MEDEIROS, Melissa Soares. Genotipagem e perfil de resistência aos antiretrovirais do vírus da imunodeficiência tipo 1 em população com falha terapêutica no Ceará, Brasil : 2002 a 2004. 2006. 192 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-07T13:29:20Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_msmedeiros.pdf: 2320693 bytes, checksum: e0ca832db9ac0a74bb96e8b202aefb31 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-08T16:54:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_msmedeiros.pdf: 2320693 bytes, checksum: e0ca832db9ac0a74bb96e8b202aefb31 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-08T16:54:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_msmedeiros.pdf: 2320693 bytes, checksum: e0ca832db9ac0a74bb96e8b202aefb31 (MD5) Previous issue date: 2006 / Genotypic testing for HIV-1 drug resistance is useful for selecting antiretroviral drugs for patients developing treatment failure. O melhor entendimento da sua interpretação facilitará sua utilização como ferramenta médica na terapêutica do HIV. The optimal understanding of its interpretation will give an important tool for HIV treatment. Objective: To identify common combinations of resistance mutations and antiretroviral resistance profile. Methods: Between April 2002 and March 2004, 101 protease and reverse transcriptase (RT) sequences were determined for HIV-1 isolates from patients who were failing antiretroviral therapy. Resistance profile was obtained by Stanford program. Results: male were 76.2%, median age 38 years, CD4 media was 279.21 cells/mm3 and Viral load 4.49 log. Total of 31 mutational patterns were detected to protease inhibitor (IP), 49 to nucleoside RT inhibitor (NRTI), and 17 to nonnucleoside RT inhibitor (NNRTI). K65R was detected in 5.9% isolates. The most frequent mutations were L90M, M184V and K103N to IP, NRTI and NNRTI respectively. The main mutational patterns accounted for 49% of mutant sequences to IP, 38.5% to ITRN accounted and 40,9% to NNRTI. Patients with three or more therapeutic failure had worst resistance profile to all IP except for Lopinavir, and NRTI except for Tenofovir. High resistance to Lamivudine and NNRTI were independent of failure quantity. Conclusion: The best susceptibility was found to Lopinavir at IP’s class and to Tenofovir at ITRN’s. The main mutational patterns to IP, ITRN and NNRTI represented almost half of all patterns found. / A Genotipagem está sendo usada como método para guiar a seleção de antiretrovirais em pacientes com falha terapêutica. O melhor entendimento da sua interpretação facilitará sua utilização como ferramenta médica na terapêutica do HIV. Objetivo: Avaliar o perfil de resistência aos antiretrovirais e identificar padrões mutacionais das seqüências de protease e TR do HIV-1. Métodos: Foram estudadas as sequências de genes da protease e TR isoladas de 101 amostras de pacientes com HIV-1 em falha terapêutica, entre abril/2002 a março/2004, através de Genotipagem realizadas no Ceará. O Banco de dados de Stanford foi utilizado para avaliação de resistência e SPSS versão 11 e Epi Info versão 6 para análise estatística. Resultados: Sexo masculino 76,2%, mediana de idade 38 anos, CD4 médio de 279,21 cells/mm3 e Carga Viral 4.49 log. Na classe de Inibidores de Protease (IP) 31 padrões mutacionais foram encontrados, nos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) 49 e para inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) 17. As mutações mais frequentes foram L90M, M184V e K103N para IP, ITRN e ITRNN espectivamente. A K65R foi detectada em 5,9% dos isolados. Três ou mais falhas terapêuticas apresentaram maior perfil de resistência para todos os IPs exceto para Lopinavir, e para todos os ITRNs exceto para Tenofovir. Os seis principais padrões mutacionais para IPs equivaleram a 49% das sequências, para ITRNs a 38,5%, e para ITRNNs os dois principais padrões corresponderam a 40,9%. Foram encontrados altos índices de resistência para ITRNNs independente da quantidade de falhas terapêuticas. Conclusão: Nos IPs a menor resistência encontrada foi ao Lopinavir e nos ITRNs ao Tenofovir. Os principais padrões mutacionais para IPs, ITRNs e ITRNNs representaram quase metade de todos os padrões de resistência encontrados.

