ADAM10, ADAM17, and SPAG6 contribute significantly to humoral immunity and secondary lymphoid tissue architecture. ADAM10 and ADAM17 are two closely related zinc-metalloproteinases. Through cleavage of their ligands CD23 and TNF, respectively, they greatly influence IgE production and secondary lymphoid tissue architecture maintenance. Th1 prone WT strains initially exhibit increased ADAM17 and TNF yet reduced ADAM10 relative to Th2 prone WT strains. In the absence of B cell ADAM10, a compensatory increase in ADAM17 and TNF cleavage is noted only in Th1 prone C57Bl/6, not Th2 prone Balb/c. B cell TNF homeostasis is important for maintaining secondary lymphoid tissue architecture. We show for the first time that excessive B cell TNF production in C57-ADAM10B-/- lymph nodes contributes to loss of B/T segregation, increased HEV number and size, fibrosis, loss of FDC networks, and impaired germinal center formation. Furthermore, B cell ADAM10, which enhances IgE production through CD23 cleavage, is shown to be a marker of Th2 susceptibility. B cell ADAM10 is elevated in Th2 prone mouse strains and allergic patients compared to Th1 prone controls and as B cell ADAM10 level increases, so does IgE production. Lastly, the B cell profile of allergic patients is determined to be B cell ADAM10highADAM17lowTNFlow. Furthermore, the mechanism underlying reduced class-switched antibody production in C57-ADAM10B-/- mice is explored. C57-ADAM10B-/- B cells exhibit a B10, or IL-10 producing, phenotype, which is linked to reduced antibody production. Furthermore, increased Tregs noted in C57-ADAM10B-/- mice contributed to reduced class switched IgE production and disease parameters following a house dust mite airway inflammation challenge. SPAG6, a component of the central apparatus of the “9+2” axoneme, plays a central role in flagellar stability and motility. Immune cells lack cilia, but the immunological synapse is a surrogate cilium as it utilizes the same machinery as ciliogenesis including the nucleation of microtubules at the centrosome. We demonstrate that Spag6 localizes in the centrosome and is critical for centrosome polarization at and actin clearance away from the synapse between CTL and target cells. Furthermore, improper synapse formation and function likely explains reduced CTL function and class-switched antibody production in Spag6KO mice.

O extrato de Ascaris suum (Asc total), preparado a partir de uma mistura de vermes machos e fêmeas (albergando ovos), suprime a resposta imune específica a ovalbumina (OA). A partir do fracionamento deste extrato por gel filtração demonstrou-se que componentes protéicos de alto peso molecular (PM), eluídos no primeiro pico (PI), eram supressores da resposta a OA e os eluídos no terceiro pico (PIII) estimularam uma resposta maior de anticorpos IgE anti-Asc. Uma resposta do tipo Th2 foi preferencialmente estimulada por este extrato, sendo as citocinas IL-4 e IL-10 atuantes na supressão dos parâmetros da resposta anti-OA mediados por células Th1. Em algumas espécies de helmintos a resposta Th2 é estimulada de forma estágio-específica. Assim, analisamos neste trabalho quais dos componentes do Asc total seriam responsáveis pelo efeito supressor. Verificamos que os extratos dos vermes adultos apresentaram perfis cromatográficos semelhantes ao do extrato total. O perfil cromatográfico do Asc O foi distinto, com um segundo pico (PII) mais evidente e apresentou um quarto pico de menor PM. O fracionamento eletroforético confirmou uma concentração de proteínas com PM entre 107 e 52 kDa e a presença de proteínas adicionais entre 27,2 e 19 kDa neste extrato. Os extratos de vermes e dos ovos suprimiram a resposta imune celular específica a OA, avaliada por reações de hipersensibilidade tardia, resposta proliferativa de células de linfonodos drenantes e secreção de citocinas por estas células. A produção de anticorpos IgG1 e IgG2a anti-OA foi também diminuída acentuadamente pelos mesmos extratos. Observamos, ainda, que as citocinas predominantes na resposta aos extratos dos vermes e dos ovos foram diferentes, com maior secreção de IL-4 e IL-10 nos primeiros e IFN-g no segundo. Com relação às diferentes frações do Asc O, a produção de anticorpos IgE anti-OA foi suprimida por componentes de PI e PIII, enquanto que os de PII estimularam a síntese maior de IgE anti-Asc O. Os componentes de PIV não tiveram nenhum efeito. Nossos resultados indicam que o efeito supressivo do Asc total é uma propriedade que pode ser atribuída aos vermes machos e fêmeas. No entanto, o extrato preparado a partir dos ovos também apresenta este efeito, o qual parece ser mediado por mecanismos diferentes. / The extract of Ascaris suum (whole Asc), prepared from male and female worms (with stored eggs) suppress the