Syftet med uppsatsen är att med hjälp av komparativ metod undersöka hur reglerna för assisterad befruktning är utformade i Frankrike och Sverige framförallt gällande tillträde till befruktning och föräldraskapserkännande, detta både för heterosexuella och homosexuella (kvinnor) par. De nationella regleringarna ställs mot ländernas internationella åtaganden för att undersöka huruvida dessa efterföljs. Gällande faderskap (även vid spermadonation) har länderna liknande reglering. När det gäller föräldraskapet i ett homosexuellt par måste den icke födande modern i Frankrike alltid adoptera, då insemination för homosexuella ej är tillåtet i landet. I Sverige måste adoption ske av den andra modern om inseminationen skett utomlands, något som fadern i ett heterosexuellt förhållande inte behöver, vilket kan innebära att Sverige i denna fråga riskerar att kunna dömas för diskriminering enligt EKMR. En väsentlig skillnad mellan de båda länderna är även att donatorn i Sverige alltid är känd (för barnet om hen önskar) och i Frankrike alltid anonym. I Sverige har detta faktum motiverats med principen om barnets bästa, en princip som inte är lika synlig och framträdande i den franska lagstiftningen. / By using the comparative method, the purpose of this thesis is to examine how the rules for medically assisted reproduction are designed in France and in Sweden, especially concerning the access and recognition of parenthood for both heterosexual and homosexual (female) couples. The national regulations are set against international commitments made by the countries in order to see whether these are respected. Regarding the paternity (even with a sperm donation) the countries have similar regulations. When it comes to parenthood in a homosexual couple the ”other” mom must always adopt in France, since insemination for homosexuals are not allowed. In Sweden the second mother must adopt if the insemination was made abroad, but a heterosexual man in a relationship must not – a difference that could be seen as discrimination under the ECHR. A significant difference between the two countries is also that the donor in Sweden is always known (if the child wants to know him) and in France always anonymous. In Sweden this is justified by the principle ”the best for the child” a principle that is not as visible and prominent in French law.

Plus de 800000 inséminations artificielles ovines en semence fraîche sont réalisées chaque année en France. Pour rester performants, les centres d'insémination ovins sont intéressés par une augmentation du nombre de doses utiles à l'insémination qu'un bélier peut produire (fonction du volume, de la concentration et de la motilité du sperme) et par une amélioration de la probabilité de réussite de l'insémination. Pour répondre à ces attentes, l'objectif de l'étude était d'estimer les facteurs environnementaux et génétiques de la production de semence et de la réussite de l'insémination en utilisant les méthodologies les mieux adaptées à la structure des données et à la spécificité des caractères étudiés. Les données des six principaux CIA ovins français, qui effectuent 96\% des IA françaises, ont servi aux analyses. Les données de production de semence étaient caractérisées par le nombre de répétitions des mesures intra et inter-année pour chaque bélier. Nous avons tenu compte de ces répétitions en ajustant dans un premier temps un modèle à répétabilité simple sur les données. Dans un deuxième temps, pour tenir compte de l'évolution de la corrélation entre mesures dans le temps, nous avons appliqué un modèle ''character process'' comportant trois effets environnementaux aléatoires: une environnement à long terme, un à court terme et la résiduelle. Dans pratiquement tous les cas, le modèle s'ajustant le mieux aux données était le modèle ''character process'' de processus spatial exponentielle pour l'environnement à court terme et autoregressive d'ordre 1 pour l'environnement à long terme. Les résultats obtenus étaient cohérents entre les races de l'étude et avec la littérature. Les principaux facteurs de variation de la production de semence retenus sont la combinaison année*saison, l'âge du bélier, l'intervalle de temps entre collectes et le nombre de sauts effectués par l'animal au moment de la collecte. Les héritabilités estimées sont moyennes (0.12 à 0.33) pour le volume, la concentration et le nombre de spermatozoïdes et plus faible pour la motilité (de 0.02 à 0.14). La réussite de l'insémination est mesurée en ovin par une variable binaire codée 1 si il y a mise-bas