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:37:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 vanessa_silva_ioc_mest_2015.pdf: 7589740 bytes, checksum: f30786929de0ecb93ed285b9615ab299 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Humana (AIDS) é causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Existem dois tipos de vírus: HIV-1 e HIV-2, sendo o primeiro prevalente na maior parte do mundo. No ciclo biológico, o vírus utiliza três enzimas para a sua replicação: a Transcriptase Reversa (TR), a Integrase e a Protease. A TR é crucial no início do ciclo, dado que converte o RNA viral em DNA viral, se transformando em um alvo importante para o planejamento de novos inibidores. Os Inibidores da TR disponíveis no mercado são limitados, tóxicos e apresentam diversos efeitos colaterais indesejáveis, o que favorece a interrupção do tratamento causando resistência aos medicamentos. Este fato ressalta a urgência de novos fármacos mais eficientes e menos agressivos. O objetivo deste estudo é avaliar o modo de ligação de oito compostos derivados de dois inibidores nucleosídeos conhecidos da TR, o Abacavir (ABC) e a Lamivudina (3TC). Para atingir este objetivo, utilizamos metodologias computacionais como, Docking Molecular, ADME-Tox e Dinâmica Molecular. As técnicas computacionais propostas oferecem informação estrutural sobre o reconhecimento molecular de complexos receptor-ligante permitindo a realização de experimentos de desenho racional de fármacos para a obtenção de novos compostos A estrutura tridimensional da TR escolhida está disponível no banco de dados PDB em complexo com o Tenofovir, inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa. Os resultados obtidos nos ajudam a propor os compostos 2 - (5 \2013 chloro \2013 2 - acetamidophenyl) \2013 N - [6 - (cyclopropylamino) \2013 9 - [3 - (hydroxymethyl) cyclopent \2013 1 \2013 en -1 - yl] -1,6 \2013 dihydropurin \2013 2 - yl] - 2,2 - difluoroacetamide e 2 - (2 - acetamidophenyl) - 2,2 \2013 difluoro \2013 N - {1 - [2 - (hydroxymethyl) - 1,3 \2013 oxathiolan \2013 5 - yl] \2013 2 \2013 oxopyrimidin - 4yl} acetamide análogos do Abacavir e da Lamivudina respectivamente, como os mais promissores. Paralelamente, foi identificado o modo de ligação da Lamivudina na TR por meio da Dinâmica Molecular, avaliando a evolução temporal de sua estrutura. A partir disso, torna-se possível analisar o modo de ligação de compostos que apresentem esse mesmo arcabouço / The Acquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS) is caused by the human immunodeficiency virus (HIV). There are two types of virus: HIV - 1, the most predominant in the world, and HIV - 2. The HIV - 1 cycle involves the use of three enzymes for its replication: reverse transcriptase, integrase and protease. The reverse transcriptase enzyme converts viral RNA into viral DNA, a crucial step in the beginning of the cycle, making it an important target for the design of new inhibitors. The reverse transcriptase inhibitors available on the market are limited, toxic and have many undesirable side effects, which favors interruption of treatment cause resistance in drugs . These facts highlight the urg ent need for new, more efficient and less harmful drug s. The aim of this study is to evaluate the binding mode of eight analogues compounds derived from two know nucleoside reverse transcriptase inhibitors, Abacavir and Lamivudin e. To achieve this, we use the computational methods of molecular docking , ADME - Tox and molecular dynamics. The proposed computational techniques provide structural information about the receptor - ligand complex mo lecular recognition, allows the achievement the rational drug design e xperiments to obtain novel compounds. The three - dimensional structur e of the TR chosen available in PDB database in complex with Tenofovir, a known n ucleotide reverse transcriptase. The results obtained help us to propose the compounds 2 - (5 – chloro – 2 - acetamidophenyl) – n - [6 - (cyclopropyl amino) – 9 - [3 - hydroxymethyl) cyclopent – 1 – en – 1 - yl] - 1,6 – dihydropurin – 2 - yl] - 2,2 - difluoroacetamide and 2 - (2 - acetamidophenyl) - 2,2 – difluoro – n - {1 - [2 - (hydroxymethyl) - 1,3 – oxathiolan – 5 - yl] – 2 - oxopyrimidin4yl} acetamide Abacavir and Lamivudine analogues, respectively, as the most pro mising. At the same time, was analyzed the binding mode of Lamivudine through molecular dynamics to assess the evolu tion of her structure. From this, it becomes possible to analyzed the binding mode of compounds that have the same scaffold

