En el estudio de las cadenas de Markov la clasificación de los estados es una de lascaracterísticas más importantes ya que de ella van a depender otras propiedades comoson por ejemplo la convergencia de la sucesión formada por las potencias n-ésimas dela matriz de transición asociada y por lo tanto su comportamiento asintótico. Este problema se ha abordado desde el campo de la computación natural mediante dosalgoritmos biológicos basados en ADN y mediante el diseño de dos P sistemas. Ambasmetodologías de computación natural son aleatorias si bien mientras que con ADN seobtienen resultados aleatorios, estimaciones, con los P sistemas se obtienencálculos exactos. Por el contrario, la ventaja que presentan los algoritmos basadosen ADN es que hoy en día ya pueden llevarse a la práctica si bien cabe perfeccionarde manera substancial las técnicas de laboratorio. Finalmente remarcar que lacomputación natural abre la puerta a un nuevo e interesante modelo de computación que exige un cambio en la forma de pensar.

En els últims anys s'ha observat un canvi radical en l'estructura del sector porcí.Les explotacions porcines estan sent cada vegada més especialitzades i la grandàriade les seves operacions ha anat en augment. A més, les explotacions porcinesmodernes estan tendint a integrar i coordinar les seves operacions en Cadenes desubministrament del sector porcí (PSC en anglès). L'objectiu general de la tesi vaser formular un conjunt de models per a donar suport a la gestió del ramat de trugesreproductores i la producció de garrins dintre d'un context de cadena desubministrament, donant respostes pràctiques a preguntes rellevants sovintpreguntades per qui prenen les decisions. Així les principals decisions estratègiquesi tàctiques relacionades amb la gestió del ramat de truges reproductores i laproducció de garrins en un context de cadena de subministrament (PSC) van serconsiderades.Bàsicament quatre models sota incertesa van ser desenvolupats. El primer va ser laformulació d'un programa lineal d'un model semi-Markovià per al disseny de lesinstal·lacions de granges. Es va mostrar que la distribució del ramat basada enestats fisiològics i moviments entre instal·lacions fou útil pel càlcul dels espaisnecessaris per a cada instal·lació. La formulació va considerar les recentsregulacions de la Unió Europea relacionades amb el benestar animal i el cost de lesinstal·lacions. Continuant amb aspectes relacionats amb el benestar animal, es vadesenvolupar un marc per a la integració dels senyals clínics dintre d'un model dereemplaçament. Aquest model correspon a un procèss Markovià jeràrquic multinivell,que a més realitza una actualització de dades a través de xarxes Bayesianas.Els resultats van mostrar com la incorporació dels senyals clínics en els models dereemplaçament ha dut a millors polítiques de selecció a través d'una eficientdetecció de truges reproductores febles en el ramat. Els dos models següentsformulats sota un horitzó temporal finit han mostrat la distribució o estructura delramat evolutionant cap a l'estat estable. Variacions temporals en paràmetres opertorbacions transitòries van ser representades a través de models d'horitzó finiton diferents escenaris van capturar la incertesa del sistema. L'ús de Programació lineal va permetre explícitament incorporar restriccions de ramat més fàcilment queen una formulació amb Processos de decisió de Markov. Finalment el model deprogramació estocàstica de dues etapes amb recurs va mostrar ser una eina factibleper a tractar amb la incertesa del sistema a través d'escenaris. Beneficis addicionalsvan ser la compra de verres, la planificació de la producció i decisions dereemplaçament, tot sota un esquema d'horitzó de temps rodant.Avui dia, amb l'actual estructura del sector, és raonable pensar en models capaçosde resoldre amb major precisió els problemes que afecten a dos o més etapes de lacadena, i integrar-los a tots en algun sistema d'informació, amb la finalitat demillorar la gestió global de la cadena. Els models presentats en aquesta tesi sóneines adequades per a plantar cara a les principals decisions estratègiques itàctiques de la gestió del ramat de truges reproductores i la producció de garrins enun context de PSC / En los últimos años se ha observado un gran cambio en la estructura del sectorporcino. Las explotaciones porcinas están siendo cada vez más especializadasmientras que el tamaño de sus operaciones ha ido en aumento. Además, estántendiendo a integrar y coordinar sus operaciones en cadenas de suministro (PSC eninglés). Así, el objetivo general de la tesis fue formular un conjunto de modelospara apoyar la gestión del rebaño de cerdas reproductoras y la producción delechones dentro de un contexto de cadena de suministro, dando respuestas prácticasa preguntas relevantes a menudo questionadas por quienes toman las decisiones.De ahí que, las principales decisiones estratégicas y tácticas relacionadas con lagestión del rebaño en un contexto de cadena (PSC) fueron consideradas.Básicamente, cuatro modelos bajo incertidumbre fueron