No Brasil, varias espécies de gramíneas africanas introduzidas se tornaram importantes invasoras dos cerrados e constituem uma das principais ameaças para a sua biodiversidade. Atributos envolvendo trade-offs evolutivos que influenciam na adaptabilidade das espécies - aquisição, alocação e perda de recursos pelas plantas por meio de competição, facilitação, estresse e distúrbio - irão influenciar o desempenho dos indivíduos e a manutenção das populações nas comunidades vegetais. Deste modo, e de extrema importância entender quais os mecanismos que levam uma espécie invasora a ter um desempenho melhor sobre as espécies nativas. Comparações envolvendo características entre espécies exóticas e nativas podem levar a uma melhor compreensão sobre o processo da invasão. Diante disso, este trabalho procurou identificar algumas das estratégias competitivas adotadas por uma gramínea invasora, Urochloa decmbens, e por uma gramínea nativa, Echinolaena inflexa, em ecossistema de cerrado. Para verificar aspectos relativos às estratégias de colonização das espécies foram analisadas suas fenologias reprodutivas, as taxas de viabilidade e de germinação das sementes. Em um experimento com plantas envasadas, sementes de ambas as espécies foram semeadas em diferentes proporções relativas uma a outra. Três censos foram realizados durante o período de um ano para avaliar a sobrevivência, crescimento e fecundidade das espécies. Medidas da capacidade fotossintética e das taxas de assimilação foram tomadas para ambas as espécies tanto em parcelas puras quanto em parcelas mistas; também foi quantificada a área foliar especifica e total das espécies. No experimento com as plantas envasadas, quando sementes de ambas as espécies foram colocadas juntas, a nativa teve seu crescimento suprimido pela invasora. Nos tratamentos puros, os indivíduos da espécie nativa cresceram em tamanho, mas somente três se tornaram reprodutivos. No entanto, muitos indivíduos da espécie invasora cresceram em tamanho e se reproduziram em todos os tratamentos, mostrando uma alocação de recursos tanto para crescimento quanto para reprodução. A espécie invasora apresentou uma taxa fotossintética maior, porem ambas as espécies tiveram sua capacidade fotossintética e sua taxa fotossintética reduzida nos parcelas mistas, sugerindo que a competição afeta tanto a espécie nativa como a espécie invasora. Uma vez que a espécie nativa possui área foliar especifica menor em relação à espécie invasora, espera-se que ela apresente uma perda menor de nutrientes e, conseqüentemente, uma maior conservação/retenção dos nutrientes, o que favoreceria sua persistência em ambientes como o cerrado. No entanto, com a ocorrência de distúrbios e possíveis alterações na disponibilidade de nutrientes, a gramínea nativa pode ser deslocada pela invasora, que apresenta maior capacidade de colonizar novas áreas por meio de maiores taxas de germinação e estabelecimento; e maior produtividade, apresentando maiores taxas fotossintéticas, sendo mais eficiente no uso do nitrogênio. / Many African grasses have been introduced in Brazil and have invaded areas of Brazilian savannas, thus becoming a major threat to the biological diversity of this biome. Traits involving evolutionary trade-offs that influence the species adaptive strategies, such as differences in nutrient uptake, nutrient loss and biomass allocation in response to plant competition and facilitation, and environmental stress and disturbance, will influence individual performance and population maintenance in plant communities. Therefore, it is extremely important to identify the mechanisms associated with invasiveness that lead to a better performance of exotic species over co-occuring natives. Comparisons involving traits of both native and exotic species may lead to a better understanding concerning the success of invasions. This study sought to recognize possible competitive strategies adopted by an invasive grass, Urochloa decmbens, and a native grass, Echinolaena inflexa, in a Brazilian savanna. In order to identify aspects relative to their colonization strategies, the reproductive fenologies and seed viability and germination rates of both species were analyzed. An experiment with potted plants was performed where seeds of both species were sown in different relative proportions to each other. Three census were carried out during a period of 12 months to evaluate survival, growth and fecundity of both species. Gas exchange and chlorophyll fluorescence were quantified for each species in pure and mixed stands in the field; total and specific leaf area for both species were also measured. In the potted experiment, when seeds of both species were sown together, the growth of the native species was suppressed by the exotic species. In pure treatments, however, individuals of the native species grew in size, but only 2% reproduced. On the other hand, individuals of the exotic species grew in size and reproduced in all treatments, demonstrating that this species allocated enough resources for both growth and reproduction. The photosynthetic rates were greater for the invasive species, however, in mixed stands, both species had their photosynthetic rates and capacities decreased. The smaller specific leaf area of the native species suggests lower rates of nutrient loss than the invasive species, which would favor its persistence in nutrient poor environments, as the Brazilian savannas. Yet, with the occurrence of disturbances and variable nutrient availabilities, the native species might be displaced by the invasive species, since the later possesses traits leading to a higher competitive ability in such conditions.