sur IA et 0 sinon. Elle est le résultat de la combinaison entre la fertilité de la femelle et la fécondance du mâle. Nous avons réalisé une première analyse conjointe des deux caractères en supposant que les effets génétiques et environnementaux du mâle et de la femelle s'associaient de manière additive (modèle additif). Les résultats obtenus étaient cohérents entre races et avec la littérature. Les principaux facteurs de variation de la réussite de l'IA étaient la combinaison année*saison, l'âge de la femelle, l'intervalle de temps avec la mise bas précédente, la motilité de sperme, l'inséminateur et la combinaison élevage*année. L'héritabilité de la fertilité femelle était faible (4 à 8\%), celle de la fécondance mâle était inférieure à 0.5\%. Pour être plus en adéquation avec les processus biologiques sous-jacent de la reproduction, nous avons considéré une autre modélisation conjointe: le modèle produit. Ce dernier considère qu'il existe deux phénotypes binaires sous jacent indépendants, la fécondance mâle et la fertilité femelle, et qu'il n'y a réussite de l'IA que si il y a réussite pour ces deux phénotypes. La probabilité de réussite de l'IA est le produit des probabilités de réussite des deux phénotypes non observés. Nous avons testé ce modèle sur des données simulées et montré qu'il était possible d'obtenir de bonnes estimations des paramètres. En revanche, appliquer un modèle additif alors que les données proviennent d'un modèle produit fournit des estimations biaisées, notamment pour les hautes valeurs génétiques. Nous avons réalisé une première application du modèle produit sur les données réelles. Enfin, nous avons estimé la corrélation génétique entre la fertilité femelle et la production laitière. Nous avons obtenus une corrélation génétique antagoniste similaire à ce qui a été reporté en bovin (-0.23).

Ce mémoire compare, dans un premier temps, les impacts de deux protocoles de congélation de la semence de bouc (diluants à base de jaune d’œuf ou de lait) sur la qualité de la semence décongelée ainsi que sur son pouvoir fécondant. Pour ce faire, les semences de sept boucs de race Alpine, soumis à une photopériode alternant les jours courts (JC) et les jours longs (JL) toutes les six semaines, ont été récoltées 2 à 3 fois par semaine pendant 12 mois. Chaque éjaculat récolté a été analysé (volume, concentration, viabilité, intégrité de l’acrosome), divisé et congelé selon les deux protocoles de cryoconservation. La semence a été analysée de 0 à 5 h après sa décongélation. Afin de comparer l’impact du protocole de congélation sur le pouvoir fécondant de la semence, une série d’inséminations artificielles (IA) intra cervicales a été réalisée sur des chèvres en chaleurs synchronisées. Dans un deuxième temps, ce mémoire évalue l’efficacité des IA réalisées sur les chèvres en chaleurs synchronisées et sur les chèvres en chaleurs naturelles. Dans un troisième temps, ce mémoire documente l’influence d’une photopériode de 6 semaines sur l’activité sexuelle et sur la qualité de la semence (fraîche et décongelée) des boucs québécois. Les résultats ont démontré une tendance favorable au diluant à base de lait. La fertilité de la semence congelée dans le lait est supérieure à la semence congelée dans le jaune d’œuf (P = 0,067). La qualité de la semence congelée permet d’expliquer les taux de fertilité obtenus. La semence congelée dans le lait montre une meilleure motilité, viabilité, intégrité de l’acrosome et activité des mitochondries à différents temps entre 0 et 5 h après décongélation. Ainsi, le protocole de congélation à base de lait permet une meilleure conservation de la qualité de semence des boucs que le protocole à base de jaune d’œuf. Une grande variabilité de fertilité entre les mâles a également été observée. Les IA des chèvres en chaleurs naturelles et synchronisées ont permis des fertilités équivalentes. De plus, la photopériode de 6 semaines de JC et 6 semaines de JL a permis de récolter et congeler la semence de bouc tout au long de l’année. Ce travail a permis l’approfondissement des connaissances en lien avec les procédés de congélation de la semence des boucs québécois, de synchronisation des chaleurs et d’IA chez la chèvre. / This work compare the impact of two buck semen freezing process (egg yolk or milk-based diluents) not only on thawed semen quality, but also on fertility rate following artificial inseminations. Semen of seven Alpine bucks, housed under alternative photoperiod of longs days and shorts days every 6 weeks, were collected 2 or 3 times a week