desarrollados. El primeroformula un programa lineal de un modelo semi-markoviano para el diseño de lasinstalaciones de granjas. Se mostró que la distribución de la manada basada enestados fisiológicos y movimientos entre instalaciones es útil para el cálculo de losespacios necesarios para cada instalación. La formulación consideró las recientesregulaciones de la Unión Europea relacionadas con el bienestar animal, además delcoste de las instalaciones. El segundo modelo desarrolló un marco para laintegración de las señales clínicas dentro de un modelo de reemplazamiento. Laformulación corresponde a un proceso Markoviano jerárquico multi-nivel, conactualización de datos a través de redes Bayesianas. Los resultados mostraroncómo la incorporación de las señales clínicas ha llevado a mejores políticas deselección a través de una eficiente detección de cerdas débiles en el rebaño. Lossiguientes dos modelos son formulados bajo un horizonte de tiempo finito ymuestran la distribución o estructura del rebaño moviéndose hacia el estadoestable. Las variaciones temporales en parámetros o perturbaciones transitoriasfueron incorporadas a través de modelos de horizonte finito donde diferentesescenarios representaron la incertidumbre del sistema. El uso de Programaciónlineal permitió explícitamente incorporar restricciones de rebaño más fácilmenterespecto a la formulación con Procesos de decisión de Markov. Finalmente el modelo de programación estocástica de dos etapas con recurso mostró ser unaherramienta factible para tratar con la incertidumbre del sistema a través deescenarios. Beneficios adicionales fueron la programación de cerdas jóvenes, laplaneación de la producción y decisiones de reemplazo, todo bajo un esquema dehorizonte de tiempo rodante.Hoy en día, con la actual estructura del sector, es razonable pensar en modeloscapaces de resolver con mayor precisión los problemas que afectan a dos o másetapas de la cadena, e integrarlos a todos en algún sistema de información, con elfin de mejorar la gestión global de la cadena. Por lo que los modelos presentadosen esta tesis son herramientas adecuadas para hacer frente a las principalesdecisiones estratégicas y tácticas de la gestión del rebaño de cerdas reproductoras yla producción de lechones en un contexto de cadena de suministro. / A noticeable change in the structure of the Spanish pork sector has been observedin recent years. Pig farms have become more and more specialized and the size oftheir operations has been increasing. Moreover, modern pig farms have tended tointegrate and coordinate their operations into Pork Supply Chain (PSC). Thus, theoverall aim of this thesis was to formulate a set of models to support sow herdmanagement and piglet production in a pork supply chain context, giving practicalanswers to relevant questions often asked by decision makers. Hence, the mainstrategic and tactical decisions regarding sow herds and piglet productionmanagement in a pork supply chain context were considered.Basically, four models under uncertainty were developed. The first one was a linearprogramming formulation of a semi-Markov model to design pig facilities. Itshowed that herd distribution based on physiological states and movementsbetween facilities were useful to calculate the room needs for each sow facility.The formulation considers recent EU regulations regarding animal welfare and theimpact on economic cost of housing facilities. Ongoing with animal welfare issues,a framework for the integration of clinical signs into a sow replacement model wasdeveloped. The sow replacement model used in the framework was a multi-levelhierarchical Markov process using Bayesian updating. The results showed how theincorporation of clinical signs in sow replacement models led to better cullingpolicies through more efficient detection of the weakest sows in the herd. The nexttwo models formulated under finite time horizon showed the herd distribution orstructure moving to the steady state. Temporary shocks in parameters or transitoryperturbations were better represented by finite time horizon models wherescenarios collected part of the uncertainty of the system. The use of LinearProgramming led to incorporate herd constraints more easily than in a MarkovDecision Process. Finally the two-stage stochastic programming model withrecourse showed to be a suitable tool to deal with the uncertainty of the systemthrough scenarios. Additional benefits for practical purpose were the scheduling of purchasing of gilts, planning piglet production and replacement policy, all under arolling time horizon scheme.Nowadays, with the current structure of the sector, it is reasonable to think aboutmodels capable of solving more accurately problems involving two or more stagesof the chain, and integrating them all together in some information system, in orderto improve the management of the PSC. Hence the models presented in this thesisare suitable tools to deal with main strategic and tactical decisions in sow herdsproducing piglets in a general PSC context.

No description available.