Espécies invasoras apresentam características vantajosas sobre espécies nativas o que pode torná-las uma das principais ameaças à biodiversidade. O javali (Sus scrofa), é considerado uma das piores espécies invasoras no mundo devido ao alto impacto que causa nos ecossistemas naturais. A caça é a estratégia de controle mais usada, sendo sua efetividade variável. Determinar a efetividade de uma estratégia de controle num local específico implica estudar as características da população invasora assim como a pressão de caça nela exercida. Nesse contexto, este estudo tem por objetivo avaliar a caça legal como forma de controle da população de javalis na Floresta Nacional (FLONA) de Capão Bonito no estado de São Paulo, Brasil. Foram utilizadas armadilhas fotográficas para estimar o tamanho dos grupos de javalis, assim como levantadas informações de presença de javalis por detecção de vestígios ao longo da área de estudo. Características da população foram obtidas a partir dos indivíduos abatidos e de literatura. A intensidade da caça foi informada pelo caçador e vizinhos da FLONA forneceram informações complementares sobre danos causados pela espécie. Há indícios de diminuição depois da liberação da caça. No entanto, não há evidencia quantitativa suficiente de que o controle esteja sendo efetivo. Imprecisões nas estimativas podem ser diminuídas com estudos específicos das características populacionais e comportamentais ao longo do tempo, além de estudos que possam incluir a magnitude da caça ilegal. / Invasive species have advantageous traits over native species which may turn them into one of the most important threats to biodiversity. Wild boar (Sus scofa) is considered one of the worst invasive species of the world due to the high impact over natural ecosystems. Worldwide, hunting is the most used control strategy with variable efficacy. In order to determine the efficacy of a control strategy it is necessary to evaluate the invasive population traits and the hunting impact. This work aims to studying the legal hunting effectiveness as a control method of wild boar population at the National Forest of Capão Bonito, São Paulo, Brazil. Cameras traps were used to estimate group size and transects were used to detect vestiges in the study area. Population characteristics were obtained from hunted specimens and from literature review. The hunting pressure was informed by the hunter and neighbors provided additional information about damages caused by the species. There is evidence of the wild boar population reduction after the beginning of hunting. However, there are no sufficient quantitative evidence about such impact. The accuracy of the results presented in this work could be improved by the development of further research in population and behavioral characteristics including the potential impact of illegal hunting.

O melanoma é a forma mais mortal de câncer de pele, origina-se de células produtoras de pigmentos, os melanócitos. Esses podem ser cutâneos ou não-cutâneos (encontrados no revestimento da membrana coróide do olho, nas meninges, e nos tratos gastrintestinal e geniturinário). O aumento da incidência de melanomas malignos nas últimas décadas, e sua alta taxa de mortalidade e grande resistência a maior parte das terapias, tem sido um enorme desafio para a comunidade científica. Particularmente, a falta de habilidade de indução à morte por apoptose em resposta à quimioterapia e outros estímulos externos permitem uma vantagem seletiva para progressão tumoral, formação de metástase e resistência à terapia em melanomas. O estresse oxidativo e espécies reativas de oxigênio (EROs) vêm sendo, há muito tempo, reconhecidos como importantes desencadeadores e moduladores da apoptose. Porém o exato papel do estresse oxidativo no processo apoptótico ainda é uma questão de debate. Antioxidantes tendem a possuir propriedades regulatórias de tradução de sinais que devem ou não estar ligadas as suas capacidades de inativar oxidantes. Porém em certas condições, um forte ambiente oxidante onde há falta de suporte para regenerar (reduzir) antioxidantes oxidados, permite que alguns antioxidantes assumam características de um pró-oxidante. Foi demonstrada a capacidade citotóxica de um potente antioxidante, 4-nerolidilcatecol (4-NC), extraído da planta Pothomorphe umbellata L. Miq, sobre linhagens tumorais de melanoma e sobre fibroblastos humanos normais. Esse composto foi capaz de induzir a parada do ciclo celular em G1, bem como diminuir a atividade de MMPs e em outras linhagens de melanoma foi capaz de induzir a morte celular por apoptose. Estudos subseqüentes mostraram que o mecanismo de ação deste composto inicia-se com a formação e acúmulo de EROs, além da inibição da enzima catalase. O 4-NC foi capaz de induzir a morte por apoptose via mitocondrial, aumentando os níveis das proteínas p53, Noxa, Mcl-1, clivando Bax e Bid e induzindo a clivagem