L'imagerie IRM permet d'observer les principaux faisceaux de fibres de substance blanche dans le cerveau. Cette imagerie offre de nombreuses applications potentielles pour mieux comprendre le développement du cerveau sain et pathologique ou pour étudier l'impact de substances thérapeutiques. Pour observer ces fibres, il faut combiner une acquisition IRM bien maitrisée aujourd'hui avec une procédure de traitement de données qui est encore le sujet de différents projets de recherche. Pour caractériser ces fibres qui ne font que quelques microns de diamètre, il faut porter la résolution spatiale de l'IRM au-delà de la résolution spatiale d'acquisition. Pour obtenir cette super-résolution, il a été proposé de combiner une modélisation biophysique du signal avec différentes mesures du signal IRM. L'ensemble permet d'accéder par exemple à des mesures du diamètre axonal, comme par exemple l'approche AxCaliber (Assaf 2008). Un des intérêts de cette mesure est qu'elle est corrélée à la vitesse de conduction des signaux électriques (Horowitz 2015). Ces développements méthodologiques sont principalement réalisés chez l'homme. Pourtant, de nombreux modèles animaux sont utilisés pour comprendre le cerveau sain et pathologique. Dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe UNIRS de Neurospin (Cyril Poupon) et l'équipe 5 du GIN (Emmanuel Barbier), nous avons initié des travaux pour porter chez la souris les outils actuellement employés chez l'homme. / Magnetic resonance imaging (MRI) allows the observation of the major white matter fiber tracts in the brain. It can thus be used in many applications to have a better understanding of the development of healthy and pathological brains and to study the effect of potential therapeutic treatments. In order to observe these fibers, one must combine a today well-controlled MRI acquisition with a data processing procedure that is still under investigation for many research projects. To characterize those fibers whose diameters are only a few microns wide, the MRI spatial resolution must be raised beyond the spatial resolution of the acquisition. This super-resolution achievement can be obtained by combining biophysical models with several measures of the MRI signal. Together, one can gain access to axon diameter measures for example, as was done by Assaf in 2008 (AxCaliber approach). One of the interests of this measure is its correlation with the conduction velocity of the electric signals (Horowitz 2015). These methodological developments are mainly done in human research. However, many animal models are used to understand the healthy as well as the pathological brains. In the context of a collaboration between team UNIRS of NeuroSpin (Cyril Poupon) and team 5 of GIN (Grenoble Institute of Neuroscience) (Emmanuel Barbier), we have initiated the transfer for the mouse of the tools currently used for human.

Les troubles du spectre autistique sont vraisemblablement liés à des altérations des circuits neuronaux au cours du développement. Des études en imagerie cérébrale ont mis en évidence des anomalies anatomo-fonctionnelles localisées notamment au niveau du sillon temporal supérieur (STS) dans l’autisme. Chez le sujet sain, le STS est impliqué dans la perception et la cognition sociale, dont les dysfonctionnements sont au coeur des symptômes autistiques. En effet, des anomalies de la perception sociale, notamment un manque de préférence par les yeux, ont été mises en évidence dans l’autisme. Dans cette thèse nous avons montré qu’il est possible de moduler l’activité neuronale du STS droit à l’aide de la stimulation magnétique transcranienne (TMS) avec un impact significatif sur la perception sociale, mesurée par l’eye-tracking. En effet, suite à une inhibition du STS, des jeunes volontaires sains regardent moins les yeux des personnages dans les scènes sociales. Par ailleurs, cette perception sociale a été corrélée au débit sanguin cérébral (DSC) au repos, mesuré en IRM avec la séquence arterial spin labelling. Ainsi, les volontaires sains qui regardaient le plus les yeux des personnages étaient ceux chez qui le DSC au repos était plus élevé au niveau des régions temporales droites. De plus, cette corrélation a été également observée chez des enfants avec autisme: les enfants qui regardaient le plus les yeux des personnages étaient ceux chez qui le DSC au repos était plus important au niveau des régions temporales droites. Enfin, les résultats préliminaires concernant l’application de la TMS chez des adultes avec autisme ouvrent des nouvelles perspectives thérapeutiques. / Autism is a pervasive developmental disorder associated with alterations of neural circuits. Neuroimaging studies in autism have revealed anatomo-fonctional abnormalities, particularly located within the superior temporal sulcus (STS). In normal