En el procés d'ensenyament-aprenentatge del traç gràfic de l'escriptura, és freqüent que l'alumnat trobi algunes dificultats per aconseguir una qualitat escrivana suficient independentment del mètode utilitzat. Aquesta tesi té com a objectius: conèixer la freqüència d'ús dels diferents mètodes en la nostra realitat escolar, interrelacionar els corrents metodològics amb les diferents menes de dificultat en l'escriptura, proposar les línies que estructurin un treball d'intervenció i/o prevenció de les dificultats en l'escriptura i obtenir un qüestionari de screening que permeti fer una anàlisi sobre el mètode d'aprenentatge de l'escriptura i les dificultats específiques que s'observen en cada aula. / En el proceso de enseñanza-aprendizaje del trazo gráfico de la escritura, es frecuente que el alumnado tenga algunas dificultades para conseguir una cualidad escribana suficiente independientemente del método utilizado. Esta tesis tiene como objetivos: conocer la frecuencia de uso de los diferentes métodos en nuestra realidad escolar; interrelacionar las corrientes metodológicas con los diferentes tipos de dificultad escribana; proponer las líneas que estructuren un trabajo de intervención y/o prevención de les dificultades en escritura; y obtener un cuestionario de screening que permita hacer un análisis sobre el método de aprendizaje de la escritura y las dificultades específicas que se observan en cada aula. / Throughout the teaching process of graphic tracing learning students often come across various difficulties in achieving sufficiently good quality handwriting regardless of the methods used. The aims of this thesis are getting to know the frequency of use of different methods in real life situations, interrelating current methodologies with different types of difficulty encountered in the handwriting process, proposing lines in order to structure intervention and/or preventing difficulties in hanwriting, obtaining a screening questionnaire which enables analysis to be carried out on the handwriting learning method and specific difficulties which can be observed in each classroom.

En aquesta tesi, presentem una solució per a dos problemes rellevants en la teoria de control: el problema del cost quadràtic garantit i el problema del control H∞, per a un cert tipus de sistemes. Considerem els sistemes interconnectats lineals amb incerteses, sota la presència de fallades en els actuadors, i dissenyem controls descentralitzats que a més a més d'assegurar estabilitat, resolen aquests dos problemes. Treballem amb tres models diferents d'incerteses: incerteses normades o acotades, incerteses definides sobre un politop i incerteses que segueixen el model multiconvex. El model de fiabilitat emprat permet plantejar-se tant una fallada total en l'actuador com una fallada parcial. Els dos problemes tractats són:· Problema del control RGC. Sintetitzar el control fiable sota fallada en els actuadors, que assegura estabilitat i garanteix un cert nivell de rendiment o de cost, calculant una cota mínima per a la funció de cost.· Problema del control robust. Dissenyar el control que assegura estabilitat interna sota pertorbacions en el sistema, obtenint una cota per a la relació entre la pertorbació i la sortida controlable. Es considera la norma H∞ del sistema, que representa l'increment màxim en energia, entre l'entrada i la sortida del sistema..A l'hora de dissenyar ambdos controls, utilitzem les tècniques donades per les inequacions lineals matricials (LMI), que permeten una fàcil implementació numèrica. Així doncs, a part de tractar els problemes de la llei RGC i del control robust, hem determinat una relació general entre inequacions matricials lineals i no lineals, que permet obtenir caracteritzacions LMI per a un gran ventall de problemes de teoria de control. Les LMI que hem obtingut separen les dades del problema i les variables de disseny, permetent una resolució menys restrictiva. En particular, faciliten l'ús de funcions de Lyapunov paramètriques que asseguren l'estabilitat del sistema quan una funció no paramètrica no arriba a fer-ho. La formulació per mitjà de les tècniques LMI ens ha permès obtenir implementacions numèriques efectives, així com relaxacions en les condicions d'estabilitat. En el cas del problema del control RGC, trobem que quan es consideren fallades en el sistema, el model d'incerteses es veu reduït en certa manera, perdent també llibertat en la definició de la funció de cost. Un cop sintetitzat el control RGC, presentem dues maneres que permeten obtenir una cota òptima del cost garantit, així com treure'n la dependència respecte les condicions inicials. Hem dut a terme exemples numèrics que mostren l'eficiència dels mètodes enunciats, tractant els models d'incerteses normat i politòpic. Els resultats s'han obtingut usant el Toolbox LMI Control del programa Matlab.El segon problema que ens plantejem és el del control estàtic realimentat per l'estat, tal que la norma H∞ del sistema es troba acotada. Aquest fet assegura que l'efecte de pertorbacions en el sistema està dins de marges desitjats. A més a més, la síntesi obtinguda és independent del model de incerteses i, en el cas dels models normat i politòpic, hem obtingut una caracterització LMI. També fem un breu estudi del control robust realimentat per la sortida, obtenint una caracterització en termes LMI, en el cas que no se suposin errors en la medició de la sortida. / This thesis presents a design of a reliable decentralized state feedback control for a class of uncertain interconnected systems. We present a solution for two outstanding problems in the control theory: the problem of the guaranteed quadratic cost control and the H∞ problem. We have designed decentralized controls that besides assuring stability, they solve these two problems. We have considered three uncertainty models: born-normed model, polytopic model and multiconvex model. A model of failures in actuators is adopted which considers outages or partial degradation in independent actuators. The two treated problems are: · RGC Control. This problem is related to the decentralized reliable guaranteed cost control problem for interconnected systems. The presented reliable control shows that the admission of control failures imposes some restriction in the control weighting matrices in the performance criterion. Thus the designer can take some trade-off between control performance and admitted reliability.· Robust Control. The control problem considered is to design feedback controller, such that the closed loop structure is stable and has a specified performance. In the standard H problem, stability means internal stability and the performance is taken to be the H norm of the transfer function from the exogenous inputs and the regulators outputs. An estimation of worst-case H norm is required. A key point in the control design has been the formulation of a new linear matrix inequality (LMI) characterization, which uses parameter-dependent Lyapunov functions and slack variables. The obtained LMI separate the unknown variables from the system parameter data, which smoothes the numerical solution. This characterization can be useful for different classes of problems, such as guaranteed cost control, H2 or H∞ control design.We use this type of LMI to proof that the proposed decentralized control scheme guarantees the quadratic stability and a cost bound, for RGC control problem, and a H∞ norm bound for a robust control problem, for a class of failure model which considers outage or partial degradation of any independent specific actuator. We make this for the three uncertainties models. A numerical example has been included to illustrate the proposed decentralized control approach. Computations have been made by using standard Matlab's LMI Control Toolbox.