Faculdade Christus / Introduction: Genotypic testing for HIV-1 drug resistance is useful for selecting antiretroviral drugs for patients developing treatment failure. O melhor entendimento da sua interpretaÃÃo facilitarà sua utilizaÃÃo como ferramenta mÃdica na terapÃutica do HIV. The optimal understanding of its interpretation will give an important tool for HIV treatment. Objective: To identify common combinations of resistance mutations and antiretroviral resistance profile. Methods: Between April 2002 and March 2004, 101 protease and reverse transcriptase (RT) sequences were determined for HIV-1 isolates from patients who were failing antiretroviral therapy. Resistance profile was obtained by Stanford program. Results: male were 76.2%, median age 38 years, CD4 media was 279.21 cells/mm3 and Viral load 4.49 log. Total of 31 mutational patterns were detected to protease inhibitor (IP), 49 to nucleoside RT inhibitor (NRTI), and 17 to nonnucleoside RT inhibitor (NNRTI). K65R was detected in 5.9% isolates. The most frequent mutations were L90M, M184V and K103N to IP, NRTI and NNRTI respectively. The main mutational patterns accounted for 49% of mutant sequences to IP, 38.5% to ITRN accounted and 40,9% to NNRTI. Patients with three or more therapeutic failure had worst resistance profile to all IP except for Lopinavir, and NRTI except for Tenofovir. High resistance to Lamivudine and NNRTI were independent of failure quantity. Conclusion: The best susceptibility was found to Lopinavir at IPâs class and to Tenofovir at ITRNâs. The main mutational patterns to IP, ITRN and NNRTI represented almost half of all patterns found. / A Genotipagem està sendo usada como mÃtodo para guiar a seleÃÃo de antiretrovirais em pacientes com falha terapÃutica. O melhor entendimento da sua interpretaÃÃo facilitarà sua utilizaÃÃo como ferramenta mÃdica na terapÃutica do HIV. Objetivo: Avaliar o perfil de resistÃncia aos antiretrovirais e identificar padrÃes mutacionais das seqÃÃncias de protease e TR do HIV-1. MÃtodos: Foram estudadas as sequÃncias de genes da protease e TR isoladas de 101 amostras de pacientes com HIV-1 em falha terapÃutica, entre abril/2002 a marÃo/2004, atravÃs de Genotipagem realizadas no CearÃ. O Banco de dados de Stanford foi utilizado para avaliaÃÃo de resistÃncia e SPSS versÃo 11 e Epi Info versÃo 6 para anÃlise estatÃstica. Resultados: Sexo masculino 76,2%, mediana de idade 38 anos, CD4 mÃdio de 279,21 cells/mm3 e Carga Viral 4.49 log. Na classe de Inibidores de Protease (IP) 31 padrÃes mutacionais foram encontrados, nos inibidores da transcriptase reversa anÃlogos de nucleosÃdeos (ITRN) 49 e para inibidores da transcriptase reversa nÃo anÃlogos de nucleosÃdeos (ITRNN) 17. As mutaÃÃes mais frequentes foram L90M, M184V e K103N para IP, ITRN e ITRNN espectivamente. A K65R foi detectada em 5,9% dos isolados. TrÃs ou mais falhas terapÃuticas apresentaram maior perfil de resistÃncia para todos os IPs exceto para Lopinavir, e para todos os ITRNs exceto para Tenofovir. Os seis principais padrÃes mutacionais para IPs equivaleram a 49% das sequÃncias, para ITRNs a 38,5%, e para ITRNNs os dois principais padrÃes corresponderam a 40,9%. Foram encontrados altos Ãndices de resistÃncia para ITRNNs independente da quantidade de falhas terapÃuticas. ConclusÃo: Nos IPs a menor resistÃncia encontrada foi ao Lopinavir e nos ITRNs ao Tenofovir. Os principais padrÃes mutacionais para IPs, ITRNs e ITRNNs representaram quase metade de todos os padrÃes de resistÃncia encontrados.

