Hepatic steatosis is characterised by accumulation of triacylglycerols in the cytoplasm of hepatocytes at a level that reaches 5 to 40% of the weight of the liver. Its prevalence has increased worldwide, having a strong relationship with diabetes mellitus type 2 and obesity, diseases that constitute a global epidemic. Despite having been considered for a considerable time as a benign entity, it is known that a synergic combination with other factors, such as oxidative stress, can trigger a cascade of inflammatory reactions, leading to fibrogenesis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Its etiology, despite not being totally elucidated, shows a strong correlation with insulin resistence, and is actually considered a hepatic manifestation of metabolic syndrome. However, it can be triggered by other factors; such as prolonged total parenteral nutrition, bariatric surgery, proteincalory malnutrition and the use of drugs. The actual prevalence is unknown but it affects adults and children, and is emerging as the most common chronic condition of the liver in the western world. Though an effective pharmacological treatment does not exist, all patients are encouraged to reduce their ingestion of fat and to practise regular physical exercise, with the objective of increasing their daily energy expenditure. Strategies of nutritional intervention and control of associated metabolic risk factors need to be evaluated. Aiming at contributing to the discussion of the problem, this dissertation presents two articles: a literature review of the main strategies of dietetic therapy in the treatment of steatosis, dealing with energy intake and the intake of macro- and micronutrients that exert effects on the prevention, treatment and/or retard the progression of the disease; the second article refers to an experimental study of weaned Wistar rats that received a diet with substitution of soy oil with an experimental oil rich in 9 triheptanoin, a triacylglycerol of heptanoic acid (7:0), that was being used in disorders of mitochondrial oxidative metabolism. The animals that received AIN-93 diets with 0, 30 and 50% of substitution of soy oil with experimental oil developed hepatic steatosis. The histological analysis revealed half the number of severe cases of hepatic steatosis in the animals with 50% substitution in relation to those with 0% substitution. Other variables demonstrated a potential protector effect of the experimental oil against hepatic steatosis as absolute and relative liver weight. Such an effect, associated with the clinical evidence of the success of triheptanoin with several mitochondrial disorders, awakes interest in the future of its application for other disorders. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / A esteatose hepática é caracterizada pelo acúmulo de triacilgliceróis no citoplasma dos hepatócitos a um nível que atinge 5 a 40% do peso do fígado. Sua prevalência tem aumentado em todo o mundo devido a forte relação com o diabetes mellitus tipo 2 e a obesidade, doenças que se constituem epidemias globais. Apesar de ter sido considerada por muito tempo como uma entidade benigna, sabe-se que a combinação sinérgica com outros fatores, como o estresse oxidativo, pode desencadear reações inflamatórias em cascata, levando à fibrogênese, cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Sua etiologia, apesar de não estar totalmente elucidada, mostra forte correlação com a resistência à insulina, sendo, atualmente, considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica. Entretanto, pode ser desencadeada por outros fatores, como nutrição parenteral total prolongada, cirurgia bariátrica, desnutrição calórico-protéica e o uso de drogas. Embora a prevalência verdadeira seja desconhecida, atinge adultos e crianças e está emergindo como a condição crônica do fígado mais comum no mundo ocidental. Apesar de ainda não existir tratamento farmacológico eficaz, todos os pacientes são encorajados a reduzir a ingestão de gorduras e praticar exercícios físicos regulares, com o objetivo de aumentar o gasto energético diário. Estratégias de intervenção nutricional e controle dos fatores de risco metabólico associados devem ser avaliadas. Visando contribuir com a discussão do problema, esta dissertação apresenta dois artigos: uma revisão da literatura com as principais estratégias da terapêutica dietética no tratamento da esteatose, tratando de oferta energética e aporte de macro e micronutrientes que exercem efeitos na prevenção, tratamento e/ou retardo da progressão da doença; o 7 segundo artigo refere-se a um estudo experimental com ratos Wistar recém desmamados, que receberam dieta com substituição do óleo de soja por um óleo experimental rico em trieptanoína, um triacilglicerol do ácido heptanóico (7:0), que vem sendo utilizado em desordens do metabolismo oxidativo mitocondrial. Os animais que receberam dietas AIN-93 com 0, 30 e 50% de substituição do óleo de soja pelo óleo experimental desenvolveram esteatose hepática. A análise histológica revelou metade do número de casos graves de esteatose hepática nos animais com 50% de substituição em relação àqueles submetidos a 0% de substituição. Outras variáveis evidenciaram potencial efeito protetor do óleo experimental contra a esteatose, como peso absoluto e relativo do fígado. Tal efeito, associado às evidências clínicas de sucesso do uso da trieptanoína em algumas desordens mitocondriais, desperta o interesse em investigações futuras de sua aplicação terapêutica em outras desordens.