subjects, STS is largely implicated in social perception and social cognition. Deficits in social cognition and particularly in social perception are the core symptoms of autism. Indeed, abnormalities of social perception have been described in adults and children with autism. These abnormalities are characterized by a lack of preference for the eyes. In this thesis, we have shown that it is possible to modulate neural activity within the right STS using a transcranial magnetic stimulation (TMS) protocol, with significant effects on social perception parameters, measured by eye-tracking during passive visualization of social scenes. Furthermore, social perception parameters were correlated with rest cerebral blood flow (CBF), measured with arterial spin labelling (ASL) MRI. We have shown that the healthy young volunteers who looked more to the eyes during passive visualization of social scenes were those who had higher rest CBF values within right temporal regions. In addition, this correlation was also observed in children with autism: children who looked more to the eyes during passive visualization of social scenes were those who had higher rest CBF values within right temporal regions. Finally, preliminary results concerning application of the TMS protocol in adults with autism open up new perspectives on innovate therapeutically strategies.

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique. / Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment.

L’objectif de cette thèse est l’étude et le développement d’un outil de planification de trajectoires adaptatives guidée par robot afin d’assister l’insertion des aiguilles biseautées semi-rigides en procédures percutanées sous imagerie scanner ou IRM. L’approche est basée sur un nouveau modèle de la déflexion de l’aiguille qui permet une prédiction hors ligne des déformations de l’aiguille et une amélioration des performances d’insertion en ligne. Cette amélioration permet de compenser les incertitudes sur les connaissances de l’environnement et les approximations lors de la modélisation de l’aiguille. Les résultats des tests in vitro pour différentes plateformes robotiques ont confirmé la viabilité de la méthode proposée. / The goal of this thesis is the study and development of a tool for robot-driven adaptive needle insertion planning in order to assist percutaneous insertions of beveled semi-rigid needles guided by CT or MR images. The approach is based on a novel needle deflection prediction model that provides offline predictions and improve online the needle insertion performance. This improvement allows to compensate for environment uncertainties and approximations of needle-tissue interactions modeling. Results obtained from in vitro tests, using different robot platforms confirmed the viability of our method.

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) permet maintenant d'observer différents types de tissus avec des résolutions de plus en plus fines. L'arbre vasculaire artériel et veineux est explorable et les flux peuvent y être caractérisés de façon non invasive. Le versant artériel de l'arbre vasculaire peut être obtenu par une imagerie dite par « temps de vol » et le versant veineux par une imagerie en contraste de phase. Le développement de reconstructions de cartographies de susceptibilité magnétique (QSM) permet d'améliorer le niveau de détails atteignable sur les veines en fournissant en plus la possibilité de quantifier des paramètres physiologiques comme la saturation veineuse en oxygène. La mise en place d'algorithmes et outils dédiés permet la reconstruction in-silico d'une architecture cohérente sujet-spécifique. Par ailleurs grâce à l'emploi de séquences de la dynamique telles que le contraste de phase dynamique et l'imagerie par marquage des protons artériels du sang, les débits artériels, veineux, et perfusionnels sont mesurables. L'intégralité de ces acquisitions est non invasive, donc applicable à l'intégralité des sujets passant des IRM. Sur la base de ces données anatomiques et dynamiques, un modèle complet et sujet-spécifique de l'hydrodynamique intracrânienne est proposé. Le flux sanguin et cérébro-spinal est décrit dans ce modèle par les équations bilans fondamentales de l'hydrodynamique : conservation de la masse, conservation de la quantité de mouvement. Pour tenir compte de l'adaptation du diamètre des vaisseaux aux pressions on introduit pour chaque compartiment un paramètre d'élasticité de la paroi et une équation correspondante. Grâce aux données d'imagerie IRM, les compartiments sanguins des artères aux veines, le parenchyme cérébral et le système ventriculaire sont inclus. Le modèle permet de simuler la répartition des flux et des pressions dans les différents compartiments de la vascularisation du patient ainsi que d'évaluer les effets d'occlusions