Les missions spatiales et les études de simulation par alitement prolongé ont montré que l’inactivité physique induite par la microgravité affecte l’ensemble des systèmes physiologiques chez l’humain. En condition d’alitement prolongé notre laboratoire (UMR7178, IPHC, DEPE, Strasbourg) a montré que l’adaptation métabolique était proche de celle retrouvée dans le syndrome métabolique associé, dans la population générale, à de nombreuses pathologies. Une hypothèse a été émise pour décrire la cascade des événements entraînant les dérèglements métaboliques en microgravité simulée. Cette cascade d’adaptations aurait pour conséquence le développement d’un état d’inflexibilité métabolique, définie comme une incapacité à ajuster l’utilisation des nutriments comme substrats aux changements de disponibilité des nutriments et dont la compréhension reste toutefois incomplète. Lors de ce projet de thèse, nous nous sommes attachés à caractériser le syndrome d’inflexibilité métabolique chez l’Humain à travers l’investigation clinique de l’état musculaire, de l’inflammation et du stress oxydant, de la sensibilité à l’insuline et de l’oxydation des substrats énergétiques au cours d’une étude de preuve de concept et d’une étude de simulation de microgravité de 60 jours. Sur la base d’études récentes démontrant l’impact de compléments nutritionnels sur les adaptations métaboliques associées à de nombreuses maladies métaboliques chroniques, une étude de preuve de concept a permis de tester l’efficacité d’un cocktail nutritionnel composé de polyphénols, d’oméga-3, de vitamine E et de sélénium. La supplémentation a permis de réduire l’atrophie musculaire, le stress oxydant et le développement d’une inflexibilité métabolique par l’intermédiaire d’une meilleure oxydation lipidique et d’une réduction de la lipogenèse de novo suite à une période d’inactivité physique de 20 jours. Sur la base de ces premiers résultats, une étude d’alitement de 60 jours a été menée chez l’Humain pour tester les effets du cocktail nutritionnel en condition de microgravité simulée. Dans cette seconde étude, la supplémentation nutritionnelle a permis de prévenir au moins partiellement des adaptations aigües et chroniques engendrées par l’inactivité physique au cours de l’alitement. En particulier la supplémentation a augmenté les défenses sanguines anti-oxydantes, a prévenu l’augmentation de la lipidémie et la réduction de l’oxydation lipidique et a contenu le développement d’une inflexibilité métabolique aiguë et chronique en absence de challenge métabolique. Toutefois la contremesure n’a pas eu d’effet protecteur suite à un challenge métabolique sous forme de surnutrition glucidique. L’ensemble des résultats indique que le développement d’une inflexibilité métabolique apparaît comme un événement précoce, qui, décelé à temps pourrait se révéler comme un biomarqueur d’intolérance au glucose dans des stratégies de prévention des maladies chroniques du XXIème siècle. Plus encore, cette étude a permis de démontrer l’atout d’un cocktail antioxydant et anti-inflammatoire en limitant les altérations métaboliques sans avoir d'effets néfastes sur les autres systèmes, tout en étant une contremesure facile à mettre en œuvre et peu coûteuse. Quand bien même la contremesure nutritionnelle utilisée lors de cette étude ne serait pas suffisante pour maintenir l’ensemble des systèmes physiologiques intacts, d’autres études devront être menées afin de trouver la combinaison de contremesures idéale permettant de limiter les dégradations induites par la microgravité et ainsi permettre des nouvelles avancées dans l’exploration spatiale (Lune, Mars) au cours des prochaines décennies. En ce sens, un protocole adapté d’activité physique combiné à une contremesure nutritionnelle sous forme de cocktail semble être une piste prometteuse. / Space missions and bedrest simulation studies have shown that physical inactivity affects all physiological systems in humans. In prolonged bed rest conditions, our laboratory (UMR7178, IPHC, DEPE, Strasbourg) showed that metabolic adaptations were close to that found in the metabolic syndrome associated with metabolic chronic diseases in the general population. Based on these results, we proposed a hypothesis to describe the cascade of events leading to metabolic alterations in simulated microgravity, leading to the development of metabolic inflexibility. Metabolic inflexibility is defined as the inability of the body to adjust fuel use to changes in fuel availability. The first objective of this Thesis was to test this