O objetivo desse estudo foi avaliar a associação das adipocitocinas (sistema leptina e adiponectina) com fatores de risco cardiometabólico, grau de resistência insulínica e fenótipo de síndrome metabólica em uma população de origem multiétnica com variados graus de adiposidade. O sistema leptina é constituído pela leptina plasmática, receptor solúvel de leptina e índice de leptina livre, este último calculado como a razão entre a leptina e seu receptor solúvel. Cento e setenta e três indivíduos (idade, 45 12 anos; 124 mulheres; índice de massa corporal, 35,6 9,5 kg/m2) foram selecionados entre 310 participantes de um estudo sobre marcadores genéticos de fatores de risco cardiometabólico, e avaliados do ponto de vista antropométrico, hemodinâmico e laboratorial, para determinar o seu perfil metabólico e as concentrações de adiponectina, leptina e receptor solúvel de leptina. Os níveis de leptina mostraram correlação inversa com as concentrações de seu receptor solúvel, porém a adiponectina não mostrou associação significativa com o sistema leptina. A leptina e o índice de leptina livre se associaram positivamente com os fatores de risco cardiometabólico (P &#8804; 0,006), exceto colesterol total, e negativamente com o HDL-colesterol (P &#8804; 0,005), ao contrário do receptor solúvel da leptina, que exibiu relação inversa com os fatores de risco (P < 0,001), exceto glicose e parâmetros lipídicos. A adiponectina associou-se inversamente com a relação cintura/quadril, HOMA-IR e concentração plasmática de insulina (P &#8804; 0,005). Os valores de leptina e índice de leptina livre aumentaram, e de receptor solúvel diminuíram ao longo dos tercis de índice de massa corporal, circunferência da cintura, relação cintura/quadril, pressão arterial sistólica, HOMA-IR e também com o aumento no número de componentes da síndrome metabólica (P para tendência <0,05). Em modelos multivariáveis, sexo, índice de massa corporal e insulina mostraram associação independente com leptina e índice de leptina livre, ao passo que idade, sexo, índice de massa corporal e pressão arterial sistólica apresentaram associação independente com o receptor solúvel de leptina. Ao felacionar conjuntamente as adipocitocinas, somente leptina demonstrou associação independente com a síndrome metabólica (odds ratio: 3,35; intervalo de confiança de 95%: 1,90 - 5,91; P < 0,001). Nessa população multiétnica, o sistema leptina e a adiponectina mostraram associação com os fatores de risco cardiometabólico, o grau de resistência insulínica e o fenótipo da síndrome metabólica. / The aim of this study was the assessment of the cross-sectional associations of the adipokines (leptin system and adiponectin) with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype in a multiethnic population with varying degrees of adiposity. The leptin system consists of plasma leptin, soluble leptin receptor and the free leptin index, calculated as the ratio of the concentrations of leptin and soluble leptin receptor. One hundred and seventy three subjects (aged 4512 years; 124 women; body mass index 35.69.5 kg/m2) were selected among 310 individuals referred to participate in a study on genetic markers of cardiometabolic risk factors. Blood samples were assessed for metabolic profile, adiponectin, leptin and its soluble receptor levels. Leptin and soluble leptin receptor were inversely correlated, but adiponectin was not significantly correlated with the other adipokines. Leptin and free leptin index were positively associated with cardiometabolic risk factors, except for total cholesterol; contrariwise, both variables were inversely related to HDL-cholesterol. Soluble leptin receptor exhibited an inverse relation to cardiometabolic risk factors, except for plasma glucose and lipid parameters (P &#8804; 0.006 for all cases). Adiponectin was inversely related to waist-to-hip ratio, homeostasis model assessment index, and insulin (P &#8804; 0.005 for all cases). Leptin and free leptin index increased, whereas soluble leptin receptor decreased across tertiles of body mass index, waist circumference, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, homeostasis model assessment index and with increasing number of metabolic syndrome components (P for trend < 0.05 for all cases). In multivariable models, sex, body mass index and insulin were independently associated with leptin and free leptin index, whereas age, sex, body mass index and systolic blood pressure were the independent correlates of soluble leptin receptor. Relating all adipokines conjointly to metabolic syndrome, only leptin demonstrated independent association with the phenotype (odds ratio, 3.35; 95% confidence interval, 1.90 - 5.91; P < 0.001). In this multiethnic population, the leptin system and adiponectin were associated with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype.