En aquest treball tractem tres metodologies diferents -no paramètrica, paramètrica i semiparamètrica- per tal de considerar els patrons de dades amb valors no observats en un context d'anàlisi de la supervivència. Les dues primeres metodologies han estat desenvolupades sota les hipòtesis de MCAR (Missing Completely at Random) o MAR (Missing at Random). Primer, hem utilitzat el mètode de remostreig de bootstrap i un esquema d'imputació basat en un model bilineal en la matriu de dades per tal d'inferir sobre la distribució dels paràmetres d'interès. Per una altra banda, hem analitzat els inconvenients a l'hora d'obtenir inferències correctes quan es tracta el problema de forma totalment paramètrica, a la vegada que hem proposat algunes estratègies per tenir en compte la informació complementària que poden proporcionar altres covariants completament observades.De tota manera, en general no es pot suposar la ignorabilitat del mecanisme de no resposta. Aleshores, ens proposem desenvolupar un mètode semiparamètric per a l'anàlisi de la supervivència quan tenim un patró de no resposta no ignorable. Primer, proposem l'estimador de Kaplan-Meier Agrupat (GKM) com una alternativa a l'estimador KM estàndard per tal d'estimar la supervivència en un nombre finit de temps fixats. De tota manera, quan les covariants són parcialment observades ni l'estimador GKM estratificat ni l'estimador KM estratificat poden ser calculats directament a partir de la mostra. Aleshores, proposem una classe d'equacions d'estimació per tal d'obtenir estimadors semiparamètrics de les probabilitats i substituïm aquestes estimacions en l'estimador GKM estratificat. Ens referim a aquest nou estimador com l'estimador Kaplan-Meier Agrupat-Estimat (EGKM). Demostrem que els estimadors GKM i EGKM són arrel quadrada consistents i que asimptòticament segueixen una distribució normal multivariant, a la vegada que obtenim estimadors consistents per a la matriu de variància-covariància límit. L'avantatge de l'estimador EGKM és que proporciona estimacions no esbiaixades de la supervivència i permet utilitzar un model de selecció flexible per a les probabilitats de no resposta. Il·lustrem el mètode amb una aplicació a una cohort de pacients amb Tuberculosi i infectats pel VIH. Al final de l'aplicació, duem a terme una anàlisi de sensibilitat que inclou tots els tipus de patrons de no resposta, des de MCAR fins a no ignorable, i que permet que l'analista pugui obtenir conclusions després d'analitzar tots els escenaris plausibles i d'avaluar l'impacte que tenen les suposicions en el mecanisme no ignorable de no resposta sobre les inferències resultants.Acabem l'enfoc semiparamètric explorant el comportament de l'estimador EGKM per a mostres finites. Per fer-ho, duem a terme un estudi de simulació. Les simulacions, sota escenaris que tenen en compte diferents nivells de censura, de patrons de no resposta i de grandàries mostrals, il·lustren les bones propietats que té l'estimador que proposem. Per exemple, les probabilitats de cobertura tendeixen a les nominals quan el patró de no resposta fet servir en l'anàlisi és proper al vertader patró de no resposta que ha generat les dades. En particular, l'estimador és eficient en el cas menys informatiu dels considerats: aproximadament un 80% de censura i un 50% de dades no observades. / In this work we have approached three different methodologies --nonparametric, parametric and semiparametric-- to deal with data patterns with missing values in a survival analysis context. The first two approaches have been developed under the assumption that the investigator has enough information and can assume that the non-response mechanism is MCAR or MAR. In this situation, we have adapted a bootstrap and bilinear multiple imputation scheme to draw the distribution of the parameters of interest. On the other hand, we have analyzed the drawbacks encountered to get correct inferences, as well as, we have proposed some strategies to take into account the information provided by other fully observed covariates.However, in many situations it is impossible to assume the ignorability of the non-response probabilities. Then, we focus our interest in developing a method for survival analysis when we have a non-ignorable non-response pattern, using a semiparametric perspective. First, for right censored samples with completely observed covariates, we propose the Grouped Kaplan-Meier estimator (GKM) as an alternative to the standard KM estimator when we are interested in the survival at a finite number of fixed times of interest. However, when the covariates are partially observed, neither the stratified GKM estimator, nor the stratified KM estimator can be directly computed from the sample. Henceforth, we propose a class of estimating equations to obtain semiparametric estimates for these probabilities and then we substitute these estimates in the stratified GKM estimator. We refer to this new estimation procedure as Estimated Grouped Kaplan-Meier estimator (EGKM). We prove that the GKM and EGKM estimators are squared root consistent and asymptotically normal distributed, and a consistent estimator for their limiting variances is derived. The advantage of the EGKM estimator is that provides asymptotically unbiased estimates for the survival under a flexible selection model for the non-response probability pattern. We illustrate the method with a cohort of HIV-infected with Tuberculosis patients. At the end of the application, a sensitivity analysis that includes all types of non-response pattern, from MCAR to non-ignorable, allows the investigator to draw conclusions after analyzing all the plausible scenarios and evaluating the impact on the resulting inferences of the non-ignorable assumptions in the non-response mechanism.We close the semiparametric approach by exploring the behaviour of the EGKM estimator for finite samples. In order to do that, a simulation study is carried out. Simulations performed under scenarios taking into account different levels of censoring, non-response probability patterns and sample sizes show the good properties of the proposed estimator. For instance, the empirical coverage probabilities tend to the nominal ones when the non-response pattern used in the analysis is close to the true non-response pattern that generated the data. In particular, it is specially efficient in the less informative scenarios (e,g, around a 80% of censoring and a 50% of missing data).