for 12 months. Each ejaculate was analysed (volume, concentration, viability and acrosome integrity), divised and frozed in both feezing process. Semen was analysed 0 to 5 hours after thawing. To compare the impact of freezing process on fertility, artificial inseminations were realised on a group of oestrus synchronised goats. This work also evaluate the efficiency of artificial insemination on goat after synchronised or natural oestrus detection. Finaly this work documents the influence of alternative 6 weeks photoperiod on sexual activities and on quebec Alpine buck semen quality (fresh and thawed). Results showed favorable tendency of milk-based diluent. Fertility rate of semen frozen in milk process was superior than in egg yolk process (P = 0.067). Post thawed semen quality explain these fertility results. Milk-based thawed semen show higher molitity, viability, acrosome integrity and mitochondria activity at different times between 0 and 5 hours post-thaw. Thus, milk based freezing process permitted better preservation of semence quality compare to egg yolk based freezing process. Large variability of fertility between bucks have also been observed. Morever, fertility rate following artificial inseminations on goats with natural or syncrhonised oestrus permitted equivalent results. Finaly, the use of 6 weeks photoperiod cycles allowed buck semen collections all year long. This work has increased knowledge related to quebec buck freezing semen process, oestrus synchronisation and artificial inseminations of goats.

15 à 20 % des couples français sont amenés à consulter pour un problème de fertilité. Les étiologies principales de la stérilité féminine sont les troubles de l'ovulation, les salpingites infectieuses, l'endométriose, le syndrome Distilbène, les troubles de la glaire cervicale et les malformations cervico-vaginales. Un bilan d'exploration de la femme complet, précis et méthodique doit être établi pour situer l'origine du trouble afin d'appliquer le traitement le plus adapté. Le traitement de la stérilité se fait essentiellement par chirurgie et par induction de l'ovulation. En cas d'échecs répétés, une procréation médicalement assistée peut être proposée aux couples. L'insémination intra-utérine et la fécondation in vitro classique sont les deux techniques principales indiquées dans la stérilité féminine. Malgré les progrès de la science, un tiers des couples stériles ne peuvent réaliser leur projet parental par la médicalisation. Pour aboutir à ce désir d'enfant, ils peuvent avoir recours soit aux dons de gamètes ou d'embryons, soit à l'adoption.

L’infertilité touche environ 11 à 15 % des couples au Canada. Les modalités de la procréation médicalement assistée (PMA) incluent la stimulation ovarienne (SO), l’insémination intra-utérine (IIU) et les techniques de la reproduction assistée (TRA). Les grossesses multiples sont parmi les effets indésirables les plus communs de l’utilisation des TRA. Toutefois, il n’y a pas de consensus sur l’ampleur du risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. De plus, il n’est pas clair si les modalités de la PMA sont associées à un risque élevé de malformations congénitales majeures (MCM) d’un ou plusieurs systèmes et organes du corps humain. Un projet de recherche en trois volets a été développé afin de répondre à ces questions. Dans un premier volet, une étude cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de naissances multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparativement à une conception spontanée (CS), le recours à la SO seule, l’IIU, et les TRA étaient associés à une augmentation significative de plus de quatre, neuf et 31 fois du risque de naissances multiples, respectivement. Les femmes ayant fait appel à une IIU+SO ou aux TRA avaient un risque accru de naissances multiples (odds ratio (OR)ajusté, 1,98; IC95%, 1,12-3,49; ORajusté, 6,81; IC95%, 3,72-12,49, respectivement) comparativement à l’utilisation de la SO seule. Dans un deuxième volet, une analyse cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de MCM associés à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparée à une CS, l'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 3,11; IC95%, 1,33–7,27) et l'utilisation de l'IIU était associée à un risque accru des malformations du système musculosquelettique (ORajusté, 2,02; IC95%, 1,10–3,71). L'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 7,18; IC95%, 1,59-32,53) par rapport à l’utilisation de la SO seule. Dans un troisième volet, les résultats de la revue