Introdução: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) é um inibidor da transcriptase reversa análogo nucleotídeo que tem sido usado por gestantes para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), bem como para a prevenção da transmissão vertical do vírus. Até o momento, não há estudos experimentais ou em humanos sobre a incidência de alterações renais nos fetos expostos a esquemas contendo TDF. Objetivo: Verificar a ocorrência de alterações renais e sistêmicas fetais causadas pelo uso do TDF durante a gestação. Metodologia: Ratos Wistar fêmeas receberam dieta padrão com ou sem adição de TDF (100mg/Kg de dieta) desde uma semana antes do cruzamento até o parto. A prole proveniente do grupo TDF foi colocada com uma mãe adotiva não tratada durante o período de amamentação e foi comparada com a prole de ratas que receberam dieta padrão durante a gestação (grupo controle). Controle e TDF foram acompanhados até três (n=9 para cada grupo) e seis (n=12 e n=10, respectivamente) meses de idade. Foram avaliados: peso corporal (PC) e pressão arterial sistólica (PAS) mensais, contagem de glomérulos, função renal (através do clearance de inulina), parâmetros bioquímicos (proteinúria, colesterol total, sódio e potássio séricos e urinários), e expressão proteica do tecido renal para componentes do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e para transportadores de sódio. Resultados: A prole TDF apresentou menor PC ao nascimento em comparação com o controle. Após o 3º mês, o grupo TDF demonstrou um crescimento compensatório, atingindo o sexto mês com maior PC. O peso renal foi menor no grupo TDF, porém, não houve diferença do número de néfrons entre os grupos. O grupo TDF apresentou alterações estruturais glomerulares. Observou-se também um aumento progressivo da PAS após o segundo mês de idade no grupo TDF. Não houve diferença estatística na função renal entre os grupos. Os níveis plasmáticos de aldosterona foram mais elevados no grupo TDF, em associação com um aumento da expressão renal do SRAA. Ratos do grupo TDF apresentaram menor excreção renal de sódio e maior expressão renal de transportadores de sódio. Conclusões: Esta é a primeira descrição, a partir de um modelo experimental, que a utilização do TDF durante a gestação resulta em hiperativação do SRAA, aumento da expressão dos transportadores renais de sódio e hipertensão arterial da prole / Introduction: Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor that has been used in pregnants for treatment of maternal HIV infection and for prevention of vertical transmission. Currently, there are no published studies providing data regarding the occurrence of renal abnormalities in fetuses exposed to TDF-containing regimens. Objective: To evaluate the occurrence of systemic and renal abnormalities in offspring of Wistar rats exposed to TDF during pregnancy. Methods: Female Wistar rats received a standard diet, with or without addition of TDF (100 mg/Kg diet), one week before mating and during pregnancy. Offspring from the TDF group were placed with an untreated foster mother during breastfeeding and compared with offspring from rats maintained on a standard diet during mating and pregnancy (control). Control and TDF were followed up at three and six months of age. Analyzed data: monthly body weight and systolic blood pressure (SBP), glomerular counting, renal function, biochemical parameters, and renal tissue immunoblotting for renin angiotensin aldosterone system (RAAS) and renal sodium transporters. Results: TDF offspring showed lower birth weight compared with the control group. After the third month, growth among the TDF group experienced a rapid catch-up. SBP increased progressively after the second month of age in the TDF group. The nephron number did not differ between groups. The TDF group showed glomerular structural changes. There was no significant difference in renal function between the groups studied. Plasma aldosterone was higher in the TDF group, associated with a significant increase in renal expression of RAAS. The TDF rats showed upregulation of renal sodium transporters and consequently lower urinary sodium excretion. Conclusions: This is the first demonstration using an experimental model that maternal exposure to TDF during gestation results in over activation of RAAS, upregulation of renal sodium transporters and hypertension of the offspring