das caspases 3 e 9. Além disso, em modelo de pele artificial contendo melanoma, o 4-NC foi capaz de conter a invasão do melanoma para a estrutura dérmica da pele reconstituída. Foram utilizadas como controle de diferenciação as proteínas Queratina 10 e 14, Involucrina e, como marcador do melanoma, a proteína S100. Parte desta invasão é contida devido à inibição da ativação das MMP-2 e -9 e ativação de TIMP-2 pelo 4-NC. Sendo assim, esse composto se mostra como um potencial quimioterápico no tratamento do melanoma humano. / Melanoma is the most agressive form of skin cancer, it arises from the pigment-producing cells, melanocytes. These may be cutaneous or non-cutaneous (found in the lining membrane of the eye choroid, the meninges, and gastrointestinal and genitourinary tracts). The increased incidence of malignant melanomas in recent decades, its high mortality rate and high resistance to most therapies has been a major challenge to the scientific community. It\'s particularly difficult to induce cell death by apoptosis in response to chemotherapy and other external stimuli, which may provide a selective advantage for tumor progression, metastasis formation and resistance to therapy in melanoma. Oxidative stress and reactive oxygen species (ROS) have been recognized for a long time as important triggers and modulators of apoptosis, but the exact role of oxidative stress in the apoptotic process is still a matter of discussion. Antioxidants tend to possess properties to regulate transduction signals that may not be related to their ability to inactivate oxidants. Under certain conditions, in a strong oxidizing environment where there is lack of support to regenerate (reduce) oxidized antioxidants, some antioxidants can assume characteristics of pro-oxidant. The 4-nerolidylcatechol (4-NC) is a potent antioxidant that is extracted from the plant Pothomorphe umbellata L. Miq. Its citotoxic potential has been demonstrated on melanoma tumor cell lines and on normal human fibroblasts. This compound was able to induce cell cycle arrest in G1, decrease the activity of MMPs and cell death by apoptosis. Subsequent studies showed that the mechanism of action of this compound starts with the formation and accumulation of ROS, and inhibition of the enzyme catalase. The 4-NC was able to induce apoptosis via mitochondria, increasing the levels of p53, Noxa, Mcl1, cleaving Bax and Bid and inducing cleavage of caspases 3 and 9. Furthermore, in a model of artificial skin containing melanoma 4-NC was able to contain the invasion of melanoma to the dermal part of the skin. Proteins keratin 10 and 14, involucrin and S100 were used as control of differentiation. Part of this invasion is restrained due to TIMP-2 activation and the inhibition of MMP-2 and -9 activation by 4-NC. Concluding, this compound can be used as a potential chemotherapeutic agent in the treatment of human melanoma.

O carcinoma epidermóide da mucosa oral (CEMO) é uma neoplasia maligna comum; no Brasil, são estimados, para 2016, 15.490 novos casos. A invasão óssea ocorre em casos avançados.; esta é classificada em erosiva e infiltrativa. Aparentemente, o processo de transição epitélio-mesenquimal, com o envolvimento da E-caderina, é implicado. Foi investigada a expressão de E-caderina, por meio da imunoistoquímica em 15 casos avançados de CEMO e avaliada sua correlação com as características clínicas e histológicas da invasão óssea. A imunoexpressão da E-caderina foi estudada nos 15 casos de CEMO com evidência histológica de invasão óssea. A maioria dos pacientes eram homens (10 pacientes) e apresentavam invasão em mandíbula (9 casos). A expressão de E-caderina foi negativa em CEMOs com invasão erosiva e positiva nos casos que apresentavam infiltração óssea. A expressão de E-caderina na invasão óssea sugere que a participação do fenômeno de transição epitélio-mesenquimal é um fator diretamente envolvido com o tipo de invasão óssea. / Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is a common malignancy; in Brazil it is estimated, in 2016,15.490 new cases. Bone invasion occurs in advanced cases; it is classified in erosive and infiltrative patterns. Apparently, the epithelial-mesenchymal phenomenon, with important participation of E-cadherin is implicated. We investigated the expression of E-cadherin in advanced OSSC and correlated its expression with the clinical characteristics and histologic patterns of bone invasion. Immunoexpression of E-cadherin was studied in 15 cases of OSCC with histological evidence of bone invasion. Most patients were men (10 patients) and presented mandible invasion (9 cases). The expression of E-cadherin was negative in OSCC in erosive bone invasion and positive in the infiltrative bone invasion. E-cadherin expression in bone invasion suggests that participation of epithelial-mesenchymal phenomenon is dependent on the patterns of tumour bone invasion.