hypothesis and understand the mechanisms underlying the simulated microgravity induced metabolic alterations. Specifically, we focused on characterizing the metabolic inflexibility syndrome in humans through clinical investigation of muscle condition, inflammation and oxidative stress, insulin sensitivity and oxidation of energy substrates in a proof of concept study and a 60-day microgravity simulation study in healthy male adults. Based on recent studies demonstrating the impact of nutritional supplements on metabolic adaptations associated with many chronic metabolic diseases, a proof-of-concept study tested the efficacy of a nutritional cocktail composed of polyphenols, omega-3, vitamin E and selenium. In the feasibility study, we showed that supplementation reduced muscle atrophy, oxidative stress and the development of metabolic inflexibility via an improvement in lipid oxidation and a reduction in de novo lipogenesis following a 20-day period of physical inactivity induced by daily step reduction. Based on these first results, a 60-day bed rest study was conducted in health men to test the effects of the dietary cocktail in simulated microgravity conditions. In this second human clinical research study, nutritional supplementation prevented at least partially acute and chronic adaptations caused by physical inactivity induced by bed rest. In particular, supplementation increased antioxidant blood defenses, prevented increased lipid levels, reduced lipid oxidation and mitigated the development of acute and chronic metabolic inflexibility in absence of metabolic challenge. However, the countermeasure did not have a protective effect following a metabolic challenge in the form of carbohydrate overnutrition. All the results indicate that the development of metabolic inflexibility appears to be an early event, which, if detected in time, could prove to be a useful biomarker to use to prevent chronic diseases in the 21st century. Moreover, this study demonstrated the advantage of an antioxidant and anti-inflammatory cocktail by limiting metabolic alterations without having harmful effects on other systems, while being easy to implement and cost-effective. Even if the nutritional countermeasure used in this study is not sufficient to keep all physiological systems intact, further studies will have to be carried out to find the ideal combination of countermeasures to limit microgravity-induced degradation and thus allow new advances in space exploration (Moon, Mars) over the next decades. In this line, an adapted protocol of physical activity combined with a nutritional countermeasure in the form of a cocktail could be a promising approach.

Au cours d’une simulation de la microgravité de 21 jours, le développement de plusieurs altérations métaboliques ont été étudiées : une inflammation de bas-niveau et une altération de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme lipidique. Connues pour leurs impacts positifs sur le métabolisme, une supplémentation en protéines du petit lait, combinée à des sels alcalins, a également été testée.Contrairement aux études précédentes, aucune inflammation, ni altération du métabolisme lipidique n’a été clairement décrite dans notre étude. En revanche une diminution de l’oxydation des glucides en faveur des lipides est observée, suggérant le début d’une insensibilité à l’insuline. Nos données suggèrent qu’il serait possible de prévenir les dérégulations métaboliques associées à l’inactivité physique sévère par un remplacement isocalorique des lipides par les protéines, avec un apport protéique de base de 1,2g/kg/jour et un contrôle strict de la balance énergétique par l’apport calorique. / During 21 days of simulated microgravity, the development of several metabolic alterations has been studied: a low-grade inflammation and an alteration of insulin sensitivity and lipid metabolism. Known for their positive effect on metabolism, whey proteins supplementation combined with alkaline salts have also been tested. At the opposite of previous studies, no inflammation, nor lipid metabolism alterations have clearly been described. Nevertheless, a decrease in carbohydrates oxidation in favor of lipids is observed, suggesting the development of insulin insensitivity. Our data suggest that it may be possible to prevent the metabolic disorders associated with severe physical inactivity by anisocaloric replacement of lipids by proteins in the diet, along with a protein intake of 1.2g/kg/day and tight control of energy balance by adjusting energy intake.

Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont pour but d’étudier les effets de différents niveaux d’activité physique, jusqu’à l’inactivité extrême sur des acteurs du dialogue inter-organe comme l’adiponectine et les microARNs, et sur le métabolisme, notamment dans le muscle ou le foie. Nous démontrons que l’inactivité physique extrême, dans le cadre d’un bedrest de 60 jours, augmente les marqueurs de l’inflammation hépatique, prémices du développement d’une stéato-hépatite non alcoolique. Nos données montrent que des exercices réguliers peuvent limiter les altérations métaboliques induites par l’inactivité physique. Nous montrons, ensuite qu’indépendamment des effets de l’activité et l’inactivité physique sur la masse grasse, les concentrations circulantes d’adiponectine sont inversement associées avec le niveau d’activité physique. Nous montrons notamment que les variations des taux circulants d’adiponectine totale avec le niveau d’activité physique sont principalement dû aux variations de la forme de haut poids moléculaire, et ne sont pas expliquées par des variations d’expression de l’adiponectine dans le tissu adipeux ou musculaire. Nous montrons également une relation inverse entre l’insulinémie plasmatique à jeun et les récepteurs de l’adiponectine, et un de ses effecteurs (APPL1) dans le muscle supportant l’amélioration de la sensibilité à l’adiponectine musculaire. Au cours d’une intervention contrastée et modérée sur le niveau d’activité physique chez l’homme et la souris, nous avons pu montrer que la transition d’un statut actif vers inactif augmentait le niveau d’expression de miR-148b dans le muscle, participant à la dégradation du métabolisme. Notre étude de modulation de l’expression de miR-148b in vitro dans les myotubes humains, montre son implication dans la voie de signalisation de l’insuline, et suggère que l’accumulation de miR-148b dans le tissu musculaire peut participer à l’altération de la sensibilité à l’insuline qui est caractéristique des comportements sédentaires persistants. L’ensemble de ces résultats démontrent que l’étude des acteurs de la signalisation inter-organe est cruciale pour comprendre les mécanismes mis en jeu par les comportements actifs et inactifs, et leurs effets sur la santé / Current lifestyle changes, notably sedentary behavior, are associated with chronic diseases, while regular activity improves metabolic functions The purpose of my work is to examine the effects of different level of physical activity, until extreme inactivity on cross-talk mediators, such as adiponectine and microRNAs, and on metabolism, notably in muscle or liver. We demonstrate a significant increase of hepatic markers under severe physical inactivity (60d bed-rest), showing the onset of a development of NASH. Our data support that regular exercise can limit these physical inactivity-induced metabolic alterations. We demonstrate that independently of effects of physical activity and inactivity on fat mass, adiponectin plasma concentrations were negatively related to physical activity level. Our data highlight that variations in total plasma adiponectin with physical activity level are mainly due to changes in HMW adiponectin plasma concentrations, and are unlikely explained by variations in expression of adiponectin in adipose tissue and muscle. We also show an inverse relation between fasting insulin plasma concentrations with both adiponectin receptors, and one of its downstream effector (APPL1) in the muscle, suggesting an improvement of adiponectin muscular sensitivity. During a contrasted and moderate physical activity intervention in human and mice, we show that transition from activity toward inactivity results in muscle miR-148b content increase, leading to muscle metabolism alteration. Our study on miR-148b expression modulation in vitro in human myotubes, show its involvement in insulin signaling pathway in muscle, suggesting that miR-148b accumulation in muscle could participate in the whole body insulin sensitivity degradation, which is a feature of persistent sedentary behavior. Altogether, these results demonstrate that the study of cross-talk actors is crucial to understand the mechanisms involved in active and inactive behaviors, and their effects on health