The most common decisions to be taken in the design of logistic systems are related to the location of facilities and the management of vehicle fleets.In this thesis, we study three of the optimization problems arising around this kind of decisions; namely the LRP, the SGAP and the SLRP. The first problem analyzed in this work is a capacitated LRP with one single uncapacitated vehicle at each open plant. To model this problem we resort to an auxiliary network that allows us to represent feasible solutions as families of paths satisfying a series of side constraints.The solutions of a reinforced LP relaxation of this model are used as the basis of a rounding heuristic designed to build feasible solutions of the problem. Those solutions are then improved with a TS heuristic.Two lower bounds, distinct from that obtained with the LP relaxation of the model, are proposed for this problem. The first one is obtained by bound ing separately the two different parts of the cost of any feasible solution, namely the fixed costs for opening plants and the route costs. The second lower bound is the result of applying CG to the Lagrangian dual obtained by dualizing the assignment constraints. The pricing problem obtained from our formulation is an ESPPRC. The complexity of this problem, and the fact that optimality of the obtained solutions is not always necessary, have motivated us to develope a simple heuristic for it.The computational experiences show a very good behavior of the TS procedure both, for the computational effort required and the quality of the solutions. The first lower bound proposed gives satisfactory results in reasonable amounts of time. In the case of the CG approach, results are very encouraging. In some of the tested instances the program terminated because of the CPU time limit specification, before succeeding to find a valid lower bound.In those instances, the algorithm was always stalled in the exact resolution of an ESPPRC. The difficulties encountered to solve this problem represent a limitation of this approach and suggest the future study of alternative solution methods. In spite of this limitation, in a high proportion of the instances the algorithm succeeded, and the final gap between the upper and the lower bound was always 0. The success in these instances is partially due to the use of our heuristic to generate new columns whenever this is possible.The second problem studied in this thesis is a SGAP. In this assignment problem the jobs are interpreted as customers that can request a service with a given probability, and each agent can serve a limited number of customers. This uncertainty about the presence of each customer is represented by modelling the demands of the customers as Bernoulli distributed independent random variables. The problem consists of finding an a priori assignment of customers to agents. Once the actual requests for service are known, an adaptive action is taken to tackle violations of the capacity constraints. On the one hand, part of the customers assigned to overloaded agents can be reassigned. On the other hand, some of the service requests can be disregarded. Different penalties for reassignment and for unattended service requests are pre-specified. The problem is formulated as a recourse model, where the recourse function gives the expected penalties for reassignments and unattended service requests.Since this recourse function is defined as the expected value of an integer programming recourse model, it does not have the regularity properties characteristic of those defined by linear recourse models. To overcome the difficulties caused by this, we construct a convex approximation of the recourse function that is tight in all feasible points. Moreover, as illustrated in the computational experiences, the use of this approximation reduces the computational effort required to evaluate the recourse function is some orders of magnitude. The convex approximation of the recourse function allows us to adapt the well-known L-shaped method to our problem. Integrality of the first stage variables is tackled in three different ways, giving raise to three versions of the algorithm. The difference among them resides in the hierarchy between the branching and the addition of violated cuts. On the one hand, we present a version where cuts are only added when integer solutions are found. On the other hand, a version is proposed where branching is only performed when no more violated cuts can be identified. The remaining version is designed as a tradeoff of these two; at each node of the search tree, new optimality cuts are added, if needed, and branching is performed if the solution at hand is fractional. Computational experiences point out this last version as the best of the three, since the efforts devoted to obtain a rich approximation of the recourse function and to achieve integrality are more balanced.We have also derived both, lower and upper bounds for this specific SGAP. Upper bounds are obtained from three simple heuristics. All them are based on solving deterministic approximations of the SGAP and provide good quality solutions in small amounts of CPU time. A lower bound is derived from a family of linear stochastic subproblems. Althoug in some of the tested instances the gap between the bounds exceeded the 30%, in the general case we obtained small gaps.One of the heuristics was used in the exact algorithm to provide it with a good upper bound. The lower bound is also used in the three versions of the algorithm, as the basis of some of the optimality cuts