specific immune response to ovalbumin (OA). This extract was fractionated by gel filtration and high and low molecular weight (MW) proteins were obtained in the first (PI) and third peak (PIII), respectively. PI suppressed the OA-specific cellular and humoral responses and PIII stimulated more anti-Asc IgE antibodies. The whole Asc stimulated a Th2 response predominantly, with high levels of IL-4 and IL-10. These cytokines had an important role in the down-regulation of the Th1 response to OA. In some helminthic infections the Th2 response is stimulated by specific stages of the life cycle. Thus, in this work we investigated which components of whole Asc were responsible for immunosuppression. The worm extracts presented similar chromatographic profiles. The profile of Asc O was distinct, with the second peak being more evident and showing a fourth peak with much lower MW components. By polyacrylamide gel electrophoresis we observed a high concentration of proteins between 107 and 52 kDa. In addition, some bands between 27,2 and 19 kDa were only present in this extract. The extracts from worms and eggs suppressed the cell-mediated immune response to OA, measured by delayed-type hypersensitivity, proliferative response of draining lymph node cells and cytokine secretion. The anti-OA IgG1 and IgG2a antibody production were as drastically reduced by these extracts. The cytokines IL-4 and IL-10 were mainly secreted in response to worm extracts, whereas the egg extract stimulated more IFN-g. Regarding the different fraction of Asc O, PI and PIII components diminished the anti-OA IgE antibody production, whereas PII components stimulated higher anti-Asc O IgE synthesis. PIV components did not display any effect. Our results indicate that the immunosuppressive effect of whole Asc is due to male and female body components. However, extracts prepared from eggs do also display this effect, that seems to be mediated by different mechanisms.

In this study, Sezawa-mode surface acoustic wave (SAW) devices were employed to construct the allergy biosensor. To fabricate Sezawa-mode SAW devices, the RF magnetron sputtering method for the growth of piezoelectric ZnO thin films onto Si3N4/Si is adopted and influences of the sputtering parameters are investigated. The properties of the ZnO thin films are investigated by X-ray diffraction and scanning electron microscopy which reveal a high c-axis-preferred orientation. A back-etched resonator is used in this study. The wet etching of (100)-oriented silicon wafers is used to form a back-side cavity which is used as the sensing area. Low-stress silicon nitride was deposited by low-pressure chemical vapor deposition (LPCVD) as the etching mask for the integrated SAW device. To investigate the sensing characteristics of SAW, gold (Au) layer was initially deposited onto the sensing area of SAW devices as the binding layer in biochemical sensor and the surface of the Au layer was treated with oxygen plasma to enhance the hydrophilic properties of the Au layer. The self assembly monolayers (SAMs) is used to decorate surface of Au layer and the sandwiched enzyme-linked immunosorbent assay is used for detecting the concentration variation of immunoglobulin E (IgE) in human serum. The frequency response is measured using an E5071C network analyzer. The resonance frequency of the Sezawa-mode SAW device is 1.49 GHz. The sensitivities of the Sezawa-mode biosensor is calculated to be 6.64 MHz cm2/ng for human IgE detection.

Aberrant phenotypes of airway smooth muscle cells are central to the pathophysiology of asthma. The hypercontractile nature of these cells and hypertrophy are the key reasons for the excessive narrowing of the airways observed in allergic asthma. Although previous studies have indicated a role of enhanced content of smMLCK in modulating the contractile reactivity, as well as an indication of hypertrophy of HASM cells in asthmatic conditions, the effect of IgE on the expression of smMLCK in HASM cells is not fully understood. In this study, we demonstrate that IgE augments the expression of smMLCK at the mRNA and protein level. Inhibition of IgE binding with anti-FcεRI blocking antibody, Syk silencing, pharmacological inhibitors to MAPK (ERK1/2, p38, and JNK) and PI3K significantly diminished the IgE-mediated smMLCK expression in HASM cells. Finally, we found that IgE, similar to metacholine induces the contraction of HASM cells grown on collagen gel matrix. Our data suggest that IgE stimulates the phosphorylation of ERK, P38, STAT3 and induces the dephosphorylation of smMLCK to phosphorylate myosin regulatory light chain in HASM cells. Taken together, our data suggest a modulatory role of IgE in regulating the contractile machinery and hypertrophic phenotype of HASM cells.

