Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est une pathologie due à des anomalies neurodéveloppementales. Syndrome le plus souvent diagnostiqué dans la petite enfance, il affecte principalement l’interaction sociale et cause: des troubles de langage, de la communication et du comportement. Sa prévalence sans cesse croissante atteint en 2018 1.52% au Canada[1]. Cette prévalence est quatre fois plus élevée chez les garçons comparativement aux filles[2]. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique au TSA, cependant des interventions psychologiques et médications sont proposées pour réduire des symptômes tel que l’agressivité et l’anxiété qui y sont associés. L’étiologie du TSA est peu ou mal connue. Néanmoins, des hypothèses sont avancées suivant trois facteurs. Génétique, biologique et environnementale. Concernant ce dernier facteur, l’on peut citer l’exposition in utéro aux médicaments et ce projet porte son intérêt sur ce point et plus précisément l’acétaminophène. C’est l’un des analgésiques le plus utilisé dans le soulagement de la douleur et le traitement de la fièvre. Il est souvent recommandé aux femmes durant la grossesse pour le soulagement de la douleur et le traitement de la fièvre. Cette forte consommation d’acétaminophène chez la femme enceinte : environ 65%-75% aux États-Unis[3], soulève une réelle problématique sachant qu’il est démontré que le principe actif est détectable dans des échantillons de plasma de cordon ombilical[4]. La possibilité que l’acétaminophène traverse le placenta et soit présent dans la circulation sanguine du bébé n’est pas exclue[4],[5]. Il est important d’effectuer davantage de recherche sur le sujet afin d’évaluer le réel impact d’une telle exposition. Sachant les limites d’inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniques randomisées, nous avons mené une étude de cohorte populationnelle et les données utilisées proviennent de quatre bases de données administratives québécoises, dont le jumelage a permis de mettre sur pied la cohorte des grossesses du Québec (CGQ) avec un suivi longitudinal entre 1998 et 2015. Ainsi, ce projet méthodologique vise principalement à explorer et illustrer les limites de l’utilisation des bases de données administratives pour mesurer l’exposition aux médicaments en vente libre. Ceci en utilisant comme cas pratique, l’évaluation du risque de TSA chez des enfants exposés à l’acétaminophène durant la phase gestationnelle comparativement aux enfants non exposés. La littérature rapporte que les données quant à l’utilisation des médicaments en vente libre sont souvent sous-estimées par rapport à la réalité. L’utilisation bases de données administratives afin de mesurer l’exposition de certains médicaments en vente libre, introduirait une erreur de classification importante[6]. Sachant que la collecte de données se base sur les prescriptions complétées en pharmacie. Dans la pratique clinique courante, ces médicaments sont peu prescrits par les médecins et peu compléter auprès du pharmacien. Le cas pratique utilisé dans ce projet confirme cette hypothèse. En effet, l’exposition in utéro d’acétaminophène est sous-estimée à 94% (Supplemental Table 5). Seulement 6 % (38/648) des enfants exposés sont capturés au sein de la CGQ ce qui ne reflète pas la réalité clinique d’utilisation d’acétaminophène en grossesse. Ce résultat démontre l’introduction d’un biais d’information (erreur de classification) qui expliquerait totalement ou en partie l’estimé mesuré. En effet, notre étude montre qu’il n’y a pas d’augmentation statistiquement significative entre le risque de TSA et la consommation d’acétaminophène in-utero (aHR : 1.10 IC 95% 0.93-1.30). Parallèlement, une analyse de sous cohorte a été effectuée. Celle-ci, utilisait des questionnaires auto-rapportées par les mères afin de mesurer l’exposition à l’acétaminophène. Pour cette analyse secondaire, un effet protecteur est mesuré (aHR : 0.78 IC 95% 0.41-1.47). Des analyses de sensibilités sur l’issue ont pu confirmer la robustesse de ces estimés, validant ainsi nos résultats. En conclusion, ce projet d’étude a permis de mesurer l’ampleur des erreurs de classifications associées à l’utilisation des bases de données administratives pour des questions de recherches impliquant des médicaments en vente libre. Cependant, au regard de ces défis méthodologiques, il est difficile de mesurer l’association entre l’utilisation d’acétaminophène et le risque de TSA dans notre cohorte. Notre étude ne démontre pas d’association statistiquement significative, ce qui est contradictoire aux antécédentes études ayant des méthodes de mesures d’exposition différentes. / Autism Spectrum Disorder (ASD) is a pathology caused by neurodevelopmental abnormalities. A syndrome most often diagnosed in early childhood, ASD mainly affects social interaction and causes language, communication, and behavioral disorders. Its ever-increasing prevalence reached a rate of 1.52% in Canada in 2018[1]. This prevalence is four times higher in boys compared to girls[2]. Nowadays, there is no specific treatment for ASD, however, psychological interventions and medications are proposed to reduce symptoms such as aggression and anxiety. The etiology of ASD is unknown. Nevertheless, hypotheses are put forward to explain the ASD mechanism via the genetic, biological, and environmental approach. The last factor includes in-utero exposure to medications and the present project focuses on this point and more specifically acetaminophen[3]. This research focuses on this point and, more specifically, on acetaminophen. It is one of the most widely used analgesics in pain and fever treatment, which is why it is often recommended to women during pregnancy. This high consumption of acetaminophen in pregnant women: approximately 65%-75% in the United States [4], raises a real problem, knowing that it has been demonstrated that the active ingredient is detectable in cord plasma samples [5]. It is possible that acetaminophen crosses