O objetivo desse estudo foi avaliar a associação das adipocitocinas (sistema leptina e adiponectina) com fatores de risco cardiometabólico, grau de resistência insulínica e fenótipo de síndrome metabólica em uma população de origem multiétnica com variados graus de adiposidade. O sistema leptina é constituído pela leptina plasmática, receptor solúvel de leptina e índice de leptina livre, este último calculado como a razão entre a leptina e seu receptor solúvel. Cento e setenta e três indivíduos (idade, 45 12 anos; 124 mulheres; índice de massa corporal, 35,6 9,5 kg/m2) foram selecionados entre 310 participantes de um estudo sobre marcadores genéticos de fatores de risco cardiometabólico, e avaliados do ponto de vista antropométrico, hemodinâmico e laboratorial, para determinar o seu perfil metabólico e as concentrações de adiponectina, leptina e receptor solúvel de leptina. Os níveis de leptina mostraram correlação inversa com as concentrações de seu receptor solúvel, porém a adiponectina não mostrou associação significativa com o sistema leptina. A leptina e o índice de leptina livre se associaram positivamente com os fatores de risco cardiometabólico (P &#8804; 0,006), exceto colesterol total, e negativamente com o HDL-colesterol (P &#8804; 0,005), ao contrário do receptor solúvel da leptina, que exibiu relação inversa com os fatores de risco (P < 0,001), exceto glicose e parâmetros lipídicos. A adiponectina associou-se inversamente com a relação cintura/quadril, HOMA-IR e concentração plasmática de insulina (P &#8804; 0,005). Os valores de leptina e índice de leptina livre aumentaram, e de receptor solúvel diminuíram ao longo dos tercis de índice de massa corporal, circunferência da cintura, relação cintura/quadril, pressão arterial sistólica, HOMA-IR e também com o aumento no número de componentes da síndrome metabólica (P para tendência <0,05). Em modelos multivariáveis, sexo, índice de massa corporal e insulina mostraram associação independente com leptina e índice de leptina livre, ao passo que idade, sexo, índice de massa corporal e pressão arterial sistólica apresentaram associação independente com o receptor solúvel de leptina. Ao felacionar conjuntamente as adipocitocinas, somente leptina demonstrou associação independente com a síndrome metabólica (odds ratio: 3,35; intervalo de confiança de 95%: 1,90 - 5,91; P < 0,001). Nessa população multiétnica, o sistema leptina e a adiponectina mostraram associação com os fatores de risco cardiometabólico, o grau de resistência insulínica e o fenótipo da síndrome metabólica. / The aim of this study was the assessment of the cross-sectional associations of the adipokines (leptin system and adiponectin) with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype in a multiethnic population with varying degrees of adiposity. The leptin system consists of plasma leptin, soluble leptin receptor and the free leptin index, calculated as the ratio of the concentrations of leptin and soluble leptin receptor. One hundred and seventy three subjects (aged 4512 years; 124 women; body mass index 35.69.5 kg/m2) were selected among 310 individuals referred to participate in a study on genetic markers of cardiometabolic risk factors. Blood samples were assessed for metabolic profile, adiponectin, leptin and its soluble receptor levels. Leptin and soluble leptin receptor were inversely correlated, but adiponectin was not significantly correlated with the other adipokines. Leptin and free leptin index were positively associated with cardiometabolic risk factors, except for total cholesterol; contrariwise, both variables were inversely related to HDL-cholesterol. Soluble leptin receptor exhibited an inverse relation to cardiometabolic risk factors, except for plasma glucose and lipid parameters (P &#8804; 0.006 for all cases). Adiponectin was inversely related to waist-to-hip ratio, homeostasis model assessment index, and insulin (P &#8804; 0.005 for all cases). Leptin and free leptin index increased, whereas soluble leptin receptor decreased across tertiles of body mass index, waist circumference, waist-to-hip ratio, systolic blood pressure, homeostasis model assessment index and with increasing number of metabolic syndrome components (P for trend < 0.05 for all cases). In multivariable models, sex, body mass index and insulin were independently associated with leptin and free leptin index, whereas age, sex, body mass index and systolic blood pressure were the independent correlates of soluble leptin receptor. Relating all adipokines conjointly to metabolic syndrome, only leptin demonstrated independent association with the phenotype (odds ratio, 3.35; 95% confidence interval, 1.90 - 5.91; P < 0.001). In this multiethnic population, the leptin system and adiponectin were associated with cardiometabolic risk factors, insulin resistance and the metabolic syndrome phenotype.