Aberrant phenotypes of airway smooth muscle cells are central to the pathophysiology of asthma. The hypercontractile nature of these cells and hypertrophy are the key reasons for the excessive narrowing of the airways observed in allergic asthma. Although previous studies have indicated a role of enhanced content of smMLCK in modulating the contractile reactivity, as well as an indication of hypertrophy of HASM cells in asthmatic conditions, the effect of IgE on the expression of smMLCK in HASM cells is not fully understood. In this study, we demonstrate that IgE augments the expression of smMLCK at the mRNA and protein level. Inhibition of IgE binding with anti-FcεRI blocking antibody, Syk silencing, pharmacological inhibitors to MAPK (ERK1/2, p38, and JNK) and PI3K significantly diminished the IgE-mediated smMLCK expression in HASM cells. Finally, we found that IgE, similar to metacholine induces the contraction of HASM cells grown on collagen gel matrix. Our data suggest that IgE stimulates the phosphorylation of ERK, P38, STAT3 and induces the dephosphorylation of smMLCK to phosphorylate myosin regulatory light chain in HASM cells. Taken together, our data suggest a modulatory role of IgE in regulating the contractile machinery and hypertrophic phenotype of HASM cells.

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O extrato de Ascaris suum (Asc total), preparado a partir de uma mistura de vermes machos e fêmeas (albergando ovos), suprime a resposta imune específica a ovalbumina (OA). A partir do fracionamento deste extrato por gel filtração demonstrou-se que componentes protéicos de alto peso molecular (PM), eluídos no primeiro pico (PI), eram supressores da resposta a OA e os eluídos no terceiro pico (PIII) estimularam uma resposta maior de anticorpos IgE anti-Asc. Uma resposta do tipo Th2 foi preferencialmente estimulada por este extrato, sendo as citocinas IL-4 e IL-10 atuantes na supressão dos parâmetros da resposta anti-OA mediados por células Th1. Em algumas espécies de helmintos a resposta Th2 é estimulada de forma estágio-específica. Assim, analisamos neste trabalho quais dos componentes do Asc total seriam responsáveis pelo efeito supressor. Verificamos que os extratos dos vermes adultos apresentaram perfis cromatográficos semelhantes ao do extrato total. O perfil cromatográfico do Asc O foi distinto, com um segundo pico (PII) mais evidente e apresentou um quarto pico de menor PM. O fracionamento eletroforético confirmou uma concentração de proteínas com PM entre 107 e 52 kDa e a presença de proteínas adicionais entre 27,2 e 19 kDa neste extrato. Os extratos de vermes e dos ovos suprimiram a resposta imune celular específica a OA, avaliada por reações de hipersensibilidade tardia, resposta proliferativa de células de linfonodos drenantes e secreção de citocinas por estas células. A produção de anticorpos IgG1 e IgG2a anti-OA foi também diminuída acentuadamente pelos mesmos extratos. Observamos, ainda, que as citocinas predominantes na resposta aos extratos dos vermes e dos ovos foram diferentes, com maior secreção de IL-4 e IL-10 nos primeiros e IFN-g no segundo. Com relação às diferentes frações do Asc O, a produção de anticorpos IgE anti-OA foi suprimida por componentes de PI e PIII, enquanto que os de PII estimularam a síntese maior de IgE anti-Asc O. Os componentes de PIV não tiveram nenhum efeito. Nossos resultados indicam que o efeito supressivo do Asc total é uma propriedade que pode ser atribuída aos vermes machos e fêmeas. No entanto, o extrato preparado a partir dos ovos também apresenta este efeito, o qual parece ser mediado por mecanismos diferentes. / The extract of Ascaris suum (whole Asc), prepared from male and female worms (with stored eggs) suppress the specific immune response to ovalbumin (OA). This extract was fractionated by gel filtration and high and low molecular weight (MW) proteins were obtained in the first (PI) and third peak (PIII), respectively. PI suppressed the OA-specific cellular and humoral responses and PIII stimulated more anti-Asc IgE antibodies. The whole Asc stimulated a Th2 response predominantly, with high levels of IL-4 and IL-10. These cytokines had an important role in the down-regulation of the Th1 response to OA. In some helminthic infections the Th2 response is stimulated by specific stages of the life cycle. Thus, in this work we investigated which components of whole Asc were responsible for immunosuppression. The worm extracts presented similar chromatographic profiles. The profile of Asc O was distinct, with the second peak being more evident and showing a fourth peak with much lower MW components. By polyacrylamide gel electrophoresis we observed a high concentration of