La gravité est un facteur environnemental majeur. C’est cette force qui a façonné la vie et le fonctionnement de notre organisme est intimement lié à la gravité. Pour rester en bonne santé, nous devons bénéficier de l’influence quotidienne de la gravité et d’un apport alimentaire adapté à notre activité physique. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le remodelage vasculaire et la dysfonction endothéliale dans des modèles de sédentarité et de troubles métaboliques ainsi que d’explorer des moyens de contre mesures. Un alitement de 60 jours chez des sujets sains masculins induit un remodelage de la macrocirculation au niveau de l’artère fémorale ainsi qu’une dysfonction endothéliale au niveau de la microcirculation. La prise quotidienne d’extraits végétaux complexes issus de la médecine traditionnelle chinoise (Taikong Yangxin) a permis de prévenir l’atteinte endothéliale.Dans un modèle de rat diabétique avec atteinte vasculaire (rats GK),nous avons testé le salidroside, important composé issus du Taikong Yangxin. Bien qu’il n’ait pas d’effets sur le diabète, cecomposé a montré un effet bénéfique sur la vasodilatation endothéliale -dépendante et -indépendante. Dans une dernière partie nous avons étudié chez la souris l’implication du récepteur de type 2 à l’angiotensine et des récepteurs aux estrogènes dans les dysfonctions cardiovasculaires induite par une alimentation hypercalorique. L’inactivité physique induit un remodelage morphologique et fonctionnel au niveau de l’arbre vasculaire ce qui en fait un facteur de risque majeur et indépendant des maladies cardio-vasculaires. Des extraits végétaux simples ou complexes ont des effets bénéfiques sur les fonctions endothéliales. Le récepteur de type 2 à l’angiotensine et ses interactions possibles avec le récepteur aux oestrogènes pourrait être une cible pharmacologique comme contre mesure des atteintes vasculaires liées à l’environnement. / Gravity is a major environmental factor. This force that shaped the life and the functioning of our body is closely related to gravity. To remain healthy, we should benefit from the daily influence of gravity and a food intake adapted to our physical activity. The objective of this thesis is to study vascular remodeling and endothelial dysfunction in sedentary models and metabolic disorders and to explore ways of countermeasures. 60 days of head down bed rest in healthy male induce a macrocirculation remodeling at the femoral artery and an endothelial dysfunction at the microcirculation level. Daily intake of complex plant extracts from traditional Chinese medicine (Taikong Yangxin) helped to prevent endothelial dysfunction. In a diabetic rat model with vascular dysfunction (GK rats), we tested the salidroside, an important compound from the Taikong Yangxin. Although it has no effect on diabetes, this compound showed a beneficial effect on endothelial -dependent and -independent vasodilation. In the last part of our work, we studied the involvement of type 2 angiotensin receptor and estrogen receptor in cardiovascular dysfunction induced by a high calorie diet in mice. Physical inactivity induces morphological and functional remodeling in the vascular tree, making it a major risk factor independent of cardiovascular diseases. Simple or complex plant extracts have beneficial effects on endothelial function. Angiotensin type 2 receptor and its interaction with the estrogen receptor could be a pharmacological target as a countermeasure against vascular damage related to the environment.

Une mesure précise de l'activité physique en conditions de vie libre est nécessaire pour une meilleure compréhension de ses relations avec la santé. Le premier objectif de ce travail thèse a été de valider l'Actiheart (qui combine la mesure de la fréquence cardiaque et du mouvement par accélérométrie) par rapport à l'eau doublement marquée (EDM). Nous montrons un bon niveau de concordance entre la dépense énergétique liée à l'activité physique (DEAP) estimée par l'Actiheart et l'EDM. Une individualisation de la relation entre la fréquence cardiaque et de la DEAP par un test d'effort est nécessaire pour une estimation fiable de la DEAP au niveau individuel et pour évaluer des changements de DEAP tels qu'induits par une intervention. En laboratoire, nous montrons que la précision de l'Actiheart est activité dépendante. Ceci nécessite la mise en place de leur reconnaissance par de nouveaux capteurs et modèles mathématiques. L'adiponectine est une hormone du tissu adipeux qui a un rôle dans le métabolisme énergétique et dont la sécrétion diminue avec l'obésité. Les effets de l'activité physique sont en revanche contradictoires dans la littérature. Le second objectif de ce travail a été d'évaluer l'effet de l'activité physique et d'une intervention avec contrôle du poids sur les taux plasmatiques d'adiponectine. Nous montrons que l'adiponectine totale et à haut poids moléculaire sont associées négativement à la variation du niveau d'activité physique. D'autres travaux sont cependant nécessaires pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette modulation de l'adiponectine plasmatique qui ne semble pas liée à des variations de synthèse dans le tissu adipeux ou musculaire.