and also to identify optimal solutions. The quality of these bounds is one of the factors that explain the success of the exact algorithm.The last problem studied in this thesis is a SLRP. The stochasticity considered here is of the same type as that considered for the SGAP. Again, customers may request a service with a given probability and this is modeled by introducing Bernoulli random variables to represent the demands. A two stage model is proposed for this problem. In a first stage, a set of plants to open has to be chosen together with a family of disjoint routes (one rooted at each open plant) that visit all the customers. In the second stage, once all the demands become available, the actual routes have to be designed. For plants whose number of service requests does not exceed the capacity, the actual route is derived from that designed a priori by skipping customers with no demand. When the requests for service allocated to a plant exceed its capacity, a subset of them is randomly chosen to be served, and they are visited in the order defined by the a priori route.Penalties are paid for the unattended service requests. The expected total cost of the actual routes and the expected penalties for unserviced customers are contained in the recourse function.We present a two phase heuristic to solve this problem. In the first phase, a series of subproblems are sequentially solved to build an initial solution. In the second phase, this solution is successively improved using LS. This improving phase requires a high number of evaluations of the recourse function. Although we have developed an analytical expression for this recourse function, the computational effort required for its evaluation is considerable due to its combinatorial nature. For this reason, we approximate it with a simpler auxiliary function that has allowed us to obtain solutions in small computational times.We also propose a lower bound obtained from bounding different parts of the objective function independently. Unfortunately, we only could find reasonable bounds for the sum of fixed costs for opening the plants plus the expected penalty paid for unserviced customers. Further research is intended to improve the bounding of the expected total cost of the routes.The evaluation of the quality of the solutions obtained with our heuristic is not easy due to the lack of a tight global lower bound. However, the partial bound on the costs relative to the plants allows to conclude that the heuristic makes in general a good choice of the set of plants. As for the allocation of customers to plants and the design of the routes we can only evaluate the evolution along the search. In the computational experiences reported it can be seen that this evolution is satisfactory.

Monoterpene secoiridoid biosynthesis contributes the terpene component of terpenoid indole alkaloids produced in the medicinal plant Catharanthus roseus. The thesis focuses on the development of fundamental knowledge and methodology to reconstruct the monoterpene secoiridoid pathway in tobacco plants using metabolic engineering. The thrust of the thesis concentrated on remaining challenges to engineer complex secondary metabolic pathways in plants. We focused on the early part of the pathway and we recovered a population of transgenic tobacco plants expressing different combinations of transgenes. Analysis at metabolomic and transcriptomic levels provided novel insights into remaining bottlenecks for the effective engineering of secondary metabolic pathways in plants. The experimental part of the thesis is complemented by the development of a systematic patent search to create an IP database with all relevant patents related with the engineering of terpenoid indole alkaloid pathway in plants. / La biosíntesi dels monoterpens secoiridoïdes aporta el compost terpè dels terpens índole alcaloides produïts per la planta medicinal Catharanthus roseus. La tesi es centra en el desenvolupament dels coneixements fonamentals i la metodologia per reconstruir la ruta metabòlica dels monoterpens secoiridoïdes en plantes de tabac mitjançant enginyeria metabòlica. La idea central de la tesi enfoca els reptes pendents de l'enginyeria de rutes metabòliques complexes en plantes. Centrant-nos en la primera part de la ruta, es va regenerar una població de plantes de tabac transgèniques expressant diferents combinacions de transgens. L'anàlisi a nivell metabolòmic i transcriptòmic ens proporciona nous coneixements per resoldre les dificultats que encara hi ha en l’enginyeria efectiva de les rutes metabòliques secundàries a les plantes. La part experimental de la tesi es complementa amb el desenvolupament d'una recerca sistemàtica de patents, per crear una base de dades de IP, amb totes les patents pertinents relacionades amb l'enginyeria de la ruta metabòlica dels terpens índole alcaloides en plantes. / La biosíntesis de monoterpenos secoiridoides aporta el compuesto terpeno de los terpenos índole alcaloides producidos por la planta medicinal Catharanthus roseus. La tesis se centra en el desarrollo de los conocimientos fundamentales i la metodología para reconstruir la ruta metabólica de los monoterpenos secoiridoides en plantas de tabaco mediante ingeniería metabólica. La idea central de la tesis enfoca en los retos pendientes de la ingeniería de rutas metabólicas complejas en plantas. Centrándonos en la primera parte de la ruta, regeneramos una población de plantas de tabaco transgénicas expresando diferentes combinaciones de transgenes. El análisis a nivel metabolómico y transcriptómico nos proporciona nuevos conocimientos para resolver las dificultades que todavía encuentra la ingeniería efectiva de las rutas metabólicas secundarias en las plantas. La parte experimental de la tesis se complementa con el desarrollo de una búsqueda sistemática de patentes, para crear una base de datos de IP, con todas las patentes pertinentes relacionadas con la ingeniería de la ruta metabólica de los terpenos índole alcaloides en plantas.

