L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie dont la prévalence est élevée, cette prévalence augmente avec l'âge. La découverte de la maladie se fait le plus souvent lors d'un épisode de décompensation (ou insuffisance) cardiaque aiguë (ICA). L'ICA est très fréquente chez les sujets âgés et est caractérisée par des difficultés diagnostiques quand le patient est admis avec une dyspnée aiguë. L'apport de biomarqueurs plasmatiques tels que le BNP ou le NT-proBNP a été majeur pour le diagnostic de l'ICA. La décompensation cardiaque aiguë est suivie d'un taux de réhospitalisations et d'une mortalité très élevés. Les objectifs de la thèse était 1- de préciser l'épidémiologie de l'ICA en France lors d'un observatoire d'une journée des hospitalisations pour ICA dans 170 hôpitaux français (OFICA), 2- d'identifier la puissance diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques lors de l'ICA, 3-de définir l'importance des modifications post-transcriptionnelles de ces PNs lors de l'ICA, 4- de rechercher de nouveaux biomarqueurs.La comparaison des propriétés diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques révèle que les 4 peptides natriurétiques commercialement accessibles (BNP, NT-proBNP, proBNP et MR-proANP) ont des qualités diagnostiques et pronostiques globalement très similaires. Néanmoins, proBNP et BNP semblent meilleurs pour le diagnostic tandis que MR-proANP apparaît meilleur pour son association avec la mortalité à 5 ans.Parmi les modifications post-transcriptionnelles du BNP, nous avons étudié l'impact de la glycosylation du pro-BNP. La O glycosylation en 71 inactive proBNP, qui est libéré hors de la cellule sans action préalable des enzymes de « cleavage » la corine ou la furine. En revanche, le proBNP non-glycosylé est scindé en BNP et NT-proBNP par la corine ou la furine. Nous avons pu montrer que la non-glycosylation du proBNP et l'activation de la furine étaient deux mécanismes très importants d'accélération de la production de peptides natriurétiques lors de l'ICA. On a pu également montrer que la production du NT-proBNP était beaucoup plus liée au niveau glycosylation du proBNP que ne l'est la production de BNP. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement d'utiliser le NT-proBNP pour toute étude future souhaitant explorer le concept de « biomarker-guided therapy » dans l'ICA.Pour la recherche de nouveaux biomarqueurs, nous avons exploré 1-la concentration plasmatique de 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), chez des patients avec dyspnée aiguë. Aucun de ces miR n'a de valeur diagnostique, en revanche, le miR-423-5p apparaît être un marqueur pronostique de réhospitalisation à un an ; 2-les conséquences de la congestion cardiaque sur le foie. Les marqueurs hépatiques étudiés étaient la phosphatase alcaline et les transaminases : les marqueurs de la cholestase étaient associés à une congestion hépatique tandis que ceux de la nécrose cellulaires (transaminases) étaient liés à l'hypotension artérielle et au bas débit cardiaque. L'augmentation des transaminases a été associée à divers critères dont une surmortalité à court terme / Heart failure (HF) is highly prevalent disease, and prevalence increases with age. HF is generally discovered on presentation of an acute episode of decompensation (or insufficiency). Acute decompensated heart failure (ADHF) is very frequent in elderly subjects and is difficult to diagnose when the patient is admitted with acute dyspnoea. The advent of plasma biomarkers, such as BNP or NT-proBNP represents a major advancement in the diagnostic of ADHF. ADHF leads to high rates of re-admission and mortality. The objectives of this doctoral thesis were: (1) to describe the epidemiology of ADHF in France in a one-day observational study of admissions for ADHF in 170 French hospitals; (2) to evaluate the prognostic and diagnostic value of natriuretic peptides (NPs) in ADHF; (3) to describe the extent of post-transcriptional modifications in these NPs in ADHF; and (4) to search for new biomarkers.The comparison of the prognostic and diagnostic properties of NPs showed that the 4 commercially available NPs (namely BNP, NT-proBNP, proBNP and MR-proANP) overall have very similar prognostic and diagnostic abilities. However, proBNP and BNP seem to be more useful for diagnosis, while MR-proANP appears to be better for the association with 5-year mortality.Amongthe post-transcriptional modifications of BNP, we studied the impact of glycosylation of pro¬BNP. Threonin 71 0-glycosylation prevents cleavage of proBNP into BNP and NT-proBNP, resulting in the release of proBNP from the cell without being cleaved. Conversely, non-glycosylated proBNP is cleaved into BNP and NT-proBNP by corin or furin. We showed that non-glycosylation of proBNP and activation of furin are two important