systématique et méta-analyse ont démontré que l'utilisation de la SO seule et l’IIU±SO étaient associée à une augmentation significative de presque 9 fois du risque de grossesses multiples par rapport à une CS. Des augmentations similaires ont été observées suite à l’utilisation du citrate de clomifène seul. Par rapport à une CS, l'utilisation de la SO seule était associée à une augmentation significative de 48% du risque des malformations du système musculosquelettique, de 73% le risque des malformations du système nerveux, de 76% le risque de malformations congénitales du système digestif, de 68% le risque de malformations des yeux, des oreilles, du visage et du cou, et plus de deux fois le risque de malformations congénitales du système respiratoire. L'utilisation de l'IIU était associée à une augmentation significative de 52% du risque de malformations du système urogénitales et de 54% du risque de malformations musculosquelettiques par rapport à une CS. Bien que le risque de grossesses multiples associées aux TRA puisse être contrôlé par le transfert d'un embryon unique, un suivi particulier devrait être accordée au risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des traitements n’impliquant pas un transfert d’embryons. L’effet tératogène potentiel associé à l’utilisation des modalités de la PMA doit être considéré dans la prise des décisions thérapeutiques. La mise en place d’un registre de la PMA pour la surveillance des effets périnataux indésirables devient nécessaire / Infertility affects 11 to 15% of couples in Canada. The modalities of medically assisted reproduction (MAR) include ovarian stimulation (OS), intrauterine insemination (IUI) and assisted reproduction techniques (ART). Multiple pregnancies are among the most common side effects of using ART. However, there is no consensus on the magnitude of the risk of multiple pregnancies associated with the use of MAR modalities. In addition, it is unclear whether the modalities of MAR are associated with a high risk of major congenital malformations (MCM) affecting one or more specific organ system. A three-part research project was developed to answer these questions. In the first part, a case-control study was conducted to quantify the risk of multiple births associated with the use of the three MAR modalities. Compared to spontaneous conception (SC), the use of OS alone, IUI, and ART was associated with a significant increase of more than four, nine, and 31 times the risk of multiple births, respectively. Women who used IUI with OS or ART had an increased risk of multiple births (adjusted odds ratio (OR), 1.98; 95%CI, 1.12-3.49; adjusted OR, 6.81; 95%CI, 3.72-12.49, respectively) compared to the use of OS alone. In a second part, a case-control analysis was conducted in order to quantify the risk of MCM associated with the use of MAR modalities. Compared to SC, the use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 3.11; 95%CI, 1.33–7.27) and the use of IUI was associated with increased risk of musculoskeletal malformations (adjusted OR, 2.02; 95% CI, 1.10–3.71). The use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 7.18; 95% CI 1.59-32.53) compared to the use of OS alone. In a third part, results of the systematic review and meta-analysis demonstrated that the use of OS alone and IUI ± OS were associated with a significant increase of nine times the risk of multiple pregnancies compared to a SC. Similar increases have been found following the use of clomiphene citrate alone. Compared to SC, the use of OS alone was associated with a significant 48% increased risk of musculoskeletal malformations, 73% increased risk of malformations of the nervous system, 76% increased risk of digestive system malformations, 68% increased risk of malformations of the eye, ear, face and neck, and more than twice the risk of congenital respiratory system malformations. The use of IUI was associated with a significant 52% increased risk of urogenital malformations and 54% increased risk of musculoskeletal malformations compared to SC. Although the risk of multiple pregnancies associated with ART can be controlled using a single embryo transfer in IVF cycles, monitoring the risk of multiple pregnancies associated with the use of treatments that do not involve embryo transfer is essential. The potential teratogenic effect associated with the use of MAR modalities should be considered when making therapeutic decisions. The establishment of a registry for the surveillance of MAR adverse perinatal outcomes becomes necessary.

