSE: R2 = 0,30, p =0,002) et dans le groupe avec PVR > 8,5 UW (RVFAC: R2 = 0,51, p <0,001 et TAPSE: R2 = 0,14, p = 0,041). Le groupe avec PVR> 8,5 WU avait un rapport RVEDA/LVEDA augmenté et une augmentation de l`indice excentricité. Les relations RVEF-RVFAC n’étaient pas différentes entre les groupes de HAP et CETPH.Conclusion: La fraction de variation surfacique du ventricule droit RVFAC fournit un reflet simple et fiable de la FEVD peut-être parce que contrairement à TAPSE qui ne prend en compte que le raccourcissement longitudinal, RFVAC prend également en compte la composante transversale de la fonction ventriculaire droite. / The right ventricular ejection fraction (RVEF) is a surrogate marker in pulmonary hypertension (PH), but its measurement is complicated and time consuming. The TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) is a good index of RVEF, though it measures only the longitudinal component of right ventricular contraction. The RVFAC (Right Ventricular Fractional Area Change) seems to be a better index of RVEF because it takes into account the longitudinal and the transversal components of right ventricular contraction. The aim of our study was to evaluate the RVFAC performance according to hemodynamic severity in two groups of patients with PH: pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolicpulmonary hypertension (CTEPH).Methos: Sixty-two patients with PAH and CTEPH underwent right heart catheterization and cardiac MR in a 72-hour delay. The right and left ventricle end diastolic areas (RVEDA, LVEDA), the right ventricle end systolic area (RVESA) and TAPSE were measured in the four chamber view. The RVFAC (RVFAC=RVEDA–RVESA/RVEDA) and the RVEDA/LVEDA relationship werecalculated. The diameter between the left ventricle (LV) free wall and the septum (dL-S) and the diameter between the anterior and posterior walls (dAP) were measured and the LV eccentricity index (EI) was calculated (EI=dAP/dL-S). The RVEF was calculated by using 6 mm RV short axis cines.Results: The population had mean age of 58 years with female majority, most of the patients were in functional class III, 23 had pulmonary arterial hypertension (PAH) and 39 had chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). The RVEF was weakly correlated to the hemodynamic variables of RV afterload and function. The RVFAC was morestrongly correlated to RVEF (R2=0.65, p<0.001) than TAPSE (R2=0.35, p<0.001). RVEF<35% was better predicted by RVFAC than TAPSE (TAPSE: AUC 0.73 and RVFAC: AUC 0.93, p=0.0065). We divided the population by the median of the pulmonary vascular resistance (PVR) and we observed that in the group with worse hemodynamic severity this difference increased: inthe group with PVR<8,5WU (RVFAC: R2=0.66, p<0.001 and TAPSE: R2=0.30, p=0.002) and in the group with PVR>8,5 WU (RVFAC: R2=0.51, p<0.001 and TAPSE: R2=0.14, p=0.041). The group with PVR>8,5WU had an increased RVEDA/LVEDA and an increased EI. There was no differences in the RVEF relationships between the groups of PAH and CETPH.Conclusion: The RVFAC was better correlated to RVEF than TAPSE in the groups with less severe and more severe hemodynamics. In patients with increased hemodynamic severity, with no difference in the performance in theHAP or CTEPH groups. RVFAC was a better index of RVEF possibly because it takes into account the transversal component of right ventricular function.

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