Aquest treball investiga si els traductors professionals de papiament de Curaçao actuen com a agents de transferència lèxica i també si ho fan d'una manera servil. La recerca adopta un enfocament de mètodes mixts que es triangulen. L'aspecte quantitatiu de la mateixa es desenvolupa en base la resposta del qüestionari d'una mostra de 205 traductors i no traductors. L'aspecte qualitatiu es basa en una pregunta oberta en el qüestionari, una mostra de tres entrevistes planificadors lingüístics governamentals i en una selecció de textos en apapiamento (no)traduïts. Els resultats mostren que els traductors fan més transferències lèxiques que els no traductors, i que el prestigi del llenguatge, la sensibilitat amb el text, l'estabilitat laboral, l'experiència professional i la formació formal juguen un paper important en això. A més, en última instància, són els planificadors lingüístics els que accepten o rebutgen per consens l'admissió formal de tots els elements lèxics al papiament. Però en general, la transferència lèxica d’anglès a papiament implica una participació activa i agència del traductor que es passa per alt i que no reflecteix una actitud servil. / Este trabajo investiga si los traductores profesionales de papiamento de Curazao actúan como agentes de transferencia léxica y también si lo hacen de una manera servil. La investigación adopta un enfoque de métodos mixtos que se triangulan. El aspecto cuantitativo de la misma se desarrolla en base la respuesta del cuestionario de una muestra de 205 traductores y no traductores. El aspecto cualitativo se basa en una pregunta abierta en el cuestionario, una muestra de tres entrevistas planificadores lingüísticos gubernamentales y en una selección de textos en papiamento (no)traducidos. Los resultados muestran que los traductores hacen más transferencias léxicas que los no traductores, y que el prestigio del lenguaje, la sensibilidad con el texto, la estabilidad laboral, la experiencia profesional y la formación formal juegan un papel importante en ello. Además, en última instancia, son los planificadores lingüísticos los que aceptan o rechazan por consenso la admisión formal de todos los elementos léxicos en el papiamento. Pero en general, la transferencia léxica Inglés-a-papiamento implica una participación activa y agencia del traductor que se pasa por alto y que no refleja una actitud servil. / This research investigates whether professional Curaçaoan Papiamentu translators act as agents of lexical transfer in Papiamentu and also whether they do so in a subservient manner. The research adopts a mixed-methods approach and is triangulated. The quantitative aspect of it develops on a questionnaire sample of 205 translators and non-translators. The qualitative aspect builds on an open-ended question on the questionnaire, an interview sample of three official language planners and on selected Papiamentu (non)translated texts. The results show that the translators make more lexical transfers than do the non-translators, and that language prestige, text sensitivity, employment stability, professional experience and formal training play important roles in this. Further, it is ultimately the language planners who carry out by consensus the formal admission of all lexical items into Papiamentu. But generally what English-to-Papiamentu lexical transfer implies is an overlooked agentive involvement of the translators rather than translator subservience in this process.