Melanoma é o câncer mais agressivo e a mutação BRAF V600E é a mais frequente entre os pacientes. O vemurafenibe foi o primeiro inibidor específico desta mutação aprovado pela Food and Drug Administration. Entretanto, após cerca de seis meses há recidiva e superar os mecanismos de resistência responsáveis por este fenômeno ainda é um desafio. A curcumina é um tumérico com características antitumorais e anti-inflamatórias, entretanto sua baixa biodisponibilidade e estabilidade limitam seu uso e por isso impulsionaram a busca por análogos capazes de serem eficientes e comercializados. O DM-1, é um análogo monocetônico que apresentou efeitos antiumorais in vitro e in vivo em estudos anteriores. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos citotóxicos do DM-1 em células de melanoma sensíveis (naive) e resistentes ao vemurafenibe, bem como na modulação de metaloproteinases. As células de melanoma foram tratadas com diferentes concentrações de DM-1, e este composto foi citotóxico para linhagens sensíveis e resistentes ao vemurafenibe, além de induzir parada de ciclo celular em G1/G0 e diminuir o número de colônias, entretanto ele não foi seletivo em ensaios de citotoxicidade realizados com melanócitos e fibroblastos. O tratamento dessas células em doses subtóxicas resultou na modulação de metaloproteinases importantes no processo de invasão celular. O DM-1 reduziu as concentrações das metaloproteinases -1, -2 e -9 (MMP-1, -2 e -9) em um ensaio de quantificação de MMPs e a atividade das MMP-2 e -9 em um ensaio de zimografia de maneira célula dependente. As modulações negativas do inibidor de MMP TIMP-2 e MMP-14 para SKMEL-28 naive foram associadas a diminuição das atividades de MMP-2 e -9, enquanto que as modulações positivas para SKMEL-19 naive foram relacionadas ao aumento de MMP-2. Este composto ainda inibiu a migração das células e a formação de tubos por células endoteliais. / Malignant melanoma is the most aggressive cancer and the BRAF V600E mutation is the most frequent among patients. Vemurafenib was the first specific inhibitor for this mutation approved by Food and Drug Administration. Therefore around six months later there is relapse and overcoming it is still a challenge. Curcumin is a turmeric and it has been deeply researched because of its anti-inflammatory and antitumoral effects. However the low stability limits its use, therefore, encouraged the investigation of analogues capable to be efficient and commercialized. DM-1 is a monoketone curcumin analog and it showed antitumoral effects in vitro and in vivo in previous studies The aim of this project was to evaluate the cytotoxical effects of DM-1 for vemurafenib responsive (naïve) and resistant melanoma cells, as well as metalloproteinases modulation. Melanoma cells were treated with different DM-1 concentrations, and this compound was cytotoxic for responsive and resistant cell lines, besides inducing G1/G0 cell cycle arrest and reducing the number of colonies, nonetheless it was not selective in assays performed with melanocytes and fibroblasts. Subtoxic treatment of those cells modulated important MMPs in the cell invasion process. DM-1 reduced metalloproteinases -1, -2 and -9 (MMP-1,-2 and -9) in a quantification assay, and MMP-2 and -9 activities by zymography in a cell-dependent way. Negative modulations of MMP inhibitor TIMP-2 and MMP-14 for SKMEL-28 naïve were associated with MMP-2 and -9 reduced activities, whereas positive modulations for SKMEL-19 naïve were correlated to MMP-2 increase. Furthermore, this compound reduced migration of those cells and endothelial cell tube formation.

