In der vorliegenden Arbeit werden mit den Jahren 2005/2006 und 2007 qualitätsrelevante Parameter von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom vor und unmittelbar nach Gründung des Darmzentrums an der Universitätsklinik Leipzig analysiert. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, welchen Einfluss die Gründung eines zertifizierten Darmzentrums kurzfristig auf die Behandlungsqualität von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom hat. Die durch die Deutsche Krebsgesellschaft festgelegten Struktur- bzw. Ergebnisparameter wurden für die Jahre 2005 und 2006 retrospektiv - ab 2007 kontinuierlich erfasst. Die meisten, aber nicht alle Anforderungen der Deutschen Krebsgesellschaft wurden erreicht, bzw. umgesetzt. So zeigte sich eine bessere Dokumentation der Behandlung, insbesondere in der Pathologie. Ausserdem konnte eine Zunahme der Fallzahlen verzeichnet werden. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass durch eine Zertifizierung als Darmzentrum zunächst eine Verbesserung der Dokumentation und Standardisierung der Therapie bewirkt werden kann. Kurzfristig kann in einigen, aber nicht allen Behandlungsparametern, eine Qualitätsverbesserung, insbesondere in der Chirurgie, erreicht werden.

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Ideally, tumors that might cause morbidity and mortality should be treated, preferably early, with proven, convincing, and effective therapy to prevent tumor progression or recurrence, while maintaining a favorable risk-benefit profile for the individual patient. For patients with colorectal cancer (CRC), this diagnostic, prognostic, and therapeutic precision is currently impossible. Despite significant improvements in diagnostic procedures, a sizable number of patients with CRC have liver metastases either at presentation or will subsequently develop it. And in many parts of the world, most cancer-related deaths are still due to metastases that are resistant to conventional therapy. Metastases to the liver occur in more than 50% of patients with CRC and represent the major determinant of outcome following curative treatment of the primary tumor. Liver resection offers the best chance of cure for metastases confined to the liver. However, due to a paucity of randomized controlled trials, its timing is controversial and a hotly debated topic. This article reviews some of the main controversies surrounding the surgical management of colorectal cancer liver metastases (CRLM).

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Die Entwicklung moderner minimal-invasiver Diagnose- und Behandlungsverfahren auf dem Gebiet der kolorektalen Adenome und Karzinome ermöglicht eine effektive Überwachung von Risikopersonen, andererseits erfolgt durch die endoskopische Abtragung oder transanale bzw. TEM-technische Resektion von Adenomen bereits eine erhebliche Karzinomprävention. Die Einführung der laparoskopischen Technik bei der Resektion kolorektaler Tumoren könnte nach Evaluierung der bisherigen Ergebnisse zu einer weiteren Verringerung der Hospitalisierung und operationsassoziierten Morbidität der Patienten bei gleicher Prognose führen. Kennzeichnend für familiäre Formen des kolorektalen Karzinoms ist das hohe Risiko für die Entwicklung kolorektaler Tumoren, jedoch auch für weitere extrakolonische Neoplasien. Dies trifft für das hereditäre Nicht-Polyposis-assoziierte kolorektale Karzinom (HNPCC), die familiäre Polyposis (FAP) und die selteneren Formen wie Peutz-Jeghers-Syndrom und juvenile Polyposis zu. Die Anwendung der molekularen Diagnostik in diesen Familien ermöglicht durch die Identifizierung von Mutationsträgern und Nichtmutationsträgern einerseits die gezielte Eingliederung von Hochrisikopersonen (Mutationsträgern) in spezielle, auf das jeweilige Syndrom zugeschnittene Überwachungs- und Vorsorgeprogramme und erspart andererseits Personen mit durchschnittlichem Risiko (Nichtmutationsträgern) unnötige und teilweise invasive Diagnostik. Bezüglich des chirurgischen Vorgehens bei Patienten mit einer Form des hereditären kolorektalen Karzinoms gibt es bereits etablierte Verfahren, wie die Durchführung einer restaurativen Proktokolektomie bei der FAP, bei anderen Formen, wie bei HNPCC, sind diese noch in der Diskussion. Wesentliche Fortschritte bei der Prävention kolorektaler Tumoren sind in den nächsten Jahren möglicherweise auf dem Gebiet der Chemoprävention zu erwarten. / Development of modern, minimally invasive methods for diagnosis and treatment in the field of colorectal