L'infertilité affecte 11-15 % des Canadiennes et 8-20 % des couples ont de la difficulté à concevoir spontanément. Par conséquent, le recours à la procréation médicalement assistée (PMA) ne cesse d'augmenter, cependant la controverse demeure quant à ses risques sur la santé maternelle et celle des enfants. La PMA comprend les techniques de procréation assistée (TRA) (fécondation in vitro [FIV], insémination intra-utérine [IIU]) et les stimulateurs ovariens (SO), avec plus de 5 millions d'enfants issu d’une FIV au monde. La PMA a précédemment été associée à un risque accru d’issues adverses de grossesse incluant l’hypertension gestationnelle, les saignements utérins ainsi que les issues adverses affectant la santé de l’enfant, notamment les grossesses multiples, la prématurité, et le faible poids à la naissance sur lesquelles nous allons nous concentrer dans cette thèse de doctorat. Entre 05/08/2010-15/11/2015, le Québec fut la 1ère province Canadienne à financer un programme de remboursement universel pour la PMA, visant à augmenter le taux de natalité au Québec et réduire les grossesses multiples et leurs dépenses de santé associées en implémentant le transfert d'embryon unique. Le programme a été interrompu en 2015 dû aux dépenses de santé plus élevées que prévu. Nous avons identifié plusieurs lacunes de connaissances, que nous avons cherché à combler dans ce programme doctoral. Premièrement, aucun registre n’a été mis en place pour évaluer l'impact du programme sur les mères et les enfants. Deuxièmement, les études se concentrent sur les TRA ou combinent toutes les méthodes non-FIV, ce qui a des implications cliniques limitées. Les SO sont sous-analysées mais ont des implications cliniques importantes car ils constituent un traitement de première ligne pour l'infertilité. Enfin, les grossesses singleton sont moins évaluées alors qu’il est devenu évident qu'elles comportent des risques périnataux cliniquement importants. Cette thèse de doctorat est composée d'une revue de la littérature publiée et de trois études épidémiologiques effectuées dans la Cohorte des Grossesses du Québec (CQG). L'étude 1 quantifie les variations des tendances trimestrielles des issues obstétricales et périnatales 5 ans avant et pendant le programme québécois, et quantifie le risque de multiplicité associé au programme et à la PMA dans l’ensemble et par sous-types (SO seuls, TRA seuls, SO/TRA combinés) pendant ses années actives. Nous avons aussi étudié le rôle des grossesses multiples comme modificateur d'effet dans l'association entre la PMA et la prématurité. Entre 2005-2015, nous avons observé une augmentation de la prévalence de multiplicité par un facteur de 10. Les grossesses multiples ont augmenté significativement pendant le programme (rapport de cotes ajusté [RCa] 6,09, intervalle de confiance à 95 % [IC95%] 5,23-7,09) par rapport aux 5 ans avant. La PMA a significativement augmenté le risque de multiplicité (RCa 4,65, IC95% 3,84-5,62) par rapport à la conception spontanée. Les SO seuls augmentaient le plus le risque de multiplicité (RCa 6,28, IC95 % 4,56-8,64) par rapport à la conception spontanée. L’étude 2 quantifie le risque de prématurité associé à la PMA dans l'ensemble et par sous-type parmi les grossesses singleton survenues pendant le programme et dans une cohorte restreinte de grossesses PMA pour évaluer l'impact d’un biais d'indication (l’infertilité ou la sous-fertilité) potentiel. La PMA dans l’ensemble (RCa 1,46, IC95 % 1,25-1,72) et par sous-types : OS seul (RCa 1,47, IC95% 1,04-2,07), TRA seul (RCa 1,76, IC95% 1,01-3,06) et SO/TRA combinés (RCa 1,43, IC95% 1,19-1,73) étaient associées à un risque accru de prématurité par rapport à la conception spontanée. Enfin, l’étude 3 quantifie le risque de naitre petit/très petit pour l'âge gestationnel associé à la PMA dans l’ensemble et par sous-types. Connaissant l'association PMA/prématurité, nous avons aussi évalué le rôle de la prématurité comme modificateur d'effet dans l'association entre PMA et le fait de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel. Bien qu'aucune association n'ait été observée entre la PMA et le fait de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel, la PMA était associée à un risque accru de naitre petit ou très petit pour l'âge gestationnel (RCa 1,69, IC95 % 1,08-2,66) chez les prématurés spécifiquement. Nos résultats démontrent une augmentation significative des grossesses multiples pendant le programme, au-delà des seuils visés. Les SO seuls augmentent particulièrement les grossesses multiples, une technique de PMA ne pouvant être contrôlée par le transfert d’embryon unique. La PMA augmente le risque de