O objetivo desta pesquisa foi avaliar atributos físicos e químicos de uma área ripária em relação à disseminação e presença de Pinus elliottii na Floresta Nacional de Capão Bonito, visando subsidiar o manejo desta espécie para a restauração dos ambientes ribeirinhos. Durante o período de outubro de 2014 a maio de 2015, a partir da plantação de Pinus elliottii (Pinus), foram realizados transectos a cada 50 m e, demarcadas e estabelecidas parcelas (10x10 m) até a distância de 100 m; para levantamento dos dados dentro dos níveis de distância: 0 a 20 m, +20 a 40 m, +40 a 60 m, +60 a 80 m e +80 a 100 m; num total de 122 parcelas. As variáveis ambientais analisadas foram: densidade, área basal, umidade; cobertura de copa; cobertura de vegetação do solo até 2 m, além da altura da vegetação de solo até 2 m. Para avaliar o pH do solo, independentes da distância do talhão, delimitou-se 20 parcelas (10x10 m), 10 somente em vegetação nativa e 10 em Pinus. Os resultados demonstram que existe presença de Pinus (com cone e sem cone) em todos os níveis de distância (média = 335 ind.ha-1). A densidade de Pinus com cone dificulta o estabelecimento de vegetação nativa e favorece o estabelecimento de plântulas e juvenis (Pinus sem cone). O incremento de plantas nativas diminui a abundância de Pinus, porém não impede seu estabelecimento, inclusive com o recrutamento de plântulas e juvenis. A área basal de Pinus (média = 17,79 m2.ha-1) é compatível com plantações florestais e, negativamente relacionada com a de vegetação nativa, com impacto por forte competição e influência sobre o crescimento e desenvolvimento das espécies nativas. A maior ocorrência de Pinus com cone foi em áreas com solo seco, com impacto sobre vegetação nativa de natural ocorrência neste atributo. Cobertura de copa de Pinus mostrou-se negativamente relacionada com a de vegetação nativa, indicando que os espaços dos estratos superiores ocupados por Pinus inibiram a ocupação deste nível estrutural por espécies nativas. Cobertura de copa de Pinus também se mostrou negativamente relacionada com cobertura de solo, indicando que espaços abertos não ocupados pela vegetação de solo facilitam a colonização por Pinus. Oposto ao esperado, o pH de solo sob Pinus foi maior que sob vegetação nativa e demonstrou diferença significativa. Porém, como propriedade isolada, não configura um bom indicador para caracterização da qualidade do solo sob Pinus. A partir dos resultados desta pesquisa conclui-se que os impactos ambientais causados pela invasão de P. elliottii nas áreas ripárias recomendam sua imediata erradicação para restauração e manejo contínuo posterior contra re-infestação. / The objective of this research was to assess the physical and chemical properties of a riparian area regarding the dissemination and presence of Pinus elliottii in Capão Bonito National Forest in order to support the management of this species for the restoration of riparian environments. During the period from October 2014 to May 2015, transects were carried out every 50 m, from the Pinus elliottii (Pinus) plantation, demarcated plots set up (10x10 m) to a distance of 100 m; for data collection within several levels of distance: 0 to 20 m, 20 to 40 m, 40 to 60 m, 60 to 80 m and 80 to 100 m; in a total of 122 plots. The environmental variables analysed were: density, basal area, humidity, canopy cover, floor cover, and floor vegetation height. To evaluate soil pH, independent of plantation distance, were delimited 20 plots (10x10 m), 10 only in native vegetation and 10 in Pinus. The main results show that Pinus (with-cone and without-cone) is present in all distance levels (average = 335 ind.ha-1). The with-cone Pinus density makes difficult the establishment of native vegetation and favours seedlings and juveniles (without-cone Pinus settlement). The increase of native plants decreases the abundance of Pinus, but does not avoid its establishment, including the recruitment of seedlings and juveniles. Pinus basal area (mean = 17,79 m2.ha-1) is compatible with forest plantations and negatively related to the native vegetation, impacting by strong competition and influence on the growth and development of native vegetation. The greater occurrence of with-cone Pinus was in areas with dry soil, with impact on native species naturally occurring in this attribute. Pinus canopy cover was negatively related to native vegetation canopy cover, indicating that the canopy spaces occupied by Pinus inhibited the occupation of this structural level for native species. Pinus canopy cover was also negatively related to floor covering, indicating that open spaces not occupied by floor vegetation facilitate colonization by Pinus. Opposite to expectation, the soil pH under Pinus was higher than native vegetation and demonstrated significant difference. However, as isolated property, it does not constitute a good indicator to characterize the quality of the soil under Pinus. From the results of this research it is concluded that the environmental impacts caused by the invasion of P. elliottii in riparian areas recommend its immediate eradication for restoration and subsequent ongoing management against re-infestation.