proteins between 107 and 52 kDa. In addition, some bands between 27,2 and 19 kDa were only present in this extract. The extracts from worms and eggs suppressed the cell-mediated immune response to OA, measured by delayed-type hypersensitivity, proliferative response of draining lymph node cells and cytokine secretion. The anti-OA IgG1 and IgG2a antibody production were as drastically reduced by these extracts. The cytokines IL-4 and IL-10 were mainly secreted in response to worm extracts, whereas the egg extract stimulated more IFN-g. Regarding the different fraction of Asc O, PI and PIII components diminished the anti-OA IgE antibody production, whereas PII components stimulated higher anti-Asc O IgE synthesis. PIV components did not display any effect. Our results indicate that the immunosuppressive effect of whole Asc is due to male and female body components. However, extracts prepared from eggs do also display this effect, that seems to be mediated by different mechanisms.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:15:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8705_1.pdf: 256368 bytes, checksum: dbb320449cd221c9a0c6b77d1292e6bc (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Título: Eosinofilia, IgE sérica e parasitose intestinal em pacientes atópicos: Revisão de literatura e estudo do tipo caso-controle. Objetivo: Revisão bibliográfica que enfoca o conhecimento do acúmulo de eosinófilos sanguíneos, níveis séricos de IgE e parasitoses intestinais em atópicos e ensaio clínico cujo objetivo foi verificar se quando a IgE sérica total excede 1500 UI/ml, em adolescentes portadores de asma e/ou rinite alérgica, existiria a associação de parasitose intestinal agindo como fator de confusão. Métodos: Foi utilizada como fonte de referência bibliográfica o MEDLINE e o LILACS abrangendo os últimos dez anos(1994-2004) para o artigo de revisão de literatura. Foi realizado estudo do tipo caso controle com 128 adolescentes asmáticos e/ou portadores de rinite alérgica onde foi verificada a contagem de eosinófilos sanguíneos, dosagem de imunoglobulina E(IgE) sérica total e IgE anti áscaris, parasitológico de fezes bem como o teste de hipersensibilidade imediata para três aeroalérgenos(Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis). Resultados: Na revisão de literatura constatamos que os eosinófilos são células importantes no processo inflamatório alérgico, assim como a IgE é o anticorpo reagínico frente a exposição alergênica, porém eosinofilia assim como elevados níveis de imunoglobulina E(IgE) estão presentes não só nas doenças alérgicas, mas também em outras doenças, como a parasitose intestinal. No ensaio clínico o grupo de casos foi constituído por 66 pacientes (72% masculino) e o grupo controle foi constituído por 58 pacientes(40% masculino). A média geométrica da IgE sérica total foi duas vezes maior nos casos(MG=964) que nos controles(MG=417), havendo correlação significativa entre eosinofilia e IgE sérica apenas quando os níveis de IgE estavam acima de 1500UI/ml(p=0,004). Quando retirou-se da amostra os pacientes com parasitológico de fezes positivo e/ou IgE anti áscaris positiva esta correlação já se mostrava positiva com níveis de IgE sérica a partir de 200 UI/ml(p=0,002). Conclusão: Outras causas além de alergia devem ser pesquisadas em pacientes atópicos que apresentam eosinofilia e elevados níveis de IgE, principalmente a existência atual ou passada de parasitoses intestinais. Os dois artigos serão submetidos à revistas científicas da área de alergia, sendo o artigo de revisão, submetido à revista da Sociedade Brasileira de Alergia e Imunopatologia(SBAI) e o artigo original ao Journal of Allergy and Clinical Immunology(JACI), revista da Academia Americana de Alergia e Imunologia(AAAI)

Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von AllerT gien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer ErkranT kungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40T79Tjährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten ZwischenausT wertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFETStudie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstilT und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und mögT lichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (alT lergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, NahT rungsmittelT und Insektengiftallergien) anhand eines AllergieTInterviews erfragt; SensibiliT sierungen werden mittels IgETDiagnostik für InhalationsT (SX1T) und NahrungsmittelallerT gene (FX5TScreeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das GesamtTIgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese unterT sucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch OddsTRatios berechnet. Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von Allergien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer Erkrankungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40-79-jährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten Zwischenauswertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFE-Studie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstil- und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und möglichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (allergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, Nahrungsmittel- und Insektengiftallergien) anhand eines Allergie-Interviews erfragt; Sensibilisierungen werden mittels IgE-Diagnostik für Inhalations- (SX1-) und Nahrungsmittelallergene (FX5-Screeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das Gesamt-IgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese untersucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch Odds-Ratios berechnet. Insgesamt zeigt sich, dass allergische Erkrankungen und Sensibilisierungen in der untersuchten Stichprobe häufig sind. Die Einflussfaktoren zeigen unterschiedliche Effekte für das Risiko einer Allergie. Beispielsweise geht eine positive allergologische Familienanamnese mit einem erhöhten Risiko einher. Die möglichen Ursachen für Prävalenzunterschiede bei den allergischen Erkrankungen im Vergleich mit der Literatur und das Verhalten der Einflussfaktoren werden, ebenso wie die bestehenden Limitationen von LIFE, kritisch diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig der Status quo von allergischen Erkrankungen in einer Probandengruppe der älteren Leipziger Bevölkerung gezeigt. Allergien sind bei den älteren Teilnehmern weniger häufig als bei den jüngeren, aber immer noch weit verbreitet. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um mögliche Prävalenzänderungen zu dokumentieren und weitere Einflussfaktoren zu untersuchen. LIFE und seine geplanten Nachuntersuchungen bieten hierfür passende Möglichkeiten.

Foram estudadas as áreas do sistema nervoso central de camundongos ativadas pela exposição de animais alérgicos ao antígeno (ovalbumina ? OVA) bem como uma resposta adaptativa desencadeada a partir da nebulização de OVA em uma caixa de esquiva adaptada. Animais imunizados apresentam aumento de atividade do núcleo paraventricular do hipotálamo e do núcleo central da amígdala após um único desafio intranasal com OVA e evitam entrar no compartimento previamente associado a nebulização com OVA. A ativação das áreas descritas acima é compatível com a elaboração de uma resposta adaptativa (evitar o contato com o antígeno). Animais tornados tolerantes à OVA no dia da imunização primária não apresentam atividade dos núcleos citados nem desenvolvem aversão ao local do desafio, demonstrando que essas alterações são dependentes de anticorpos IgE anti-OVA. Camundongos da linhagem C3H/HeJ, que não desenvolvem inflamação alérgica pulmonar, apresentam as mesmas respostas observadas em camundongos BALB/c, sugerindo que o processo inflamatório não é relevante nesse modelo. O tratamento prévio com cromoglicato dissódico suprime a ativação no SNC e a indução de aversão associada ao desafio com OVA. Esses fatos sugerem em conjunto que a desgranulação de mastócitos mediada por IgE em vias aéreas ative o SNC e desencadeie as alterações comportamentais descritas. / Activation of the central nervous system (CNS) was evaluated following ovalbumin (OVA) challenge in a murine model of asthma, as well as an adaptive response triggered by OVA nebulization during an avoidance test. Immunized animals showed increased activity in the paraventricular nucleous of the hypothalamus and central nucleous of the amygdala after a single intranasal OVA challenge. Furthermore, they avoid a compartment previously associated with the antigen. Activation of these brain areas is compatible with the display of adaptive responses (avoiding contact with the antigen). Induction of immunological tolerance along with primary immunization precludes both CNS activation and avoidance behavior, showing that these responses are IgE-mediated. Mice from the C3H/HeJ strain do not develop lung allergic inflammation but show a similar pattern of brain activity after OVA challenge and mount the same avoidance reaction seen in BALB/c mice, suggesting that an inflammatory infiltrate in the lung is not required in these responses. Prior treatment with dissodium cromoglycate inhibits CNS activation and avoidance behavior. Collectively, these findings demonstrate a role of IgE-mediated mast cell degranulation in signaling an allergic response initiated in the airways to the mouse brain.