tumours enables an effective surveillance for persons at high risk as well as a distinct cancer prevention by endoscopic, transanal or TEM removal of colorectal adenomas. Introduction of laparoscopic techniques in the resection of colorectal tumours could entail, after evaluation of preliminary results, a decreased duration of hospitalisation and procedure-associated morbidity in patients with the same prognosis. The very high risk for development of colorectal tumours as well as for some extracolonic neoplasia is typical for familial colorectal cancer syndromes. This concerns hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome, familial polyposis coli, and the infrequent forms like Peutz-Jeghers syndrome and juvenile polyposis. Molecular diagnostics has the power to identify carriers and noncarriers of a mutated gene in these families and therefore may permit clear-cut decisions regarding inclusion in special surveillance programmes, which is recommended for all persons at risk from affected families. Concerning the surgical approach in patients with hereditary colorectal cancer, well-accepted routine procedures like restorative proctocolectomy in familiar polyposis patients have already been established; in other forms like HNPCC the best surgical modality is still under discussion. Remarkable progress in the prevention of colorectal tumours could be expected from chemoprevention trials in the next years. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die zytostatische Chemotherapie ist wesentlicher Bestandteil der palliativen Therapie von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom. Gegenüber einer rein supportiven Behandlung verbessert eine auf 5-Fluorouracil (5-FU) basierende Chemotherapie die Lebensqualität und verlängert das Überleben der Patienten. 5- FU-Dauerinfusion moduliert mit Folinsäure ist die beste Grundlage für die Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin. Randomisierte Studien zum Einsatz von Irinotecan zeigten signifikante Vorteile im Hinblick auf die Remissionsrate, das progressionsfreie Überleben und auch die mediane Überlebenszeit. Randomisierte Studien zum Einsatz von Oxaliplatin zeigten ebenfalls höhere Remissionsraten und ein verlängertes progressionsfreies Überleben ohne eine verlängerte Überlebenszeit nachweisen zu können. Heutzutage sollten alle Patienten mit einer Kombinationschemotherapie behandelt werden und im Verlauf ihrer Erkrankung, soweit möglich, alle zur Verfügung stehenden Medikamente erhalten. Nur dadurch können mediane Überlebenszeiten von über 20 Monaten erreicht werden. Der Einsatz oraler Fluoropyrimidine statt einer 5-FU-Dauerinfusion in Kombination mit Irinotecan und Oxaliplatin ist viel versprechend, jedoch Gegenstand laufender Studien. Monoklonale Antikörper gegen den EGF-Rezeptor bzw. gegen VEGF haben ebenfalls viel versprechende Ergebnisse gezeigt und werden wahrscheinlich die Behandlungsmöglichkeiten in der Zukunft wesentlich verbessern. / Systemic chemotherapy has a key role in the palliative treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Compared to best supportive care, 5-fluorouracil (5-FU)-based therapy prolongs survival and improves quality of life. 5-FU continuous infusion modulated by Leukovorin (LV) is the optimal basis for a combination therapy with irinotecan or oxaliplatin. Randomized trials investigating the role of irinotecan in combination with 5-FU/LV relative to 5-FU/LV alone demonstrated a significant improvement in the response rate, progression free survival and overall survival. Randomized studies using oxaliplatin/ 5-FU/LV vs. FU/LV alone resulted in a higher response rate and longer progression-free survival while the overall survival was not significantly different. Today, all patients should receive combination treatment in first line and should be offered all active compounds during the course of their disease. Hereby, median survival times of more than 20 months are achievable. The use of oral fluoropyrimidines as a substitute of infusional 5-FU in combination with irinotecan or oxaliplatin is promising and subject of clinical trials. Monoclonal antibodies directed against the EGF-receptor or against VEGF have demonstrated interesting results and may be a treatment option in the future. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Das Kolorektale Karzinom (KRK) ist eines der häufigsten malignen Erkrankungen, an der in Deutschland jährlich 26000 Menschen versterben. Auf der Suche nach einem neuen Biomarker für dieses Malignom wurde in dieser Arbeit L1-CAM, ein neuronales Zell-Adhäsionsmolekül, untersucht. Es ist, exprimiert an der Zelloberfläche, assoziiert mit einem signifikant schlechteren Outcome bedingt durch eine raschere lokale Tumorausbreitung und Metastasierung. Es zeigte sich anhand der Untersuchung von 62 Tumorpräparate und 39 präoperativ gewonnenen Seren, dass L1-CAM sowohl immunhistologisch nachgewiesen auf der Tumoroberfläche als auch mittels ELISA bestimmt im Serum der Patienten nachweisbar ist. Patienten mit L1-CAM positiven Tumoren waren im Mittel deutlich jünger als Patienten ohne L1-CAM Expression (60 vs. 69 Jahre). Zudem zeigte sich, dass Patienten mit schwach L1-CAM positiven Tumoren im Mittel einen signifikant höheren BMI aufwiesen (Kruskal Wallis Test p=0,0354). Die L1-CAM Expression hatte in unserem Patientengut keinen signifikanten Einfluss auf die Tumorausbreitung, wenngleich wir eine häufigere Metastasierung in die Leber (44%) bei L1-CAM positiven Tumoren gegenüber Patienten ohne L1-CAM Expression im Tumor (29%) beobachteten. Gleiches gilt für die Infiltration der Perineuralscheiden durch Tumorzellen. Bei der Untersuchung der L1-CAM Serumkonzentrationen zeigte sich im Mittel kein signifikanter Unterschied zu einer gesunden Vergleichsgruppe, sodass L1-CAM als Serum-Tumormarker ungeeignet ist.:Bibliographische Beschreibung 2 Abkürzungsverzeichnis 3 1. Einführung 5 2. Grundlagen 7 3. Material und Methoden 12 3.1. Patientengut 12 3.2. Immunhistochemische Färbung des Primärtumors von L1-CAM und Beurteilung der Expression 13 3.3. Bestimmung der Serumkonzentrationen von L1-CAM und CEA 16 3.3.1. Bestimmung der Serum-Konzentration von L1-CAM mittels ELISA 16 3.3.2. Bestimmung der Serum-Konzentration von CEA mittels ELISA 16 3.4. Statistik 17 4. Ergebnisse 18 4.1. L1- CAM Immunhistochemie des Primärtumors 18 4.1.1. L1-CAM Expression in Bezug auf Alter und Geschlecht sowie BMI 18 4.1.2. L1-CAM Expression entsprechend der Ausdehnung des Primärtumors 20 4.1.3. L1-CAM Expression und Lymphknoten- sowie Fernmetastasierung 22 4.1.3.1 Lymphknotenmetastasierung 22 4.1.3.2. Fernmetastasierung 23 4.1.4. L1-CAM Expression entsprechend der UICC-Klassifikation des Tumors 24 4.1.5. L1-CAM Expression entsprechend der Tumordifferenzierung 25 4.1.6. Tumorlokalisation und L1-CAM Expression 27 4.2. L1-CAM im Serum 28 4.2.1. L1-CAM Konzentration im Serum der Patienten 28 4.2.2 L1-CAM im Serum einer gesunden Vergleichsgruppe 29 4.2.3. L1-CAM Serumkonzentration bezogen auf Alter und Geschlecht sowie BMI 30 4.2.4. L1-CAM Serumkonzentration bezogen auf Lymphknoten- und Lebermetastasierung 30 4.2.4.1. L1-CAM Serumkonzentration und Lymphknotenmetastasierung 30 4.2.4.2. L1-CAM Serumkonzentration und Lebermetastasierung 31 4.2.5. L1-CAM im Serum bezogen auf die Tumortherapie 33 4.3. L1-CAM histologisch und im Serum 33 5. Diskussion 35 6. Thesen 39 7. Zusammenfassung 40 8. Literaturverzeichnis 43 9. Anlagen 49

Ursache des klinisch durch die Amsterdam-Kriterien definierten HNPCC sind hochpenetrante Keimbahnmutationen in den DNAMismatchrepair( MMR)-Genen MLH1, MSH2, seltener in MSH6 und PMS2. Mutationsträger in diesen MMR-Genen haben ein hohes kumulatives Risiko (52–92%) für die Entwicklung kolorektaler – einschließlich syn- und metachroner – Karzinome, die sich meist in früheren Lebensjahren als bei sporadischen Fällen entwickeln. Darüber hinaus findet sich bei diesen Mutationsträgern ein deutlich erhöhtes Risiko für extrakolonische Karzinome, insbesondere des Endometriums, seltener der Ovarien, des Magens, der ableitenden Harnwege und des Dünndarms. Aus dieser Risikokonstellation erwächst die Frage nach einem spezifischen, individualisierten Therapiekonzept bei HNPCC-Patienten bzw. Mutationsträgern. Prinzipiell könnten drei Möglichkeiten des chirurgischen Vorgehens bezüglich des Kolorektums in Frage kommen: 1. prophylaktische Resektion bei gesunden Mutationsträgern 2. onkologische Resektion bei Karzinommanifestation 3. erweiterte Resektion mit zusätzlich prophylaktischer Intention bei Manifestation des ersten Kolon- oder Rektumkarzinoms. Die erste Möglichkeit kann nach kritischer Evaluation verschiedener Argumente als Option der Prävention nicht empfohlen werden. Zur Zeit kann sicherlich auch keine endgültige Empfehlung abgegeben werden, ob die zweite oder dritte Option des operativen Vorgehens favorisiert werden sollte. Die Indikation zur prophylaktischen Hysterektomie und Oophorektomie sollte nach ausführlicher genetischer, chirurgischer und gynäkologischer Beratung bei postmenopausalen