mechanisms in the acceleration of production of NPs during ADHF. We also showed that production of NT-proBNP was more closely linked to the rate of glycosylation of proBNP than to the production of BNP. Thus, our results strongly suggest that NT-proBNP should be used in future studies exploring the concept of "biomarker-guided therapy" in ADHF.To investigate new biomarkers, we explored plasma concentrations of 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), in patients with acute dyspnoea. None of these microRNAs were shown to have any diagnostic value. Conversely, miR-423-5p appears to be a prognostic marker for re-admission at 1 year. Secondly, we investigated the consequences of cardiac congestion on the liver. The hepatic markers studied were alkaline phosphatise and transaminases. Markers of cholestasis were associated with hepatic congestive while markers of cellular necrosis (transaminases) were related to arterial hypertension and low cardiac output. An increase in transaminases was associated with various criteria of excess mortality in the short term

Malgré le bénéfice observé par de nouvelles thérapeutiques, le devenir des patients hospitalisés pour une insuffisance cardiaque aigue (ICA) reste sombre. Ce pronostic péjoratif est en partie influencé par la survenue fréquente d’événements thrombotiques qui sont à parfois directement à l’origine du décès des patients. Les mécanismes physiopathologiques de cette hypercoagulabilité pourraient être considérés comme des cibles thérapeutiques d’intérêt. L’objectif de ce travail est de démontrer qu’une défaillance des systèmes biologiques contrôlant la thrombose est impliquée dans la physiopathologie de l’ICA. Notre travail met en évidence la présence d’une hypercoagulabilité de ces patients qui se caractérise par une génération de thrombine exagérée pendant la phase aigüe de la décompensation cardiaque et qui se normalise ensuite à distance. Cette élévation de la génération de thrombine est la conséquence d’une augmentation du nombre de microparticules procoagulantes circulantes et d’une altération de l'activité d’un système naturel anticoagulant représenté par la voie de la protéine C / Acute heart failure (AHF) is a syndrome with an increasing prevalence and a high mortality whose management is challenging given the incomplete understanding of its pathophysiology. This doomed prognosis is partly influenced by thromboembolic events and is often the cause of death. The present study demonstrates a significant shift towards a prothrombotic biological profile at the acute phase of decompensated heart failure. Using a comprehensive exploration of the dynamics of thrombin generation and inhibition, we found an increased overall thrombin-generating capacity in AHF patients during hospital course. Both increased in circulating procoagulant microparticles and impairment in the downregulation of thrombin generation by the anticoagulant C protein pathway represent mechanisms contributing to this hypercoagulable state in AHF

La dyspnée aigue due à une congestion pulmonaire dans le cadre d’une insuffisance cardiaque aiguë (ICA) est un motif d’admission fréquent aux Urgences. Actuellement, l’ICA est deux fois plus fréquente et est associée à un risque deux fois plus élevé de décès (8%) que les syndromes coronariens aigus (SCA). La prise en charge en pré hospitalier et aux urgences est devenue une étape clé du parcours de soin de ces patients. Ces dernières années ont vu émerger de nouveaux paradigmes autour de la prise en charge de l’ICA mettant en perspective la complexité de cette pathologie. On parle désormais de syndrome d’insuffisance cardiaque aiguë (SICA), terminologie qui souligne la pluralité des situations cliniques et la diversité des profils congestifs. Cependant, l’évaluation de la répartition de la congestion au cours d’un SICA, même s’il existe peu de données sur ce sujet, est actuellement principalement faite sur des arguments cliniques ; l’échographie pulmonaire et l’estimation du volume plasmatique (ePVS, basé sur un calcul intégrant hémoglobine et hématocrite) pourraient permettre de mieux préciser les profils congestifs. Plusieurs études rapportent que la rapidité et l’exactitude du diagnostic étiologique de dyspnée aigue sont associées au pronostic des patients. Malgré l’existence d’outils diagnostiques (biomarqueurs, examens de radiologie), l’incertitude quant au diagnostic étiologique reste importante dans le contexte d’un service d’urgence, ce qui rend difficile la diminution du « Time to therapy » promue par les recommandations de la société européenne de cardiologie 2016. Les objectifs de notre travail étaient d’identifier des profils de congestion distincts d’insuffisance cardiaque aigue, de préciser la valeur diagnostique et pronostique de ces profils dans le contexte d’une dyspnée