localisées sur l'ensemble de l'architecture. / The magnetic resonance imaging (MRI) allows the observation of various kind of tissues with always increasing resolution. The arterial and venous vascular trees can be explored, and the flows can be characterized in a noninvasive way. As an example, the arterial part of the tree can be obtained using so-called “Time Of Flight” MRI, and the venous part with phase contrast techniques. The development of quantitative susceptibility maps (QSM) improves the level of details achievable regarding veins; furthermore, it provides a new way to estimate physiological parameters such as venous saturation in oxygen. Eventually the implementation of dedicated algorithms and tools allows the in-silico reconstruction of a subject-specific coherent architecture. Moreover, due to the use of dynamic imaging sequences such as the dynamic phase contrast imaging and the arterial spin labeling, the arterial, venous and cerebral blood flow are measurable. All of these sequences are noninvasive and so usable on every subjects. Based on these anatomical and dynamics data, a full subject-specific model of the brain hydrodynamics is proposed here. The blood and cerebrospinal flow are described using basic balance equations of the hydrodynamics: continuity and momentum. To take into account of the adaptation of vessel diameter to the pressure, a wall elasticity parameter is added for each compartment together with the corresponding equation. Thanks to the MRI data, all the blood compartments, from arteries to vein, the cerebral parenchyma and the ventricular system are included. The model is able to simulate the flow and pressure repartition in all compartments of the subjects as well as show the impact of a located occlusion on the whole architecture.

Au décours d’un AVC, près de 50% des patients vont développer un trouble de la cognition dans les six premiers mois suivant l’accident. Ces déficits ont la particularité de pouvoir être de natures différentes, en touchant plusieurs domaines cognitifs distincts, parfois simultanément. A l’aide de batteries de tests neuropsychologiques dédiés, ces altérations cognitives ont pu être largement décrites et caractérisées. En revanche, les mécanismes sous-jacents l’apparition de ces troubles sont encore mal compris.Grâce aux possibilités d’analyse structurelle et fonctionnelle du cerveau, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique de plus en plus utilisée pour identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques des maladies neurodégénératives. L’objectif principal de de travail de thèse était de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’apparition de troubles cognitifs post-AVC à l’aide de méthodologies avancées en IRM.La première étude est une étude transversale comportant un versant pré-clinique chez des rats ischémiés et un versant clinique chez des patients victimes d’un AVC. Chez l’Homme, les résultats ont montré des anomalies morphologiques de l’hippocampe ainsi que des anomalies structurelles du cortex entorhinal chez les patients présentant un déficit cognitif 6 mois après AVC. Chez le rongeur, l’imagerie a montré des déformations des contours de l’hippocampe chez les rats ischémiés présentant des anomalies cognitives 6 mois après occlusion de l’artère cérébrale moyenne.Nous avons ensuite analysé les anomalies de connectivité fonctionnelle spécifiques aux troubles cognitifs survenant dans les 6 mois après un AVC chez l’Homme car certains travaux ont démontré l’importance des anomalies de communication fonctionnelle dans l’apparition des troubles cognitifs post-AVC. Nous avons ainsi identifié un réseau fonctionnel spécifique organisé autour du lobe frontal supérieur et temporal. De plus, chaque fonction cognitive était associée à un motif spécifique de connexions fonctionnelles altérées.Enfin, à l’aide d’algorithmes d’apprentissage machine, nous avons montré que ce réseau fonctionnel impliqué dans la génèse des troubles cognitifs post-AVC était un excellent marqueur prédictif des altérations cognitives chez l’Homme 3 ans après l’AVC.Ainsi, les mesures morphométriques du lobe temporal médian et de connectivité fonctionnelle globale apparaissent comme des marqueurs IRM complémentaires dans la caractérisation des troubles cognitifs post-AVC. L’ensemble de ces résultats suggèrent ainsi que des mécanismes physiopathologiques spécifiques seraient impliqués dans la survenue de des troubles cognitifs, permettant d’envisager dans l’avenir des prises en charge personnalisées pour les fonctions cognitives des patients victimes d’AVC. / After a stroke, nearly 50% of the patients are prompt to develop cognitive disorders in the first 6 months. These deficits can be various, affecting distinct cognitive functions and sometimes simultaneously. Using specific