Patientinnen, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen oder Trägerinnen einer pathogenen Keimbahnmutation in einem MMR-Gen sind und bei denen dieser Eingriff mit einer anderweitig indizierten Operation kombiniert werden kann, erwogen werden. Eine exakte Prädiktion des individuellen Risikos und Erkrankungsalters auf Grundlage der Analyse von Interaktionen zwischen endogenen und exogenen, modifizierenden Faktoren ist Voraussetzung für individuelle Empfehlungen für «maßgeschneiderte»Vorsorgeprogramme oder prophylaktische chirurgische Maßnahmen. / Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC), clinically defined by the Amsterdam criteria, is caused by highly penetrant germ line mutations in DNA mismatch repair (MMR) genes, mostly in MLH1 and MSH2, infrequently in MSH6 und PMS2. Mutation carriers are at high cumulative risk (52-92%) for developing colorectal cancer (CRC), including syn- and metachronous colorectal carcinomas, with a younger age of onset compared with sporadic CRC. In addition, there is a remarkably increased risk in these mutation carriers for extracolonic carcinomas, especially for endometrial and ovarian carcinomas but also for gastric, ureter and renal pelvis and small bowel cancer. Therefore, the question arises if an individually tailored conception of treatment should be applied to HNPCC patients and mutation carriers. On principle, there are three options of surgical approach conceivable concerning the colorectum: i) prophylactic resection in healthy mutation carriers ii) oncological resection in the case of CRC iii) extended resection with an additional prophylactic intent in the case of first CRC. After critical evaluation of various arguments, the first option cannot be recommended for CRC prevention. However, a final recommendation neither for the second nor the third option of surgical approach can be given at the moment. The indication for a prophylactic hysterectomy and oophorectomy should be weighted in the following postmenopausal patients after intensive genetic, surgical and gynecologic counselling: patients fulfilling the Amsterdam II criteria or who have been identified as mutation carriers of a disease causing germ line mutation in one of the MMR genes and who have to be operated on due to another cause. A precise prediction of the individual risk and age of onset on the basis of the analysis of interactions between endogenous and exogenous modifying factors is the precondition for recommendations concerning individually tailored surveillance or prophylactic surgery. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

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Das Ansprechen primärer Rektumkarzinome auf eine präoperative Radiochemotherapie ist äußerst heterogen. Resistente Karzinome stellen aufgrund der schlechteren Prognose ein großes klinisches Problem dar. Ziel ist daher eine Individualisierung der Therapie und die Identifikation neuer therapeutischer Angriffspunkte, um resistente Tumoren für die Therapie zu sensibilisieren. In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass zwischen Respondern und Nonrespondern TCF4, ein Transkriptionsfaktor des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, differentiell exprimiert ist. Zudem führt die Herunterregulation von TCF4 in kolorektalen Karzinomzelllinien zu einer Radiotherapiesensibilisierung. Um zu untersuchen, ob es sich um eine TCF4-spezifische Beobachtung handelt oder ob der Wnt/β-Catenin-Signalweg Radiotherapieresistenz vermittelt, wurde dieser Signalweg in den Zelllinien SW480, SW837, LS1034 und RPE inhibiert. Anschließend wurde die Radiotherapieresistenz der Zellen untersucht. Die Inhibition des Wnt/β-Catenin-Signalwegs mittels siRNA gegen β-Catenin führte zu einer signifikanten Radiotherapiesensibilisierung von SW480, SW837 und LS1034. Die Behandlung von kolorektalen Karzinomzelllinien und der Normalzelllinie RPE mit dem kleinmolekularen Wnt/β-Catenin-Signalweg-Inhibitor XAV939 führte zum Teil zu einer Radiotherapiesensibilisierung. Insgesamt scheint der Wnt/β-Catenin-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Radio(chemo)resistenz zu spielen und stellt somit ein potentielles therapeutisches Ziel für zukünftige Therapieansätze des Rektumkarzinoms dar. Zudem wurde dem Wnt/β-Catenin-Signalweg eine weitere biologische Bedeutung zugeordnet. Ziel zukünftiger Bemühungen ist die weitere Validierung dieser Ergebnisse, die Aufdeckung der zugrunde liegenden Mechanismen und die Übertragung in ein in-vivo-Modell.