the placenta and is present in the baby’s bloodstream[4], [5]. It is important to carry out more research on the subject in order to assess the true impact of such exposure. Knowing the limits of the inclusion of pregnant women in randomized clinical trials, we conducted a population-based cohort study. The data came from four Quebec administrative databases, their pairing allowing the establishment of the Quebec pregnancy cohort (QPC) with a longitudinal follow-up between 1998 and 2015. Thus, this methodological project mainly aims to explore and illustrate the limits of the use of administrative databases to measure exposure of over-the-counter medications. Using as a practical example, the assessment of the risk of ASD in children exposed to acetaminophen during the gestational phase compared to unexposed children. The literature reports that data on the use of over-the-counter medications are often underestimated compared to reality. The use of administrative databases to measure exposure to over-the-counter medications would introduce major misclassification[6]. Knowing that data are collected based on prescriptions filled in pharmacies. In the current clinical practice, these medications are rarely prescribed by physicians and rarely filled by pharmacists. The practical case used in this project confirms this hypothesis. In-utero exposure to acetaminophen is underestimated at 94% (Supplemental Table 5). Only 6% (38/648) of exposed children are captured within the QPC, which does not reflect the clinical reality of acetaminophen use in pregnancy. This result demonstrates the introduction of an information bias (misclassification) which would totally or partially explain the measured estimate. Indeed, our study shows that there is no statistically significant increase between the risk of ASD and the consumption of acetaminophen in utero (aHR: 1.10 95% CI 0.93-1.30). At the same time, a sub-cohort analysis was carried out. This used questionnaires self-reported by mothers to measure exposure to acetaminophen. For this secondary analysis, a protective effect is measured (aHR: 0.78 95% CI 0.41-1.47). Sensitivity analyses on issue were able to confirm the robustness of these results, thus validating our results. Through this study, we were able {Citation} to measure the magnitude of misclassifications associated with the use of administrative databases for research questions involving over-the-counter drugs. However, given these methodological challenges, it is difficult to measure the association between the use of acetaminophen in pregnancy and the risk of ASD in our cohort. Our study does not demonstrate a statistically significant association, which is contradictory to previous studies with exposure measurement methods approaching reality.

L’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie s’est intensifiée récemment, notamment avec la volonté de plus en plus affirmée d’intégrer la perception qu’ont les sujets de leur santé dans l’étude des maladies et l’évaluation des interventions. La psychométrie regroupe les méthodes statistiques utilisées pour la construction des questionnaires et l’analyse des données qui en sont issues. Ce travail de thèse avait pour but d’explorer différents problèmes méthodologiques soulevés par l’utilisation des techniques psychométriques en épidémiologie. Trois études empiriques sont présentées et concernent 1/ la phase de validation de l’instrument : l’objectif était de développer, à l’aide de données simulées, un outil de calcul de la taille d’échantillon pour la validation d’échelle en psychiatrie ; 2/ les propriétés mathématiques de la mesure obtenue : l’objectif était de comparer les performances de la différence minimale cliniquement pertinente d’un questionnaire calculée sur des données de cohorte, soit dans le cadre de la théorie classique des tests (CTT), soit dans celui de la théorie de réponse à l’item (IRT) ; 3/ son utilisation dans un schéma longitudinal : l’objectif était de comparer, à l’aide de données simulées, les performances d’une méthode statistique d’analyse de l’évolution longitudinale d’un phénomène subjectif mesuré à l’aide de la CTT ou de l’IRT, en particulier lorsque certains items disponibles pour la mesure différaient à chaque temps. Enfin, l’utilisation de graphes orientés acycliques a permis de discuter, à l’aide des résultats de ces trois études, la notion de biais d’information lors de l’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie. / Recently, subjective measurements have increasingly been used in epidemiology, alongside the growing will to integrate individuals’ point of view on their health in studies on diseases or health interventions. Psychometrics includes statistical methods used to develop questionnaires and to analyze questionnaire data. This doctoral dissertation aimed to explore methodological issues raised by the use of psychometric techniques in epidemiology. Three empirical studies are presented and cover 1 / the validation stage of a questionnaire: the objective was to develop, using simulated data, a tool to determine sample size for internal validity studies on psychiatric scale; 2 / the mathematical properties of the subjective measurement: the objective was to compare the performances of the minimal clinically important difference of a questionnaire, assessed on data from a cohort study, computed using the classical test theory (CTT) framework or the item response theory framework (IRT); 3 / its use in a longitudinal design: the objective was to compare, using simulated data, the performances of a statistical method aimed to analyze the longitudinal course of a subjective phenomenon measured using the CTT or IRT framework, especially when some of the available items used for its measurement differ at each time of data collection. Finally, directed acyclic graphs were used to discuss the results from these three studies and the concept of information bias when subjective measurements are used in epidemiology.