cognitive battery, these disorders can be well described and characterized. However, the mechanisms leading to the development of these cognitive impairments are poorly understood.In that sense, magnetic resonance imaging offers many possibilities for the detection of occurring cognitive disorders after a stroke. The aim of this study of to better define imaging markers that could help to better understand the physiopathology and potentially, using advances methods, predict the long-term outcome of stroke patients.First, a translational study highlighted morphological deformations of hippocampus and structural changes of entorhinal cortex in patients with a cognitive disorder 6 month after stroke compared to patients without. These alterations have also been found in a rat model of ischemia, that presented deformations of hippocampus 6 months after the ischemia compared to control animals.Second, many imaging studies reported that the post-stroke cognitive disorders could be more associated with spread dysfunctions rather than focal alteration at the lesion site. In that sense, we analyzed the functional alterations that could exist in patients with a cognitive disorder 6 months post-stroke compared to patients without. We then identified a functional network that seemed to be organized around regions in superior frontal and temporal lobes. Moreover, each cognitive function presented specific pattern of correlated connections in this network.Lastly, using machine learning algorithms, we showed that this identified functional network 6 months post-stroke can predict the diagnosis of cognitive impairment 30 months later, and also predict alterations of specific cognitive domains at the same time.Then, morphological measures of the medial temporal lobe and the global functional connectivity analyses appeared to be complementary MRI markers for the characterization of patients developing a cognitive disorder after stroke. All these results suggest then that specific physiopathological mechanisms could be involved in the appearance of post-stroke cognitive disorders, permitting to imagine potential new personalized care of post-stroke cognitive disorders.

OBJECTIFS : de précédentes études ont déjà démontré le potentiel de l’imagerie en tenseur de diffusion (DTI) pour détecter des anomalies médullaires dans la sclérose en plaques (SEP). L’objectif de ce travail était d’appliquer les techniques de DTI à des patients atteints de SEP et présentant une lésion médullaire symptomatique, afin de mettre en évidence une corrélation entre les variations des paramètres DTI et l’évolution clinique, et d’identifier des facteurs pronostiques prédictifs en DTI. METHODE : réalisation d’une étude prospective monocentrique chez des patients ayant une poussée médullaire de SEP traitée par corticoïdes intraveineux. Les patients étaient évalués cliniquement ainsi qu’en IRM (conventionnelle et DTI), à l’inclusion et à 3 mois. RESULTATS : seize patients ont été inclus. Lors du suivi à 3 mois, 12 patients étaient cliniquement améliorés. Tous sauf un avaient des valeurs de Fraction d’Anisotropie (FA) plus basses que les sujets normaux, au sein des lésions inflammatoires et dans la moelle apparemment normale, à l’inclusion ou lors du suivi à 3 mois. Les patients améliorés à 3 mois avaient une réduction significative de la Diffusivité Radiale (DR) (p=0,02) dans les lésions au cours du suivi. Ils avaient également une réduction significative du Coefficient de Diffusion Apparent moyen (p=0,002), de la Diffusivité Axiale (p=0,02) et de la DR (p=0,02) et une augmentation significative des valeurs de FA (p=0,02) dans la moelle apparemment normale. Les huit patients améliorés sur leur score ASIA (American Spinal Injury Association) sensitif à 3 mois avaient une FA initiale au sein des lésions inflammatoires significativement plus élevée (p=0,009) et une DR significativement plus basse (p=0,04) que les patients non améliorés. CONCLUSION : dans la SEP, l’IRM médullaire avec séquences en DTI détecte plus d’anomalies que l’IRM conventionnelle T2. Ces anomalies sont évolutives et corrélées au pronostic clinique, notamment celles observées dans la moelle épinière apparemment normale. Une diminution moins marquée des valeurs de FA initiales et plus marquée de la DR au sein des lésions inflammatoires est associée à un meilleur pronostic fonctionnel. / PURPOSE: the potential of Diffusion Tensor Imaging (DTI) to detect spinal cord abnormalities in patients with multiple sclerosis has already been demonstrated. The objective of this study was to apply DTI techniques to Multiple Sclerosis patients with a recently diagnosed spinal cord lesion, in order to demonstrate a correlation between variations of DTI parameters and clinical outcome, and to try to identify DTI parameters predictive of outcome. METHODS: a prospective single-centre study of patients with spinal cord relapse treated by intravenous steroid therapy. Patients were assessed clinically and by conventional MRI with DTI sequences at baseline and at 3 months. RESULTS: Sixteen patients were recruited. At 3 months, 12 patients were clinically improved. All but one patient had lower Fractional Anisotropy (FA) and Apparent Diffusion Coefficient (ADC) values than normal subjects in either inflammatory lesions or normal-appearing spinal cord. Patients who improved at 3 months presented a significant reduction in the Radial Diffusivity (p=0.05) in lesions during the follow-up period. They also had a significant reduction in the mean ADC (p=0.002), Axial Diffusivity (p=0.02), Radial Diffusivity (p=0.02) and a significant increase in FA values (p=0.02) in normal-appearing spinal cord. Patients in whom the American Spinal Injury Association sensory score improved at 3 months showed a significantly higher FA (p=0.009) and lower Radial Diffusivity (p=0.04) in inflammatory lesion at baseline compared to patients with no improvement. CONCLUSION: DTI MRI detects more extensive abnormalities than conventional T2 MRI. A less marked decrease in FA value and more marked decrease in Radial Diffusivity inside the inflammatory lesion were associated with better outcome.

L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique d’imagerie très utilisée de nos jours, notamment pour le diagnostic médical. L’utilisation d’agents de contraste lors d’un examen IRM permet d’obtenir des images de bonne qualité. Cependant, le manque de sensibilité de cette technique d’imagerie a conduit à l’utilisation d’espèces hyperpolarisées (3He, 13C, 129Xe) en IRM. Le xénon (Xe) apparait aujourd’hui comme un composé très prometteur pour de telles applications mais son manque de sélectivité rend l’imagerie moléculaire impossible. Le développement et l’utilisation de molécules cages capable d’encapsuler le xénon et de l’amener vers la cible à imager est donc indispensable. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au cours de cette thèse à l’élaboration de telles molécules, et plus précisément, à l’obtention de nouveaux cryptophanes qui présentent la plus forte affinité pour le xénon afin de pouvoir utiliser ces molécules en tant qu’outils pour l’IRM Xe. Une nouvelle voie de synthèse du cryptophane ayant la plus grande affinité pour le xénon a été mise au point ; ce composé a été fonctionnalisé pour la première fois au laboratoire et ceci dans le but d’obtenir les premières biosondes dérivées de composé. Le greffage d’antenne de reconnaissance sur ces biosondes permettrait alors de faire de l’imagerie ciblée. Une sonde pour la détection du peroxyde d’hydrogène (H2O2) a été synthétisée. Le peroxyde d’hydrogène est impliqué dans le développement de stress oxydant cellulaire et présent en ces de maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer). La sonde obtenue a permis d’imager H2O2 par IRM Xe pour la première fois. Un hybride composé de nanotube de carbone et de cryptophanes a aussi été synthétisé en vue de disposer d’outil présentant une forte concentration de cryptophanes et d’améliorer la sensibilité de la technique d’imagerie utilisant du xénon. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is widely used today for early medical diagnosis. During the MRI examination, the use of contrast agent allows the obtention of well resolved images. However the lack of sensibility of this technic lead to the utilization of hyperpolarized species (3He, 13C, 129Xe) in MRI. The xenon (Xe) is the more promising but due to its weak selectivity, it cannot be used in molecular imaging. So, the development and utilization of host molecules able to encapsulate the xenon and bring it to a targeted biological tissue or organ is necessary. In these conditions, during this thesis, we worked on the elaboration of such molecules, and particularly, in cryptophanes since these compounds have strong affinity for xenon and could be used as tools for MRI by hyperpolarized xenon (Hp Xe). A new route synthesis of cryptophane-111, that has the highest affinity for xenon, was developed; first functionalized derivatives of this compound have been also obtained in order to obtain the first biosensors based on cryptophane-111. The coating of specific ligand on these functionalized compounds could allow targeted MRI. A probe for hydrogen peroxide (H2O2) detection was synthesized. Hydrogen peroxide is implicated in cellular oxidative stress and present in case of neurodegeneratives diseases (Parkinson, Alzheimer). The probe obtained allowed the imaging of H2O2 by MRI Xe for the first time. Nanotubes functionalized with strong concentration of cryptophane have been synthesized in order to increase the sensitivity of the imaging technic that uses xenon.