Le comportement envers une activité physique (AP) peut être compris sur un continuum où les individus inactifs et les individus qui pratiquent de façon excessive représentent les deux extrémités. Au milieu de ce continuum se trouvent les individus qui pratiquent de façon modérée et régulière. Ce sont ces derniers qui semblent bénéficier le plus de la pratique d’une AP (Canning et al., 2014; Kern et al., 2013; Warburton et al., 2006; Spirduso, 1995) (Spirduso, 1995). Cette thèse a pour but de comprendre les comportements dites ‘à risque pour la santé’ par rapport à la pratique d’AP, notamment l’inactivité physique et la pratique problématique d’exercice physique (PPEP). Cette thèse s’articule donc en deux parties. La première partie ‘‘Perspectives théoriques’’ a pour but la présentation d’une recherche adaptée afin de fournir une compréhension complète des comportements vis à vis la pratique d’AP et plus particulièrement l’inactivité physique et la PPEP. Cette partie vise également à faire un état de lieu de leurs méthodes d’évaluation, leurs causes et conséquences, ainsi que leurs préventions et traitements. La deuxième partie ‘‘Perspectives empiriques’’ qui sera elle même divisée en deux sous sections, sera consacrée aux différents articles (publiés ou en cours) englobant l’inactivité physique chez les étudiants universitaires et la PPEP: le but de cette dissertation est donc double et s’articule autour de sept articles. 1/Pour comprendre le problème d’inactivité physique à travers: (a) Une revue systématique de la prévalence globale de l’inactivité physique au sein des étudiants universitaires; (b) Une étude croisée effectuée au sein des communautés estudiantines françaises et indiennes; (c) Une étude exploratoire afin de tracer le profil des étudiants inactifs en Inde. 2/ Afin de mieux cerner le phénomène de la PPEP grâce à:(a) La validation d’un modèle hiérarchique définissant la PPEP; (b) L’étude du cas clinique d’un homme de cinquante ans mettant en lumière le développement et les motivations vis à vis la PPEP;(c) Une etude exploratoire sur les liens entre la PPEP et les traits d’impulsivité; (d) Cette étude vise à reproduire le modèle de Cook & Hausenblas (2008) qui postule que la PPEP joue un rôle de médiateur entre l’exercice physique et les troubles du comportements alimentaires (TCA). / Behavior towards physical activity (PA) can be investigated on a continuum with physical inactivity on one end and excessive exercise leading to the dangers of doping and/or problematic practice of physical exercise (PPPE), on the other. The aim of the current dissertation is to further clarify the concepts of physical inactivity as well as PPPE, in order to promote the adoption of regular and moderate PA while taking into account the negative consequences of excessive exercising. This dissertation is divided into two parts. The purpose of Part I – ‘Theoretical Perspectives’ is to present pertinent research and provide a general understanding of physical inactivity and PPPE. Part II – ‘Empirical Perspectives’, consists of the various research papers encompassing the two phenomena. Thus, the aim of this dissertation is twofold and is achieved through seven papers: 1/To understand the epidemic of physical inactivity through (a) a systematic review of prevalence of physical inactivity in college students globally on studies done between 2002 and 2015, (b) a cross sectional study done on a cohort of French and Indian university students and (c) an analysis of the psychological correlates of physical inactivity amongst Indian university students. 2/ To understand the phenomenon of PPPE through (a) the validation of an hierarchical model explaining PPPE, (b) a clinical case study of a 50 year old man throwing light upon the development and motivations towards PPPE, and (c) the possible links between traits of impulsivity and PPPE. This section also presents a fourth working article which (d) aims to replicate the mediation model of exercise, PPPE and eating pathology validated by Cook & Hausenblas (2008) along with the motivation to control weight.