Ácidos graxos w-3 são conhecidos por melhorar a sensibilidade à insulina e a homeostase da glicose em modelos animais de resistência à insulina (RI). Esses efeitos tem sido relacionados a diferentes mecanismos e estudos recentes sugerem um papel importante da mitocôndria. Por isso, avaliamos a influência da suplementação com óleo de peixe (fonte rica em w-3) sobre a fisiologia mitocondrial no músculo esquelético resistente à insulina. Camundongos C57B1/6 machos, 8 semanas/idade, foram distribuídos em 4 grupos: dieta normolipídica (C), dieta hiperlipídica (H), C + óleo de peixe (CP) and H + óleo de peixe (HP). O menor consumo de O2 induzido pela dieta hiperlipídica foi associado à elevada produção de EROs, à menor trancrição de PGC1a, ATM, NRF1 e TFAM, e também à redução da fosforilação de Akt. Esses efeitos foram parcialmente prevenidos pelo óleo de peixe, que elevou a respiração, bem como o conteúdo de ICATs, a ativação de Akt e AMPK, e expressão de ATM, catalase e proteínas envolvidas na biogênese e função mitocondrial (PGC1a, PPARa, CPT1). A suplementação com óleo de peixe protege contra a RI no músculo esquelético reduzindo a produção de EROs, que parece exercer papel central na regulação da função mitocondrial através de mecanismo envolvendo a proteína ATM. / Omega-3 fatty acids are suggested to improve insulin sensitivity and glucose homeostasis in animal models of insulin resistance. These beneficial effects have been linked to different mechanisms and recent studies suggest that it may also converge to mitochondria. So we evaluated the influence of fish oil (FO), a dietary source of w-3, on mitochondrial physiology in skeletal muscle of high-fat fed mice. C57B1/6 male mice, 8 weeks-old, were randomly divided in 4 groups: control diet (C), high-fat diet (H), C + FO (CP) and H + FO (HP). The lower O2 consumption induced by high-fat diet was associated with elevated ROS production, decreased transcription of PGC1a, ATM, NRF1 and TFAM, and also reduced Akt phosphorylation. These effects were partially prevented by FO, increasing muscle O2 consumption, as well as ICAT content, activation of Akt, AMPK, and up-regulating mRNA expression of ATM, catalase and mitochondrial proteins (PGC1a, PPARa, CPT1). Dietary FO protected mice from diet-induced insulin resistance in skeletal muscle by reducing ROS production, which may exert a key role in the regulation of mitochondrial function through a mechanism involving the protein ATM.

Numerous epidemiological and experimental studies have shown that patients suffering from metabolic disorders such as type 2 diabetes mellitus (TDM2), insulin resistance or obesity are at a higher risk of cognitive functions impairment and developing Alzheimer's disease (AD). Impairment of insulin signalling in the brain could contribute to two pathological changes which leads to AD development that include insoluble senile plaques and neurofibrillary tangles, containing an abnormally hyperphosphorylated tau protein (Tau). This work is focused on investigating of insulin signaling in hippocampi in the brains of mice models of insulin resistence, impact of disturbed insulin signaling on hyperphosphorylation of Tau, and possible benefical efect of insulin sensitizing agents on insulin signaling and Tau phosphorylation in the hippocampi of diabetic mice. The first, we examined insulin signaling and phosphorylation of Tau in hippocampi in two mouse models of TDM2 - lipodystrofic A-ZIP F-1 mice and monosodium glutamate obese mice (MSG mice). We did not observe any changes in insulin signaling and Tau phosphorylation in hippocampi of A-ZIP F-1 mice compared to controls. In the hippocampi of MSG mice there was attenuated phosphorylation of kinases of insulin signalling including Ser9 of glycogen synthase...