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é um problema de saúde pública. O Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) foi o primeiro inibidor do nucleotídeo da transcriptase reversa e é a droga mais recomendada para o tratamento da AIDS. Entretanto, o uso prolongado de TDF está associado com a nefrotoxicidade. A deficiência de vitamina D tem alta prevalência em indivíduos infectados com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A vitamina D participa da regulação de atividades fisiológicas de diversos órgãos, incluindo o rim, oferecendo proteção contra as lesões ocasionadas por diferentes causas. Portanto, pacientes com níveis baixos de vitamina D infectados com o HIV podem apresentar complicações renais e cardiovasculares durante a terapia antirretroviral. Sendo assim, a carência desta vitamina pode acelerar a progressão da doença renal. Tendo em vista o aumento da incidência de hipovitaminose D na população mundial, esse trabalho tem o objetivo de verificar os mecanismos que levam ao desenvolvimento da lesão renal em ratos depletados de vitamina D submetidos ao tratamento com TDF. Ratos Wistar foram divididos em quatro grupos: controle, animais que receberam dieta padrão por 60 dias; dVD, animais que receberam dieta depletada em vitamina D por 60 dias; TDF, animais que receberam dieta padrão por 60 dias com a adição de TDF (50 mg/kg de dieta) nos últimos 30 dias; e dVD+TDF, animais que receberam dieta depletada em vitamina D por 60 dias com a adição de TDF nos últimos 30 dias. Ao final dos 60 dias, os animais foram submetidos à eutanásia, amostras de sangue, urina e o tecido renal foram coletados para a análise dos mecanismos de lesão renal. O tratamento com TDF levou a insuficiência renal observada pela queda da filtração glomerular e lesão tubular proximal com aparecimento de fosfatúria ocasionada pela diminuição do cotransportador sódio/fosfato subtipo IIa. Essas alterações foram acompanhadas de hipertensão e modificações no perfil lipídico. A deficiência em vitamina D associada à administração de TDF agravou os efeitos renovasculares e a nefrotoxicidade induzida pelo TDF, pelo menos em parte, devido ao aumento nos marcadores de estresse oxidativo e a participação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Portanto, é essencial monitorar os níveis de vitamina D em pacientes infectados com o HIV tratados com TDF / Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) has become one of the world\'s most serious health problem. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) was the first available nucleotidic reverse transcription inhibitor and is a widely prescribed antiretroviral medication for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV). However, the long-term use of TDF has been associated with a number of toxicities, including those affecting the kidney. Vitamin D deficiency is prevalent among HIVinfected individuals. Vitamin D not only regulates numerous physiological activities of multiple organ systems, but also protects the kidney from injury from different causes. Thus, HIV-infected subjects with low levels of vitamin D could experience increased complications during antiretroviral therapy, such as cardiovascular disease and renal impairment. In view of the high worldwide incidence of hypovitaminosis D, the aim of this study was to investigate the effects of vitamin D deficiency on TDF-induced nephrotoxicity. Wistar rats were divided into four groups: control, receiving a standard diet for 60 days; dVD, receiving a vitamin D-free diet for 60 days; TDF, receiving a standard diet for 60 days with the addition of TDF (50 mg/kg food) for the last 30 days; and dVD+TDF receiving a vitamin D-free diet for 60 days with the addition of TDF for the last 30 days. At the end of the protocol, animals were euthanized and blood, urine and tissue samples were collected in order to evaluate the mechanisms responsible for renal injury. TDF led to impaired renal function, hyperphosphaturia, hypophosphatemia, hypertension and increased renal vascular resistance due to downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter and upregulation of reninangiotensin- aldosterone system (RAAS). TDF also increased oxidative stress, as evidenced by higher TBARS and lower GSH levels, and induced dyslipidemia. Association of TDF and vitamin D deficiency aggravated renovascular effects and TDFinduced nephrotoxicity at least in part by the increase of oxidative stress and the involvement of RAAS. Hence, it is important to monitor vitamin D levels in HIV-infected patients treated with TDF