Une mesure précise de l’activité physique en conditions de vie libre est nécessaire pour une meilleure compréhension de ses relations avec la santé. Le premier objectif de ce travail thèse a été de valider l’Actiheart (qui combine la mesure de la fréquence cardiaque et du mouvement par accélérométrie) par rapport à l’eau doublement marquée (EDM). Nous montrons un bon niveau de concordance entre la dépense énergétique liée à l’activité physique (DEAP) estimée par l’Actiheart et l’EDM. Une individualisation de la relation entre la fréquence cardiaque et de la DEAP par un test d’effort est nécessaire pour une estimation fiable de la DEAP au niveau individuel et pour évaluer des changements de DEAP tels qu’induits par une intervention. En laboratoire, nous montrons que la précision de l’Actiheart est activité dépendante. Ceci nécessite la mise en place de leur reconnaissance par de nouveaux capteurs et modèles mathématiques. L’adiponectine est une hormone du tissu adipeux qui a un rôle dans le métabolisme énergétique et dont la sécrétion diminue avec l’obésité. Les effets de l’activité physique sont en revanche contradictoires dans la littérature. Le second objectif de ce travail a été d’évaluer l’effet de l’activité physique et d’une intervention avec contrôle du poids sur les taux plasmatiques d’adiponectine. Nous montrons que l’adiponectine totale et à haut poids moléculaire sont associées négativement à la variation du niveau d’activité physique. D’autres travaux sont cependant nécessaires pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette modulation de l’adiponectine plasmatique qui ne semble pas liée à des variations de synthèse dans le tissu adipeux ou musculaire. / Accurate measurements of physical activity in free living are needed to establish what dose of physical activity is necessary for obtaining a specific health benefits. The first aim of this work was to validate the Actiheart (which combines heart rate and accelerometry sensors) with doubly labeled water (DLW). We show a good level of concordance between physical activity energy expenditure (PAEE) estimated by Actiheart and DLW. Individualization of the relationship between heart rate and PAEE by an incremental test is needed for an accurate estimate of the PAEE at the individual level and to evaluate changes induced by an intervention. In laboratory, we show that the accuracy of Actiheart is activitydependent. This requires the establishment of their recognition from new sensors and mathematical models. Adiponectin, hormone secreted by adipose tissue, has a role in energy metabolism and its secretion decreases with obesity. However the effects of physical activity remain in contradiction in published studies. The second objective of this work was to evaluate the effect of physical activity and intervention with weight control on plasma adiponectin. We show that the total and high molecular weight adiponectin were negatively associated with modifications of the physical activity level. Further work is however necessary to understand the mechanisms underlying this modulation of plasma adiponectin which does not seem related to changes in synthesis in adipose tissue or muscle.

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile. / Endothelial dysfunction is an early marker of atherosclerosis and cardiovascular diseases. Cardiovascular risk factors generate a chronic stress, challenging endogenous defense mechanisms that are critical to maintain endothelial function, such as antioxidant enzymes. The vascular environment impacts the integrity and long-term function of endothelial cells. Thus, a healthy lifestyle is beneficial for cardiovascular health: regular physical training and/or a Mediterranean diet are associated with the maintenance of endothelial function and a lower incidence of cardiovascular diseases. On the other hand, some key genes such as tumor suppressor gene p53, are known to regulate numerous cellular functions that are necessary to maintain endothelial cells integrity. We hypothesized that the post-natal vascular environment impacts the development of endogenous cellular defense mechanisms such as antioxidant enzymes, in order to protect against vascular stress that will occur later in life. Our major goal was to evaluate the impact of post-natal interventions and endogenous reduction of p53 expression on vascular endothelial function and its capacity to resist against a metabolic stress. In our first study, healthy C57Bl/6 mice were exposed from weaning to the age of 9 months to physical voluntary training (running wheel) or to the antioxidant catechin, and were compared to physically inactive mice that did not receive catechin. Then, exercise and catechin were stopped and mice were subjected to a regular or a high fat diet for 3 months; mice were sacrificed either at the age of 9 or 12 months. In trained mice, we observed that exercise prevented endothelial dysfunction and inflammation induced by the high fat diet. In catechin-treated mice, aortic endothelial function was maintained despite exposure to the high fat diet, but an inflammatory profile was observed. In physically inactive mice, the high fat diet induced endothelial dysfunction without inflammation. In our second study, mice partially deficient in p53 (p53+/-) were exposed to the same high fat diet from 3 to 6 months of age. Our rationale was based on the discovery that in vitro, p53 regulates antioxidant enzymes gene expression. In p53+/- mice, endothelial cells were protected from the stress of hypercholesterolemia induced by the high fat diet. However, this endothelial protection could be linked with an unexpected enhanced bile acid metabolism in p53+/- mice: low endogenous expression of p53 prevents the rise in plasma total cholesterol when fed a high fat diet, indirectly protecting the endothelium. In summary, we were able to demonstrate the importance of the vascular environment on endothelial function. The pro-atherosclerotic environment induced by the high fat diet stimulated vascular defense mechanisms, as observed by the activation of the compensatory EDHF pathway and superoxide dismutase activity, to maintain an adequate endothelial function. We observed that exercise and catechin had a different impact on the endothelium despite their antioxidant properties. These studies demonstrate the sensitivity of the endothelium to changes within the vascular environment. As the population is aging and the incidence of cardiovascular diseases is increasing, endothelial dysfunction will be more frequent. Therefore, a better comprehension of mechanisms or interventions that can protect endothelial function can only be beneficial.