aigue, et de déterminer si l’effet thérapeutique des modalités de prise en charge initiale en urgence est dépendant de ces profils congestifs. Dans le cadre de notre travail, nous avons pu montrer sur la base des analyses réalisées dans la cohorte DeFSSICA que les outils permettant de mieux préciser le profil congestif des patients (notamment l’échographie pulmonaire et l’ePVS) sont peu utilisés aux urgences. Dans un deuxième travail, nous avons montré sur la cohorte PARADISE (NCT02800122) – conçue dans le cadre de ce doctorat, que l’altération de fonction rénale, l’hyponatrémie et la dysglycémie sont associée de façon significative au pronostic des patients atteints de dyspnée aigue. Dans un troisième travail, nous avons montré que le volume plasmatique estimé est un outil diagnostique performant de SICA et qu’un niveau plus important de congestion évaluée par l’ePVS est associé à une mortalité intra-hospitalière des patients admis pour dyspnée aigue plus élevée. Notre travail a aussi permis de concevoir et démarrer l’étude PURPLE (Pathway and Urgent caRe of dyspneic Patient at the emergency department in LorrainE district – NCT NCT03194243) qui collecte les données cliniques et paracliniques des patients admis pour dyspnée aigue aux urgences de façon prospective dans la région Lorraine. Par ailleurs, ce travail de thèse a aussi permis de concevoir et faire financer le projet EMERALD-US (Evaluation de la faisabilité de la Mise en œuvre et de la performance d’un algorithme d’EchogRraphie Aux urgences pour Le diagnostic de Dyspnée aigue-UltraSound) qui vise à valider un algorithme spécifique aux urgences utilisant l’échographie pulmonaire, cardiaque et vasculaire pour le diagnostic étiologique de dyspnée aigue / Acute dyspnea due to pulmonary congestion in acute heart failure (AHF) is a common reason for admission to the ER. Currently, AHF is twice as common and associated with a twofold higher risk of death (8%) than acute coronary syndromes (ACS). Pre-hospital and emergency care has become the cornerstone of care of these patients. In recent years, new paradigms have emerged surrounding AHF management, highlighting the complexity of this disease. Hence the use of the term acute heart failure syndrome (AHFS), a terminology underscoring the plurality of clinical situations and the diversity of congestive profiles. However, the assessment of congestion distribution during an AHFS is currently predominantly based on clinical arguments in spite of limited data. Alternatively, lung ultrasound (LUS) and estimation of plasma volume (ePVS, based on hemoglobin and hematocrit) could allow for a better assessment of congestive profiles. Several studies report that the rapid and accurate etiological diagnosis of acute dyspnea is associated with prognosis. Despite the availability of diagnostic tools including clinical exam, biomarkers and radiology, there is still considerable uncertainty regarding etiological diagnosis in the emergency department (ED) setting, hence rendering it difficult in reducing the « Time to therapy » advocated by the recommendations of the European Cardiology Society 2016 for AHF. The objectives of the present work were to identify distinct congestion profiles of AHF, to clarify the diagnostic and prognostic value of these profiles in the context of acute dyspnea, and to determine whether the therapeutic effect of initial emergency management modalities is dependent on these congestive profiles. In the course of our work, we were able to demonstrate in the DeFSSICA cohort that the tools allowing a better assessment of the patient's congestive profile (particularly LUS and ePVS) are rarely used in ED. In a second study, we showed in the PARADISE cohort (NCT02800122) - designed as part of this PhD research project - that impaired renal function, hyponatremia and dysglycemia are significantly associated with prognosis in patients with acute dyspnea. In a third study, we showed that the ePVS is an effective AHF diagnostic tool and that a higher congestion level assessed by ePVS is associated with higher in-hospital mortality of patients admitted for acute dyspnea. Our work also enabled us to design and initiate the PURPLE (Pathway and Urgent caRe of dyspneic Patients at the emergency department in LorrainE district - NCT03194243) study, which collects clinical and paraclinical data of patients admitted for acute dyspnea on a prospective basis. Lastly, this PhD research project enabled designing and obtain funding for the EMERALD-US project (Evaluation of the feasibility of implementing and performance of an Emergency Echography algorithm for the diagnosis of Acute Dyspnea-UltraSound) which aims to validate an original algorithm specific to emergency situations using lung, cardiac and vascular ultrasound for the etiological diagnosis of acute dyspnea