L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique prometteuse largement répandue dans les milieux hospitaliers. Elle est non invasive, présente une bonne résolution spatiale et permet de visualiser en profondeur dans un organisme vivant. Elle possède cependant quelques défauts, dont sa faible sensibilité. Pour palier ce problème, il est possible d'utiliser des espèces hyperpolarisables telles que le xénon. Cependant, n’étant spécifique d’aucun récepteur biologique, le xénon nécessite d’être vectorisé. Pour ce faire, des auteurs ont proposé son encapsulation dans une cage moléculaire capable de reconnaître la cible biologique à imager. Les meilleurs candidats à ce jour sont les cryptophanes.Nous nous sommes fixés comme objectif dans cette thèse de concevoir et de synthétiser de nouvelles cages plus adaptées pour les applications en IRM 129Xe ainsi que des biosondes pertinentes pour se rapprocher d’applications in vivo. Dans une première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles cages afin d’étudier et d’affiner les propriétés d’encapsulation du xénon au sein des cryptophanes. Dans les parties suivantes, nous nous sommes concentrés sur la conception de biosondes par fonctionnalisation de cryptophanes déjà décrits pour diverses applications d’intérêt biologique. D’une part, nous avons évalué la possibilité de détecter des métaux de manière plus spécifique et plus sensible grâce à l’IRM xénon hyperpolarisé. D’autre part, nous avons travaillé sur la conception de biosondes bimodales, afin de coupler des techniques complémentaires d’imagerie médicale. / Today, Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a powerful clinically used imaging method which provides three-dimensional images with excellent resolution. However, conventional molecular MRI techniques that rely on the observation of water protons still suffer from reduced sensitivity and often lack selectivity. The use of hyperpolarized xenon can improve both the selectivity and sensitivity of the MRI method. As xenon has no specificity for any biological receptor, it needs to be vectorized. For this purpose, authors have proposed to encapsulate xenon inside molecular cages functionalized to recognize specific biological targets. The best candidates so far as biosensors are cryptophanes.The aim of this work is to design and synthesize new cryptophanes that are better suited for 129Xe MRI applications and relevant biosensors for future in vivo applications. In a first part, new cages were developed in order to study the encapsulation properties of xenon inside different cryptophanes. Then, biosensors were synthesized by functionnalization of known water-soluble cryptophanes for different applications of biological interest. We have therefore assessed the possibility of detecting metal ions specifically in a very sensitive way thanks to 129Xe MRI. New bimodal sensors were also designed and tested.