prématurité, en particulier chez les singletons. Nos résultats confirment en outre qu’elle augmente également le risque de naitre petit pour l’âge gestationnel, en particulier chez singletons prématurés. / Infertility affects 11-15% of Canadian women, while 8-20% of couples report having difficulties conceiving spontaneously. As such, the use of medically assisted reproduction (MAR) has steadily increased, however controversy remains with regards to its risks on the health of mothers and children. MAR includes assisted reproductive technology (ART) (i.e. in vitro fertilization [IVF], intrauterine insemination [IUI]) and ovarian stimulators (OS), with over 5 million children born through IVF alone worldwide. MARs have previously been associated with an increased risk of adverse pregnancy outcomes including gestational hypertension, uterine bleeding as well as adverse child health outcomes including multiplicity, prematurity, and low birth weight. Perinatal outcomes will be the focus in this doctoral thesis. Between 05/08/2010-15/11/2015, Quebec was the first Canadian province to fund a universal MAR reimbursement program, which aimed to reduce multiplicity and associated health expenditures with the practice of single embryo transfers in the context of IVF and increase Quebec’s birth rate. The program was halted in 2015 following a higher than expected healthcare expenditure. We identified several knowledge gaps, which we have aimed to fill through this doctoral program. First, no database exists to assess the impact of Quebec’s universal MAR program on mothers and children. Second, evidence focuses on ART or combine all non-IVF (e.g. OS) methods together, which has limited clinical implications. OS are under analysed but carry clinical implications as they are a first line therapy for infertility. Lastly, singleton pregnancies are not always evaluated when it has become evident that they carry clinically relevant perinatal risks. This doctoral thesis is composed of a published literature review as well as three epidemiological studies conducted within the Quebec Pregnancy Cohort (QPC). Study 1 aimed to quantify the changes in quarterly trends of obstetrical and perinatal outcomes 5 years before and during the universal program in Quebec through an interrupted time series analysis, as well as quantify the risk of multiplicity in association with the program itself and MAR conceptions specifically during the active program years. In this first study we also aimed to evaluate the role of multiplicity as an effect modifier in the association between MAR conception and prematurity. Between 2005-2015, we observed a 10-fold increase in multiplicity. Multiplicity increased by 6-fold during the program (adjusted odds ratio [aOR] 6.09, 95% confidence interval [CI] 5.23-7.09) compared to 5 years prior. MAR significantly increased the risk of multiplicity by 4.7-fold (aOR 4.65, 95%CI 3.84-5.62) compared to spontaneous conception. OS alone increased the risk of multiplicity the most (aOR 6.28, 95%CI 4.56-8.64) compared to spontaneous conception. In Study 2, we quantified the risk of prematurity associated with MAR conceptions overall and by subtype (eg. OS alone, ART alone, OS/ART combined) among singleton pregnancies occurring during the program as well as in a restricted cohort of MAR-exposed pregnancies to evaluate the impact of indication (infertility/subfertility) bias. MAR conception was associated with an increased prematurity risk (aOR 1.46, 95%CI 1.25-1.72). All MAR types were associated with increased prematurity risk when compared to spontaneous conception: OS alone (aOR 1.47, 95%CI 1.04-2.07), ART alone (aOR 1.76, 95%CI 1.01-3.06), and OS/ART combined (aOR 1.43, 95%CI 1.19-1.73). Lastly, in Study 3, we aimed to quantify the risk of being born small/very small for gestational age (SGA, VSGA) associated with MAR overall and by subtype. In this study, knowing the MAR/prematurity association, we assessed the role of prematurity as an effect modifier in the association between MAR and SGA/VSGA. While no association was observed between MAR and SGA/VSGA, MAR was associated with an increased SGA risk (aOR 1.69, 95%CI 1.08-2.66) among preterms. Our findings show a significant increase of multiplicity during the program years, well above the thresholds targeted by the program administrators. OS alone particularly increases multiplicity the most, an MAR technique that cannot be controlled through single embryo transfer. MARs increase the risk of preterm, particularly among singleton pregnancies. Our results further confirm that they also increase the risk of SGA, specifically among preterm singleton pregnancies.