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é um problema de saúde pública. O Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) foi o primeiro inibidor do nucleotídeo da transcriptase reversa e é a droga mais recomendada para o tratamento da AIDS. Entretanto, o uso prolongado de TDF está associado com a nefrotoxicidade. A deficiência de vitamina D tem alta prevalência em indivíduos infectados com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A vitamina D participa da regulação de atividades fisiológicas de diversos órgãos, incluindo o rim, oferecendo proteção contra as lesões ocasionadas por diferentes causas. Portanto, pacientes com níveis baixos de vitamina D infectados com o HIV podem apresentar complicações renais e cardiovasculares durante a terapia antirretroviral. Sendo assim, a carência desta vitamina pode acelerar a progressão da doença renal. Tendo em vista o aumento da incidência de hipovitaminose D na população mundial, esse trabalho tem o objetivo de verificar os mecanismos que levam ao desenvolvimento da lesão renal em ratos depletados de vitamina D submetidos ao tratamento com TDF. Ratos Wistar foram divididos em quatro grupos: controle, animais que receberam dieta padrão por 60 dias; dVD, animais que receberam dieta depletada em vitamina D por 60 dias; TDF, animais que receberam dieta padrão por 60 dias com a adição de TDF (50 mg/kg de dieta) nos últimos 30 dias; e dVD+TDF, animais que receberam dieta depletada em vitamina D por 60 dias com a adição de TDF nos últimos 30 dias. Ao final dos 60 dias, os animais foram submetidos à eutanásia, amostras de sangue, urina e o tecido renal foram coletados para a análise dos mecanismos de lesão renal. O tratamento com TDF levou a insuficiência renal observada pela queda da filtração glomerular e lesão tubular proximal com aparecimento de fosfatúria ocasionada pela diminuição do cotransportador sódio/fosfato subtipo IIa. Essas alterações foram acompanhadas de hipertensão e modificações no perfil lipídico. A deficiência em vitamina D associada à administração de TDF agravou os efeitos renovasculares e a nefrotoxicidade induzida pelo TDF, pelo menos em parte, devido ao aumento nos marcadores de estresse oxidativo e a participação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Portanto, é essencial monitorar os níveis de vitamina D em pacientes infectados com o HIV tratados com TDF / Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) has become one of the world\'s most serious health problem. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) was the first available nucleotidic reverse transcription inhibitor and is a widely prescribed antiretroviral medication for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV). However, the long-term use of TDF has been associated with a number of toxicities, including those affecting the kidney. Vitamin D deficiency is prevalent among HIVinfected individuals. Vitamin D not only regulates numerous physiological activities of multiple organ systems, but also protects the kidney from injury from different causes. Thus, HIV-infected subjects with low levels of vitamin D could experience increased complications during antiretroviral therapy, such as cardiovascular disease and renal impairment. In view of the high worldwide incidence of hypovitaminosis D, the aim of this study was to investigate the effects of vitamin D deficiency on TDF-induced nephrotoxicity. Wistar rats were divided into four groups: control, receiving a standard diet for 60 days; dVD, receiving a vitamin D-free diet for 60 days; TDF, receiving a standard diet for 60 days with the addition of TDF (50 mg/kg food) for the last 30 days; and dVD+TDF receiving a vitamin D-free diet for 60 days with the addition of TDF for the last 30 days. At the end of the protocol, animals were euthanized and blood, urine and tissue samples were collected in order to evaluate the mechanisms responsible for renal injury. TDF led to impaired renal function, hyperphosphaturia, hypophosphatemia, hypertension and increased renal vascular resistance due to downregulation of the sodium-phosphorus cotransporter and upregulation of reninangiotensin- aldosterone system (RAAS). TDF also increased oxidative stress, as evidenced by higher TBARS and lower GSH levels, and induced dyslipidemia. Association of TDF and vitamin D deficiency aggravated renovascular effects and TDFinduced nephrotoxicity at least in part by the increase of oxidative stress and the involvement of RAAS. Hence, it is important to monitor vitamin D levels in HIV-infected patients treated with TDF