Le paysage des thérapies inhalées connaît de profondes évolutions depuis les deux dernières décennies, avec pour objet la considération nouvelle du poumon comme un site de transfert des agents thérapeutiques vers le compartiment sanguin. Cette approche originale est apparue par la combinaison de développements théoriques et pratiques multiples impliqués dans la mise au point de nombreux médicaments, depuis le traitement de la douleur et du diabète jusqu'à la vaccination et le traitement de certains cancers. La quantité effective de médicament délivrée par aérosols est pondérée par de nombreux facteurs dont le mode et les conditions d’inhalation, les propriétés physiques des gaz en jeu, la morphologie des voies respiratoires ou encore les propriétés physico-chimiques des particules véhiculées. Les développements en cours ces quatre dernières années ont été conditionnés par des résultats encore mal compris, soulignant les limites des connaissances sur le transport et le dépôt d'aérosols dans le poumon. Ces manques mettent en avant le besoin d'outils performants pour l'évaluation du dépôt de particules dans les voies respiratoires.Les techniques d’imagerie permettent à la fois l’évaluation spatiale et quantitative du dépôt, avec pour seules références aujourd’hui, les techniques de médecine nucléaire. Outre l’aspect ionisant de ces techniques, elles bénéficient d’une sensibilité de détection encore inégalée. Elles demeurent néanmoins limitées par des résolutions spatiale et temporelle faibles, rendant le plus souvent difficile tant l’interprétation du dépôt que le rôle joué par les principaux mécanismes de clairance dans les voies aériennes. Depuis la fin des années 1990, les techniques de résonance magnétique imagent des noyaux hyperpolarisés (hélium-3 et xenon-129) et établissent de nouveaux standards dans l’exploration de la fonction pulmonaire.Cette thèse établit, sur la base de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé, une nouvelle modalité d’imagerie pour détecter et quantifier le dépôt d’aérosols dans les voies aériennes.Dans un premier temps, et dans un contexte où l’imagerie par résonance magnétique ne s’était pas encore penchée sur la problématique des aérosols thérapeutiques, un vaste travail d’investigation a été mené pour évaluer la sensibilité de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé au dépôt d’aérosols marqués à base d’oxyde de fer superparamagnétique. Le second volet de ce travail s’est porté sur la validation de notre méthode d’évaluation, et sur le développement de la quantification du dépôt d’aérosols. Nous avons enfin pu tester la reproductibilité de notre méthode d’évaluation du dépôt in vivo chez le rat, grâce à la réalisation d’une plateforme de ventilation et d’administration de gaz et d’aérosols dédiée, SAGAS. / Inhalation therapy has broadened its field of application over the last two decades by considering the lung not only as an organ to cure, but also as a portal toward systemic circulation. This new approach is being made possible by the emergence of biotherapeutics and a greater understanding of the absorption properties of the lung. Systemic delivery across the oronasal route was then investigated for a number of indications including migraine, diabetes, pain, and cancer. However, progress into the market of systemic aerosolized drug delivery has been slowed down to-date by a number of confounding factors including rapid clearance, instability, long-term toxicity, and dosing issues. Final drug distribution in such complex geometries strongly depends on a variety of parameters like the aerosol administration protocol, particle size, density, and physicochemical properties, as well as the airway geometry. Independently of drug formulation and pharmacokinetic considerations, these parameters determine the deposition distribution throughout the lung. Quantification and spatial localization are primordially needed to better control and optimize drug concentration at specific or less- and nonspecific sites. Nuclear medicine techniques are currently the only available modalities that combine both aerosol quantification and regional localization. They are considered as reference techniques even though they remain limited by their spatial and temporal resolutions as well as by patient exposure to radiations. With regard to lung imaging, hyperpolarized helium-3 MRI has been developed as a powerful tool to quantitatively characterize the parenchyma and the organ function and morphology. The technique is innocuous and provides millimeter and sub-second resolutions with rather high signal to noise ratios. In this thesis, a new imaging modality was developed on the grounds of hyperpolarized helium-3 MRI to probe and quantify aerosol deposition in the airways. In the first part of the thesis, I describe the potential of helium-3 MRI to probe aerosol deposition by using superparamagnetic contrast agents. The second part mainly focuses on the validation of this new modality by comparing it to a reference technique, single photon emission computed tomography (SPECT), and computational fluid dynamics. The last part of the manuscript is dedicated to aerosol administration and in vivo measurements in rat lungs. This experiment was possible by designing and building an MR compatible gas administrator and ventilator dedicated to small animals, SAGAS (Small Animal Gas Administration System). Its complete hardware and software description is presented in the same chapter.