Este trabalho investiga as formas de organização do poder local durante os 24 anos em que os neerlandeses dominaram as capitanias do Norte do Estado do Brasil (1630-1654). Como ao longo de tal período não se verifica uma continuidade na administração local, a investigação teve em vista a compreensão da estrutura e da dinâmica política das Câmaras Municipais da legislação portuguesa, que perduraram até o ano de 1637, assim como das Câmaras de Escabinos (Kamers van Schepenen), que foram criadas conforme previam as instruções da República das Províncias Unidas, contribuindo, assim, para o estudo das diferentes formas de administração local no Brasil Colônia. Nosso objetivo mais além, ao abordar como tal transformação no poder local foi sentida pela elite açucareira e pelos moradores das capitanias conquistadas, relacionando esse contexto ao da reação luso-brasileira contra os invasores a partir de 1645, destacando, então, o papel que as Câmaras Municipais exerceram nesse período de guerra de Restauração (1645-1654). Para tanto, nossa pesquisa insere-se em discussões mais amplas e críticas sobre, por um lado, administração e poder no Império Português, sobretudo no que se refere às relações entre os poderes locais coloniais e o poder central da metrópole, e, por outro, a expansão comercial e territorial dos Países Baixos por meio de suas companhias de comércio no século XVII. Partindo da análise do poder local no Brasil Holandês entendemos ser possível pensar os diferentes sistemas de dominação colonial, o português e o neerlandês, que se confrontaram nesse período e território. / This work researches the organizational forms of local government in the 24 years of Dutch domination over the northern Estado do Brasil (1630-1654). As on the course of that period there was no stability in local government, this investigation has in sight an understanding of the structure and political dynamics both of the Portuguese Municipal Councils (Câmaras Municipais), which lasted until the year 1637, and of the Councils of Schepens (Kamers van Schepenen or Câmaras de Escabinos), created according to the instructions established by the Dutch Republic, and thus contributing to the study of the different forms of local government in colonial Brazil. Our aim is to go further by treating how that transformation in local government was felt by sugar aristocracy and by the inhabitants of the dominated captaincies, relating this context to the one of a luso-brazilian reaction against the invaders after 1645, and then attending to the role played by the Municipal Councils in the war of Restoration period (1645-1654). In that, our research falls in a larger and more critical debate about, in one hand, both government and rule in the Portuguese Empire, especially in which refers to the relationship between colonial local government and the central metropolitan government, and in the other, commercial and territorial expansion of the Lower Countries through their commercial companies in the seventh century. From the analyses of local government in Dutch Brazil it is possible to question the differing systems of colonial domination, both Portuguese and Dutch, which confronted each other in this time and period.