L’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie s’est intensifiée récemment, notamment avec la volonté de plus en plus affirmée d’intégrer la perception qu’ont les sujets de leur santé dans l’étude des maladies et l’évaluation des interventions. La psychométrie regroupe les méthodes statistiques utilisées pour la construction des questionnaires et l’analyse des données qui en sont issues. Ce travail de thèse avait pour but d’explorer différents problèmes méthodologiques soulevés par l’utilisation des techniques psychométriques en épidémiologie. Trois études empiriques sont présentées et concernent 1/ la phase de validation de l’instrument : l’objectif était de développer, à l’aide de données simulées, un outil de calcul de la taille d’échantillon pour la validation d’échelle en psychiatrie ; 2/ les propriétés mathématiques de la mesure obtenue : l’objectif était de comparer les performances de la différence minimale cliniquement pertinente d’un questionnaire calculée sur des données de cohorte, soit dans le cadre de la théorie classique des tests (CTT), soit dans celui de la théorie de réponse à l’item (IRT) ; 3/ son utilisation dans un schéma longitudinal : l’objectif était de comparer, à l’aide de données simulées, les performances d’une méthode statistique d’analyse de l’évolution longitudinale d’un phénomène subjectif mesuré à l’aide de la CTT ou de l’IRT, en particulier lorsque certains items disponibles pour la mesure différaient à chaque temps. Enfin, l’utilisation de graphes orientés acycliques a permis de discuter, à l’aide des résultats de ces trois études, la notion de biais d’information lors de l’utilisation des mesures subjectives en épidémiologie. / Recently, subjective measurements have increasingly been used in epidemiology, alongside the growing will to integrate individuals’ point of view on their health in studies on diseases or health interventions. Psychometrics includes statistical methods used to develop questionnaires and to analyze questionnaire data. This doctoral dissertation aimed to explore methodological issues raised by the use of psychometric techniques in epidemiology. Three empirical studies are presented and cover 1 / the validation stage of a questionnaire: the objective was to develop, using simulated data, a tool to determine sample size for internal validity studies on psychiatric scale; 2 / the mathematical properties of the subjective measurement: the objective was to compare the performances of the minimal clinically important difference of a questionnaire, assessed on data from a cohort study, computed using the classical test theory (CTT) framework or the item response theory framework (IRT); 3 / its use in a longitudinal design: the objective was to compare, using simulated data, the performances of a statistical method aimed to analyze the longitudinal course of a subjective phenomenon measured using the CTT or IRT framework, especially when some of the available items used for its measurement differ at each time of data collection. Finally, directed acyclic graphs were used to discuss the results from these three studies and the concept of information bias when subjective measurements are used in epidemiology.