L'obesitat representa un greu problema de salut. Una de les seves comorbiditats més importants és la malaltia no alcohòlica del fetge gras que s'associa amb una alta morbiditat i mortalitat. Un mètode no invasiu per al diagnòstic d'aquesta malaltia milloraria l'atenció clínica i la metabolòmica ha sorgit com una poderosa eina per a la cerca de nous biomarcadors. En aquesta línia, mitjançant un estudi metabolòmic proposem al a-cetoglutarat com un nou biomarcador; la quantificació d'aquest biomarcador pot potenciar la recerca de nous enfocaments terapèutics, disminuir la necessitat d'una biòpsia de fetge i els seus inconvenients i pot ser útil en l'avaluació de la progressió d'aquesta malaltia hepàtica. La ingesta d'energia excessiva molt comú en el nostre dia a dia, altera l'homeòstasi metabòlica i condueix a un estat inflamatori crònic, que té un paper important en el desenvolupament de malalties com l'obesitat i la malaltia no alcohòlica del fetge gras. Per aquesta raó, l'avaluació del paper de la inflamació crònica en models animals alimentats amb una dieta rica en greix podria suggerir noves estratègies terapèutiques. En aquest sentit, hem desenvolupat un ratolí transgènic que sobreexpressa CCL2 en tots els teixits. Aquest estudi va contribuir al coneixement sobre la relació entre la inflamació i el metabolisme i va suggerir una sèrie de preguntes per a futurs estudis. Finalment i per tal de determinar si els efectes nocius causats per una sobreexpressió de CCL2 combinada amb un excés d'energia es poden contrarestar per l'absència de CCR2, vam generar un altre model animal que sobreexpressa CCL2 però que a la vegada és deficient per CCR2. Els resultats van demostrar que els trastorns metabòlics observats en el model transgènic eren revertits per la inhibició de la funció biològica de l'eix CCL2/CCR2. D’aquesta manera els moduladors de CCR2 podrien convertir-se en nous agents terapèutics. / La obesidad es un grave problema de salud. Una de sus comorbididades más importantes es la enfermedad hepática no alcohólica (EHNA) y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. Por ello, un método no invasivo para el diagnóstico de esta enfermedad mejoraría la atención clínica y la metabolómica ha surgido como una poderosa herramienta para la búsqueda de biomarcadores. Mediante un estudio metabólomico proponemos al a-cetoglutarato como un nuevo biomarcador, la quantificación de este biomarcador puede potenciar la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos, disminuir la necesidad de una biopsia de hígado y puede ser útil en la evaluación de la progresión de esta enfermedad. La ingesta de energía excesiva muy común en nuestro día a día, altera la homeostasis metabólica y conduce a un estado inflamatorio crónico, que tiene un papel importante en el desarrollo de enfermedades como la obesidad y la EHNA. Por esta razón, la evaluación del papel de la inflamación crónica en modelos animales alimentados con una dieta rica en grasa podría sugerir nuevas estrategias terapéuticas. Por ello, hemos desarrollado un ratón transgénico que sobreexpresa CCL2 en todos los tejidos. Éste estudio contribuyó al conocimiento sobre la relación entre la inflamación y el metabolismo y sugirió una serie de preguntas para futuros estudios. Por último y con el fin de determinar si los efectos nocivos causados por una sobreexpresión de CCL2 combinada con un exceso de energía se pueden contrarrestar por la ausencia de CCR2, creamos otro modelo animal que sobreexpresa CCL2 pero que a la vez deficiente para CCR2. Los resultados demostraron que los trastornos metabólicos observados en los ratones transgénicos eran contrarestados por la inhibición de la función biológica del eje CCL2/CCR2. De este modo los moduladores CCR2 podrían convertirse en nuevos agentes terapéuticos. / Obesity severely affects human health, and the accompanying non-alcoholic liver disease (NAFLD) is associated with high morbidity and mortality. For this reason, a non-invasive method to detect this liver impairment may substantially improve clinical care and metabolomics has emerged as a powerful tool for discovering novel biomarkers. Accordingly, using metabolomics approaches, we propose plasma a-ketoglutarate as a novel biomarker for the detection of NAFLD. The measurement of this biomarker may potentiate the search for novel therapeutic approaches, may decrease the need for liver biopsy overcoming its drawbacks and may be useful in the assessment of disease progression. Furthermore, the excessive energy intake, that nowadays is a part of current human lifestyle, alters metabolic homeostasis and leads to a state of low-grade inflammations which has an important role in the development of diseases such as obesity and NAFLD. For this reason, the assessment of the role of chronic inflammation in animal models fed an energy surplus could suggest novel therapeutic strategies for the management. In this way, we generated a targeted CCL2 transgenic mouse which overexpresses CCL2 in all tissue which contributed to the knowledge about the relationship between inflammation and metabolism and suggested a number of mechanistic questions for future study. Finally, in order to determine if the deleterious metabolic effects caused by a continuous and ubiquitous expression of CCL2 combined with energy surplus can be counteract by the absence of CCR2, we created a CCL2 overexpressor but, at the same time, CCR2 knock-out mouse. Results of this study suggested that all metabolic disturbances observed in transgenic mice which overexpress CCL2 could be reverted by the inhibition of CCL2/CCR2 axis biologic function. All this information could be really important to establish CCR2 modulators as a new class of therapeutic agents to the management of metabolic disease.