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Apesar das evidências apontarem à participação da amilóide sérica A (SAA) em processos que favorecem a carcinogênese e metástase, associado à proposta da SAA como um marcador de progressão tumoral, não há ainda nenhum estudo avaliando a atividade direta da SAA em células tumorais. Este estudo examinou o efeito direto da SAA em duas linhagens de glioma humano. Gliomas são tumores cerebrais primários mais comuns em adultos e as linhagens deste estudo, A172 e T98G, representam carcinomas humanos caracterizados por um comportamento biológico altamente agressivo e quase sempre fatais, sendo classificados como grau IV. As linhagens A172 e T98G possuem algumas diferenças importantes em relação à invasividade; elas são respectivamente menos invasiva e mais invasiva. Para este estudo, avaliamos o efeito de SAA sobre a síntese de compostos representativos de algumas das diferentes classes de substâncias que estão envolvidas na progressão do tumor; entre elas estão a citocina IL-8, IL-6, TNF-α, a molécula mensageira NO, as metaloproteases, MMP2 e MMP9 e o gene RECK. Além disso, nos perguntamos se SAA pode estar envolvida nos processos de proliferação, migração e invasão celular. SAA induziu a produção de NO em ambas as linhagens de glioma. Em relação a IL-8 observamos que sua produção basal é bastante diferente dependendo da linhagem, sendo pouco produzida pela linhagem A172 que foi a única que respondeu à SAA. IL-6 e TNF-α não foram produzidas pelos gliomas quando estimulados com SAA. O tratamento das células com SAA aumentou a expressão das MMP-2 e MMP-9 e diminuiu a de RECK em ambas linhagens. SAA mostrou ser um estímulo mitogênico para os gliomas T98G e A172. SAA aumentou a migração e invasão da linhagem T98G e inibiu estes mesmos parâmetros nas células A172. SAA é constitutivamente expressa e produzida por ambas linhagens, sendo que a isoforma SAA1 é a predominante. A expressão gênica de todas as isoformas, SAA1, SAA2, SAA4, e a síntese protéica das SAA foram aumentadas pela adição de IFN-γ. Nossos resultados com base em ensaios in vitro suportam uma contribuição direta da SAA para a progressão e metástase do tumor, dependendo do tipo de célula e concentração da SAA. O fato de que IFN-γ é um indutor de SAA nos gliomas aponta que SAA pode exercer tanto um efeito intrácrino quanto autócrino ou parácrino nos tumores. / In spite of the evidences sustaining the participation of SAA in processes that favor carcinogenesis and metastasis, and the proposal of SAA as a marker of tumor progression, no studies have yet addressed a potential direct activity of SAA on tumor cells. This study examined the direct effect of SAA on two human glioma lineages. Gliomas are primary brain tumors more common in adults and the lineages of this study, A172 and T98G, represent human carcinomas characterized by a highly aggressive biological behaviour and almost always fatal, classified as grade IV. A172 and T98G have some important differences in the invasiveness, they are less invasive and more invasive, respectively. For this study, we evaluated the effect of SAA on the synthesis of compounds representing different classes of substances that are somehow involved in tumor progression, among them we can cite the cytokine IL-8, the messenger molecule NO, the metalloproteinases MMP2 and MMP9 and RECK gene. Furthermore, we wonder if SAA was involved in the processes of proliferation, migration and cell invasion. SAA stimulated the production of IL-8 in lineage A172, while T98G produced high amounts of IL-8 that were not modified by SAA addition. SAA did not stimulate the production of IL-6 and TNF-α. SAA induced the production of NO, increased the expression of MMP-2 and MPP-9 and decreased the regulator of the expression of the MMPs; gene RECK. Moreover, we observed that SAA was a mitogenic stimulus, but it had a dual effect on migration and invasiveness behavior depending on cell lineage. For T98G SAA increased migration and invasion, and for A172 SAA inhibited migration and invasion. SAA was constitutively expressed and produced by both strains, and the isoform SAA1 predominated. The gene expression of all isoforms, SAA1, SAA2, SAA4, and protein synthesis of SAA were increased by the addition of INF-γ. Our findings based on in vitro assays support a direct contribution of SAA to tumor development, progression and metastasis depending on the cell type and concentration of SAA. Besides the role of SAA on tumor growth during an acute phase, the fact that SAA was expressed in tumor cells suggests an intracrine or an autocrine action of SAA.