La fibrillation auriculaire (FA), l’arythmie cardiaque la plus courante est un facteur de risque majeur pour le développement de l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont largement remplacé la warfarine en usage clinique pour la prévention des AVC dans la FA. Cette recherche a examiné deux défis méthodologiques importants qui peuvent survenir dans les études observationnelles sur l’efficacité et l’innocuité comparatives des AOD et de la warfarine. Premièrement : un biais d’information résultant d’une classification erronée de l’exposition au traitement à la warfarine suite aux ajustements de doses fréquentes qui ne sont pas adéquatement consignés dans les données de dispensations pharmacologiques. Deuxièmement : un biais de sélection, en raison de la censure informative, généré par des mécanismes de censure différentiels, chez les patients exposés aux AOD, ou à la warfarine. À l’aide des données administratives du Québec, j’ai mené trois études de cohortes rétrospectives qui ont portées sur toutes les personnes ayant initié un anticoagulant oral de 2010 à 2016. Ces études étaient restreintes aux résidents du Québec couverts par le régime public d'assurance médicaments (environ 40% de la population au Québec), c’est-à-dire : des personnes âgées de 65 ans et plus; des bénéficiaires de l’aide sociale; des personnes qui n’ont pas accès à une assurance-maladie privée; et les personnes à leur charge. Dans la première étude, nous avons émis l'hypothèse que les données sur les réclamations en pharmacie ne reflètent pas correctement la durée de la dispensation de la warfarine. Les écarts entre les renouvellements consécutifs étaient plus grands pour la warfarine que les AOD. Dans cette étude, on a trouvé que l'écart moyen pour les usagers de la warfarine était de 9.3 jours (avec un intervalle de confiance de 95% [IC]: 8.97-9.59), l'apixaban de 3.08 jours (IC de 95%: 2.96--3.20), et de 3.15 jours pour le rivaroxaban (IC de 95%: 3.03-3.27). Les écarts entre les renouvellements consécutifs présentaient une plus grande variabilité chez les personnes qui prenaient de la warfarine comparativement à celles qui prenaient des AOD. Cette variation peut refléter les changements de posologie de la warfarine lorsque la dose quotidienne est ajustée par le professionnel de la santé en fonction des résultats du rapport normalisé international (INR). L’ajustement de la dose peut prolonger (ou raccourcir) la période couverte par le nombre de comprimés délivrés. Dans la deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que la définition de la durée d'exposition basée sur la variable des « jours fournis », disponible dans la base de données, et le délai de grâce fixe, entraîneront une erreur de classification différentielle de l’exposition à la warfarine par rapport aux AOD. Dans cette étude, on a utilisé deux approches pour définir la durée des dispensations : la variable des « jours fournis » disponible dans la base de données ainsi qu’une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation qui tient compte des antécédents de distribution précédents. La deuxième étude a révélé qu'en utilisant la variable des « jours fournis », la durée moyenne (et l'écart type) des durées des dispensations pour le dabigatran, le rivaroxaban, et la warfarine étaient de 19 (15), 19 (14), et de 13 (12) jours, respectivement. En utilisant l’approche fondée sur des données, les durées étaient de 20 (16), 19 (15), et de 15 (16) jours, respectivement. Ainsi, l'approche fondée sur les données s’est rapprochée de la variable des « jours fournis » pour les thérapies à dose standard telles que le dabigatran et le rivaroxaban. Une approche axée sur les données pour la définition de la durée de dispensation, qui tient compte des antécédents de distribution précédents, permet de mieux saisir la variabilité de la durée de dispensation de la warfarine par rapport à la méthode basée sur la variable des « jours fournis ». Toutefois, cela n’a pas eu d’impact sur les estimations du rapport de risque sur la sécurité comparative des AOD par rapport à la warfarine. Dans la troisième étude, nous avons émis l'hypothèse que lors de l'évaluation de l’effet d’un traitement continu avec des anticoagulants oraux (l'analyse per-protocole), la censure élimine les patients les plus malades du groupe des AOD et des patients en meilleure santé du groupe de warfarine. Cela peut baisser l'estimation de l'efficacité et de l'innocuité comparative en faveur des AOD. L’étude a démontré que les mécanismes de censure chez les initiateurs d’AOD et de warfarine étaient différents. Ainsi, certaines covariables pronostiquement significatives, telles que l’insuffisance rénale chronique et l’insuffisance cardiaque congestive, étaient associées avec une augmentation de la probabilité de censure chez les initiateurs d’AOD, et une diminution de la probabilité de censure chez les initiateurs de warfarine. Pour corriger le biais de sélection introduit par la censure, nous avons appliqué la méthode de pondération par la probabilité inverse de censure. Deux stratégies de spécification du modèle pour l’estimation des poids de censure ont été explorées : le modèle non stratifié, et le modèle stratifié en fonction de l’exposition. L’étude a démontré que lorsque les poids de censure sont générés sans tenir compte des dynamiques de censure spécifiques, les estimés ponctuels sont biaisés de 15% en faveur des AOD par rapport à l'ajustement des estimés ponctuels avec des poids de censure stratifiée selon l’exposition (rapport de risque: 1.41; IC de 95%: 1.34, 1.48 et rapport de risque: 1.26; IC de 95%: 1.20, 1.33, respectivement). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse ont d’importantes implications méthodologiques pour les futures études pharmacoépidémiologiques. À la lumière de ceux-ci, les résultats des études observationnelles précédentes peuvent être revus et une certaine hétérogénéité peut être expliquée. Les résultats pourraient également être extrapolés à d’autres questions cliniques. / Atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia is a major risk factor for the development of ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) replaced warfarin in clinical use for stroke prevention in AF. This research investigated two important methodological challenges that may arise in observational studies on the comparative effectiveness and safety of DOACs and warfarin. First, an information bias resulting from misclassification of exposure to dose-varying warfarin therapy when using days supplied value recorded in pharmacy claims data. Second, a selection bias due to informative censoring with differential censoring mechanisms in the DOACs- and the warfarin exposure groups. Using the Québec administrative databases, I conducted three retrospective cohort studies that included patients initiating an oral anticoagulant between 2010 and 2016. The studies were restricted to Québec residents covered by the public drug insurance plan (about 40% of Québec’s population), including those aged 65 years and older, welfare recipients, those not covered by private medical insurance, and their dependents. In the first study, we hypothesized that pharmacy claims data inadequately captured the duration of the dispensation of warfarin. Gaps between subsequent dispensations (refill gaps) and their variation are larger for warfarin than for DOACs. In this study, we found that the average refill gap for the users of warfarin was 9.3 days (95% confidence interval [CI]:8.97-9.59), apixaban 3.08 days (95%CI: 2.96--3.20), dabigatran 3.70 days (95%CI: 3.56-3.84) and rivaroxaban 3.15 days (95%CI: 3.03-3.27). The variance of refill gaps was greater among warfarin users than among DOAC users. This variation may reflect the changes in warfarin posology when the daily dose is adjusted by a physician or a pharmacist based on previously observed international normalized ratio (INR) results. The dose adjustment may lead to a prolongation of the period covered by the number of dispensed pills. In the second study, we hypothesized that the definition of duration of dispensation based on the days supplied value and a fixed grace period will lead to differential misclassification of exposure to warfarin and DOACs. This may bias the estimate of comparative safety in favor of DOACs. In this study, we used two approaches to define the duration of dispensations: the recorded days supplied value, and the longitudinal coverage approximation (data-driven) that may account for individual variation in drug usage patterns. The second study found that using the days supplied, the mean (and standard deviation) dispensation durations for dabigatran, rivaroxaban, and warfarin were 19 (15), 19 (14), and 13 (12) days, respectively. Using the data-driven approach, the durations were 20 (16), 19 (15), and 15 (16) days, respectively. Thus, the data-driven approach closely approximated the recorded days supplied value for the standard dose therapies such as dabigatran and rivaroxaban. For warfarin, the data-driven approach captured more variability in the duration of dispensations compared to the days supplied value, which may better reflect the true drug-taking behavior of warfarin. However, this did not impact the hazard ratio estimates on the comparative safety of DOACs vs. warfarin. In the third study, we hypothesized that when assessing the effect of continuous treatment with oral anticoagulants (per-protocol effect), censoring removes sicker patients from the DOACs group and healthier patients from the warfarin group. This may bias the estimate of comparative effectiveness and safety in favor of DOACs. The study showed that the mechanisms of censoring in the DOAC and the warfarin exposure groups were different. Thus, prognostically meaningful covariates, such as chronic renal failure and congestive heart failure, had an opposite direction of association with the probability of censoring in the DOACs and warfarin groups. To correct the selection bias introduced by censoring, we applied the inverse probability of censoring weights. Two strategies for the specification of the model for the estimation of censoring weights were explored: exposure-unstratified and exposure-stratified. The study found that exposure-unstratified censoring weights did not account for the differential mechanism of censoring across the treatment group and failed to eliminate the selection bias. The hazard ratio associated with continuous treatment with warfarin versus DOACs adjusted with exposure unstratified censoring weights was 15% biased in favor of DOACs compared to the hazard ratio adjusted with exposure-stratified censoring weights (hazard ratio: 1.41; 95% CI: 1.34, 1.48 and hazard ratio: 1.26; 95%CI: 1.20, 1.33, respectively). Overall, the findings of this thesis have important methodological implications for future pharmacoepidemiologic studies. Moreover, the results of the previous observational studies can be reappraised, and some heterogeneity can be explained. The findings can be extrapolated to other clinical questions.