Introdução: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) é um inibidor da transcriptase reversa análogo nucleotídeo que tem sido usado por gestantes para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), bem como para a prevenção da transmissão vertical do vírus. Até o momento, não há estudos experimentais ou em humanos sobre a incidência de alterações renais nos fetos expostos a esquemas contendo TDF. Objetivo: Verificar a ocorrência de alterações renais e sistêmicas fetais causadas pelo uso do TDF durante a gestação. Metodologia: Ratos Wistar fêmeas receberam dieta padrão com ou sem adição de TDF (100mg/Kg de dieta) desde uma semana antes do cruzamento até o parto. A prole proveniente do grupo TDF foi colocada com uma mãe adotiva não tratada durante o período de amamentação e foi comparada com a prole de ratas que receberam dieta padrão durante a gestação (grupo controle). Controle e TDF foram acompanhados até três (n=9 para cada grupo) e seis (n=12 e n=10, respectivamente) meses de idade. Foram avaliados: peso corporal (PC) e pressão arterial sistólica (PAS) mensais, contagem de glomérulos, função renal (através do clearance de inulina), parâmetros bioquímicos (proteinúria, colesterol total, sódio e potássio séricos e urinários), e expressão proteica do tecido renal para componentes do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e para transportadores de sódio. Resultados: A prole TDF apresentou menor PC ao nascimento em comparação com o controle. Após o 3º mês, o grupo TDF demonstrou um crescimento compensatório, atingindo o sexto mês com maior PC. O peso renal foi menor no grupo TDF, porém, não houve diferença do número de néfrons entre os grupos. O grupo TDF apresentou alterações estruturais glomerulares. Observou-se também um aumento progressivo da PAS após o segundo mês de idade no grupo TDF. Não houve diferença estatística na função renal entre os grupos. Os níveis plasmáticos de aldosterona foram mais elevados no grupo TDF, em associação com um aumento da expressão renal do SRAA. Ratos do grupo TDF apresentaram menor excreção renal de sódio e maior expressão renal de transportadores de sódio. Conclusões: Esta é a primeira descrição, a partir de um modelo experimental, que a utilização do TDF durante a gestação resulta em hiperativação do SRAA, aumento da expressão dos transportadores renais de sódio e hipertensão arterial da prole / Introduction: Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor that has been used in pregnants for treatment of maternal HIV infection and for prevention of vertical transmission. Currently, there are no published studies providing data regarding the occurrence of renal abnormalities in fetuses exposed to TDF-containing regimens. Objective: To evaluate the occurrence of systemic and renal abnormalities in offspring of Wistar rats exposed to TDF during pregnancy. Methods: Female Wistar rats received a standard diet, with or without addition of TDF (100 mg/Kg diet), one week before mating and during pregnancy. Offspring from the TDF group were placed with an untreated foster mother during breastfeeding and compared with offspring from rats maintained on a standard diet during mating and pregnancy (control). Control and TDF were followed up at three and six months of age. Analyzed data: monthly body weight and systolic blood pressure (SBP), glomerular counting, renal function, biochemical parameters, and renal tissue immunoblotting for renin angiotensin aldosterone system (RAAS) and renal sodium transporters. Results: TDF offspring showed lower birth weight compared with the control group. After the third month, growth among the TDF group experienced a rapid catch-up. SBP increased progressively after the second month of age in the TDF group. The nephron number did not differ between groups. The TDF group showed glomerular structural changes. There was no significant difference in renal function between the groups studied. Plasma aldosterone was higher in the TDF group, associated with a significant increase in renal expression of RAAS. The TDF rats showed upregulation of renal sodium transporters and consequently lower urinary sodium excretion. Conclusions: This is the first demonstration using an experimental model that maternal exposure to TDF during gestation results in over activation of RAAS, upregulation of renal sodium transporters and hypertension of the offspring