Células tumorais têm sua proliferação e mobilidade modificada por diversos fatores de crescimento, citocinas e mediadores inflamatórios, dentre os quais a amilóide sérica A (SAA). Estudos prévios do nosso grupo mostraram o efeito direto da SAA em processos de proliferação, migração e invasão de células de glioblastoma multiforme (GBM), A172 e T98G. Neste estudo nós complementamos resultados prévios de migração e invasão; avaliamos SAA como possível indutora de moléculas importantes para a invasividade do tumor, como as MMP-2 e -9 e ROS; realizamos ensaio clonogênico com a intenção de investigar uma possível contribuição da rSAA no estágio inicial de desenvolvimento do tumor; avaliamos o impacto da hipóxia na expressão dos diferente genes da SAA; estimulamos as células com indutores hepáticos clássicos da SAA e analisamos a possibilidade destes induzirem os diferentes genes da SAA em células tumorais; avaliamos possíveis receptores e vias de sinalizações envolvidas nos processos de proliferação, migração e invasão. Construímos knockdowns (KDs) dos genes da SAA de fase aguda (SAA1 e 2) e constitutiva (SAA4) e avaliamos a função de cada um deles para a morfologia e para os processos de proliferação, migração e invasão de GBM. Por fim investigamos SAA como possível biomarcadora de gliomas em amostras clínicas. Nossos resultados sugerem que rSAA afetou a atividade das MMP-2 e -9 e a produção de ROS em ambos GBM, mas não se mostrou clonogênica. As citocinas IL-6, TNF-α e IL-1β, mas não a hipóxia, foram capazes de induzir os diferentes genes da SAA. A adição de rSAA às culturas celulares estimulou a transrição dos diferentes genes da SAA, sugerindo a ativação de mecanismos intracelulares retroalimentados. Efeitos pró-tumorais da rSAA parecem ser viabilizados via RAGE, enquanto efeitos anti-tumorais parecem ser induzidos via TLR-4. Pela primeira vez mostramos que SAA induz aumento de RAGE. KDs da SAA inibiram proliferação, migração e invasão, sugerindo que SAA seja um produto tumoral importante para a manutenção do fenótipo invasivo de GBM. A adição de SAA exógena reverteu grande parte dos efeitos nas células T98G KD, enquanto células A172 KD responderam parcialmente à rSAA. KDs da SAA sugerem a mesma como mantenedora da morfologia das células de GBM. De maneira inédita mostramos que o gene SAA4 até então descrito como um gene constitutivo de função desconhecida é importante para a proliferação, migração e invasão de GBM. Nós especulamos que os efeitos diferenciados induzidos por rSAA nos GBM estejam associados à natureza multiligante da SAA e às diferenças genéticas dos GBM. Pacientes com GBM apresentaram aumento significativo na transcrição e expressão de SAA1 no tecido tumoral, bem como aumento sérico de SAA. A correlação na expressão de SAA1 com moléculas importantes para progressão tumoral, como CXCR4, CXCR7, CD163 e HIF-1α também a identificam como uma proteína associada à malignidade. / Tumor cells have their proliferation and migration modified by several growth factors, cytokines and inflammatory mediators, such as serum amyloid A (SAA). Previous studies from our group showed the direct effect of SAA on proliferation, migration and invasion of glioblastoma multiforme (GBM) cells, A172 and T98G. In this study we complemented previous migration and invasion data; evaluated SAA as possible inducer of MMP-2, -9 and ROS; performed clonogenic assay to investigate a possible contribution of rSAA in the early stage of tumor development; evaluated the impact of hypoxia on the expression of different genes of SAA; stimulated the cells with classics inducers of hepatic SAA and analyzed the possibility of these different genes to induce SAA in tumor cells; evaluated possible receptors and signaling pathways involved in proliferation, migration and invasion processes. SAA knockdowns (KDs) were made for acute phase (SAA1 and 2) and constitutive protein (SAA4) and evaluated their role in cell proliferation, migration, morfology and invasion. Finally it was investigated SAA as a possible biomarker of glioma grade in clinical samples. Our results suggest that rSAA affects MMP-2 and -9 activity and ROS production in both GBM, but did not affect clonogenicity. IL-6, TNF-α and IL-1β, but not hypoxia, were able to induce SAA expression. rSAA addition to cell cultures stimulated transcription of the three different SAA genes, suggesting the activation of intracellular feedback mechanisms. Pro-tumor effects of rSAA seem to occur via RAGE and anti-tumor effects appear to be induced via TLR-4. This was de first time that induction of RAGE triggered by rSAA was shown. Proliferation, migration and invasion were inhibited in SAA KDs, suggesting that SAA is an important tumoral product for the maintenance of the invasive phenotype of GBM. The addition of exogenous SAA largely reversed the effects on SAA KDs T98G cells, whereas SAA KDs A172 cells partially responded to the rSAA. The findings with SAA KDs suggest that SAA affect cell morphology. Another new contribution from our study was that SAA4, a constitutive gene with unknown function, was important for the proliferation, migration and invasion of GBM and it can be induced by rSAA, IL-6, TNF-α and IL-1β. We speculate that the different effects induced by rSAA in GBM are associated with the affinity of SAA to different receptors and the different genetic backgrounds of GBM. Patients with GBM showed a significant increase in the transcription and expression of SAA1 in tumor tissue as well as increased serum SAA. The correlation between the expression of SAA1 with important molecules for tumor progression, such as CXCR4, CXCR7, CD163 and HIF-1α also identified SAA as a protein associated with malignancy.